Введение
В последние десятилетия проблема опухолей щитовидной железы (ЩЖ) особенно остро встает перед клиницистами. В мире ежегодно регистрируется более 300 тыс. новых случаев опухолей ЩЖ, в России – около 12 тыс. [37]. На долю рака ЩЖ в структуре злокачественных новообразований организма приходится около 2,5%, среди злокачественных новообразований эндокринной системы – 90% [38]. Встречаемость фолликулярных аденом среди всех доброкачественных опухолей ЩЖ колеблется от 12,7 до 30% [41, 42]. Согласно одной из гипотез, аденома служит «предраком» ЩЖ: практически в каждой аденоме изначально присутствует микрофокус карциномы, способный переродиться в злокачественную опухоль при определенных состояниях иммунной системы и генетических особенностях организма. По мнению других авторов, доброкачественные новообразования ЩЖ – это не «предраковые», а фоновые заболевания с очень низким риском перерождения [42, 50].
К одной из возможных причин стремительного роста распространенности опухолей ЩЖ, по-видимому, относится доступность населению высокочувствительных методов их диагностики, способных выявлять небольшие по размерам новообразования [38].
Среди факторов увеличения частоты опухолей ЩЖ заслуживают внимания урбанизация, промышленный рост, воздействие производственных канцерогенов. На это указывает больший прирост рака ЩЖ в странах с развитой промышленностью, таких как Япония, США, Германия, где показатели заболеваемости опухолями ЩЖ среди женщин в 2 раза выше, чем в развивающихся странах [39, 42]. Доказанным канцерогенным действием обладают ионизирующая, ультрафиолетовая, солнечная радиация, электромагнитное излучение, инфракрасные и рентгеновские лучи, температурные и световые воздействия микроволн и электрополей, а также химические канцерогены – полициклические ароматические углеводороды, ароматические амины и аминоазосоединения, некоторые металлы и т.д. [36, 37]. Под влиянием физических канцерогенов в организме образуется масса свободных радикалов, накапливаются повреждения ДНК, повышается проницаемость лизосомальных мембран, возникает дефицит АТФ, снижается окислительно-восстановительный потенциал клеток, что способствует генным мутациям. Химические канцерогены при взаимодействии с ДНК клеток инициируют ее разрывы и накопление мутаций. Более того, полициклические углеводороды способны превращать видимое излучение в ультрафиолетовое, тем самым индуцируя развитие онкогенной трансформации клеток. Установлено, что при накоплении в организме нитрозаминов происходит образование реактивных кислород- и азотсодержащих соединений, повреждающих ДНК и также предрасполагающих к генным мутациям [36,37].
Действие токсичных металлов (никеля, стронция, фосфора и его соединений, мышьяка) ведет к активации гиперпластических процессов в ЩЖ, увеличению риска образования опухолей в этом органе, а ртуть способна вызывать гипотиреоз, переводя йод в неактивное состояние. В литературе представлены данные о способности соединений мышьяка угнетать активность ферментов, участвующих в репарации ДНК, с последующим ее повреждением и накоплением генных мутаций. Кроме того, токсичные металлы приводят к подавлению противоопухолевой иммунной защиты: снижению функции Т-клеток и естественных киллеров, угнетению Т-зависимого антителообразования (соли никеля, соединения ртути). Соединения свинца в токсических дозах снижают функцию Т- и В-лимфоцитов [37, 40].
Данные литературы указывают на связь рака ЩЖ с полом обследуемых. Среди женщин рак ЩЖ встречается в 3 раза чаще, чем среди мужчин, что связано с гормональными различиями [44–46]. О влиянии эстрогенов на онкогенез и опухолевое прогрессирование свидетельствуют обнаруженные в тканях опухолей ЩЖ рецепторы эстрогенов: при папиллярном раке ЩЖ – эстрогеновый рецептор α, при анапластическом раке ЩЖ – эстрогеновый рецептор β, концентрация которых коррелирует со степенью дифференцировки опухоли. Установлено, что эстрогены служат одним из факторов роста тиреоцитов и при назначении заместительной гормональной терапии женщинам с искусственной менопаузой может возрастать риск развития неоплазий ЩЖ [37, 44, 45]. В 50–60% случаев в ткани опухоли ЩЖ удается обнаружить ароматазу (эстрогенсинтетазу), что свидетельствует о возможной локальной продукции эстрогенов и их роли в поддержании опухолевого процесса. Установлено, что опухоли ЩЖ чаще встречаются в возрастной группе до 55 лет: папиллярный рак – в возрасте до 40 лет, фолликулярный и медуллярный рак – около 50, фолликулярная аденома – 50–55 лет [36]. Вероятно, наибольшая встречаемость рака ЩЖ у менструирующих женщин с достаточным уровнем эстрогенов не позволяет рассматривать старение как один из ведущих факторов риска развития этой опухоли [36, 38, 39].
В последние годы появились сведения о возможной роли нарушений в онкогенезе ЩЖ обеспеченности организма микроэлементами.
Йод
Доказана ключевая роль йода в физиологии ЩЖ и развитии в ней узловых образований [2]. Установлено, что основное количество йода захватывается ЩЖ и путем соединения с тиреоглобулином тироцитов участвует в синтезе гормонов – трийодтиронина (Т3) и тироксина (Т4) [1, 28]. Также йод соединяется с липидами с образованием йодлактонов, оказывающих ингибирующее воздействие на продукцию местных тканевых факторов роста: инсулиноподобного фактора роста (ИФР-1), фактора роста фибробластов (ФРФ), эпидермального фактора роста (ЭФР), трансформирующего ростового фактора β (ТРФ-β). Кроме того, йодлактоны подавляют в тироците цАМФ-зависимые процессы, предотвращая стимулирующий эффект тиреотропного гормона (ТТГ) в условиях недостаточного содержания йода. Эти эффекты опосредованы в основном 6-йодолактоном и предположительно обусловлены тем, что последний стимулирует γ-рецептор, активируемый пролифератором пероксисом (PPARG), который участвует в ингибировании канцерогенных процессов [25].
Роль обеспеченности организма йодом при раке ЩЖ все еще остается не до конца ясной. Известно, что тироциты ЩЖ различаются пролиферативной активностью, что позволяет говорить об их микрогетерогенности. Одни из них более активно захватывают йод, другие продуцируют тиреоидные гормоны, третьи активно делятся, четвертые находятся в фазе низкой функциональной и пролиферативной активности.
Фолликулярные клетки ЩЖ в нормальных условиях пролиферируют медленно. В условиях йододефицита повышается сывороточный уровень TТГ и скорость пролиферации клеток ЩЖ увеличивается в 5–30 раз, приводя к ее выраженной гиперплазии и гипертрофии. Быстро пролиферирующие тиреоциты, вероятно, более уязвимы для различных мутагенов и могут накапливать большее количество генетических изменений, что приводит к хромосомным нарушениям в клетках ЩЖ с увеличением числа анеуплоидных клеток. Развитие опухоли ЩЖ на фоне йододефицита предположительно обусловлено не только хроническим повышением уровня TТГ, но и стимулирующим влиянием других факторов роста. В условиях йодного дефицита ЩЖ находится в состоянии хронической гиперстимуляции в связи с дефицитом блокирующего пролиферативные процессы 6-йодолактона и растормаживанием факторов роста (ФРФ, ЭФР, ТРФ-β, ТТГ) [26]. Исследования на крысах показали, что хроническая стимуляция ТТГ в условиях дефицита йода запускает пролиферативные процессы в ЩЖ и приводит к переходу от фолликулярной аденомы к фолликулярному раку. Установлено, что при выраженной йодной недостаточности наблюдается относительный прирост заболеваемости ЩЖ за счет фолликулярных карцином [31].
В исследованиях на лабораторных животных получены данные о влияния йода на функции иммунной системы и активность противоопухолевой защиты. При йодной недостаточности происходит резкое угнетение активности фагоцитов, торможение выработки иммуноглобулинов классов G и А, при этом уровень иммуноглобулинов, компонентов гуморального иммунитета, с высокой достоверностью зависят от йодной обеспеченности [23, 24]. Кроме того, в условиях дефицита йода запускается оксидативный стресс за счет образования активных форм кислорода, которые повреждают ДНК и могут приводить к мутациям [39].
Селен
Селен (Se) – эссенциальный микроэлемент, входящий в состав специфических селен-ферментов, необходимых для функционирования клеток ЩЖ, образования тиреогормонов и защиты ЩЖ от оксидативного стресса [2, 47].
Селен входит в состав всех трех типов дейодиназ: D1- и D2-дейодиназы катализируют превращение Т4 в активный гормон Т3, D3-дейодиназа – в неактивный реверсивный Т3 (rТ3) [3].
Роль селена в развитии опухолей ЩЖ остается на стадии изучения. Вероятным механизмом участия селена в противораковом иммунитете является усиление функции натуральных киллеров (NK-клеток) путем активации двух лигандов рецептора NK-клеток и усилением связывания NK-клеток с опухолевыми клетками. Кроме того, селен обладает противовоспалительным действием, повышая активность макрофагов, а также влияет на состояние иммунной системы, усиливает пролиферацию и дифференцировку Т- и В-лимфоцитов, а также образование иммуноглобулинов разных классов [5].
В пользу противоракового действия селена говорит антипролиферативный эффект совместного применения селенита натрия с ингибиторами MER-ERK при раке ЩЖ [6].
Также установлена роль селена в антиоксидантной защите. В составе селенсодержащих ферментов (глутатионпероксидаза, тиоредоксинредуктаза, селенопротеин Р, селенопротеин О, а также селенопротеины мембран эндоплазматического ретикулума) селен участвует в окислительно-восстановительных реакциях, защищая клетки ЩЖ от оксидативного стресса, повреждения, воспаления и фиброза [4, 5, 14].
Установлено, что низкое потребление селена ассоциируется с риском увеличения объема и развитием узлов ЩЖ, гипотиреоза, возникновения аутоиммунных реакций в ЩЖ, а также развития рака ЩЖ [9, 11]. Таким образом, адекватное потребление селена может рассматриваться как защитный механизм профилактики развития рака ЩЖ [12].
Цинк
Цинк (Zn) – эссенциальный микроэлемент, входящий в состав сотен металлоферментов [21], является важным структурным элементом клеточных мембран, участвует в процессе синтеза белка и ДНК, поддержании структурного и функционального состояния клеток, связывании Т3 с его ядерным рецептором и в действии Т3 на периферические ткани [7].
В ряде исследований патогенеза рака ЩЖ подтверждена роль цинка и его соотношения с другими важными миероэлементами (селеном и медью). При раке средние концентрации цинка и селена в ткани ЩЖ были значительно ниже, меди – значительно выше, чем у пациентов с другими заболеваниями ЩЖ [8].
Установлено, что одним из вероятных молекулярных механизмов защиты при раке ЩЖ является белок PATZ1. Экспрессия PATZ1 при низкодифференцированном и анапластическом раке ЩЖ была значительно снижена, а восстановление экспрессии PATZ1 ингибировало злокачественное поведение опухоли и ее рост [17].
Роль цинка в противоопухолевом иммунитете определяется его участием в созревании Т-лимфоцитов на самых ранних стадиях, т.к. цинк служит кофактором тимулина, стимулирующего как созревание, так и активность зрелых Т-клеток. При дефиците цинка снижаются уровень Т-лимфоцитов крови, продукция интерлейкина-2, в структуре которого имеется Zn-связывающий участок, и интерферона-γ, в димеризации которого цинк играет ключевую роль. Также снижается антителообразующая функция В-лимфоцитов [5].
Цинк блокирует апоптоз клеток различного происхождения, являясь структурной частью антиоксидантной защиты – фермента супероксиддисмутазы, поддерживая стабильность клеточных мембран и ограничивая свободно-радикальное повреждение клеток [21].
Медь
Медь (Cu) в составе металлоферментов имеет важное значение для синтеза гормонов ЩЖ, участвуя в процессе перевода неорганического йода в органические соединения.
Медь обладает высоким окислительно-восстановительным потенциалом и играет ключевую роль в процессах клеточного дыхания и антиоксидантной защиты. В качестве кофактора медь входит в состав ферментов антиоксидантной защиты: цитохромоксидазы С, Cu-Zn-супероксиддисмутазы и антиоксидантного белка 1 [5]. Около 95% меди в организме присутствуют в составе гликопротеина крови церулоплазмина, также участвующего в антиоксидантной защите. Полноценность антиоксидантной защиты при достаточном уровне меди определяет защиту от повреждения клеток и развития опухолей.
Однако избыток меди токсичен для организма: установлена взаимосвязь высокого уровня меди с формированием злокачественных опухолей ЩЖ. Так, при папиллярном раке ЩЖ уровень меди в сыворотке крови до и сразу после операции был высоким, а в послеоперационном периоде происходило значительное его снижение [15]. С высоким содержанием меди связывают мутации киназы BRAF, что сопровождается активацией киназ MEK1 и MEK2, стимулирующих путь митоген-активируемой протеинкиназы в онкогенезе ЩЖ, при меланоме и волосатоклеточной лейкемии [18]. Установлено, что избыток меди может приводить к дефициту других микроэлементов, в частности цинка, и, наоборот, дефицит цинка приводит к накоплению меди в организме, что ассоциировано с нарушением противоракового иммунитета [48]
Железо
Железо (Fe) – эссенциальный микроэлемент, играющий ключевую роль в процессах связывания и транспорта кислорода, энергетического метаболизме, в поддержании окислительно-восстановительного баланса организма посредством ферментов пероксидазы, каталазы, цитохромоксидазы, регуляции деления, пролиферации клеток, их дифференцировки и в биосинтезе нуклеиновых кислот посредством фермента рибонуклеотид-редуктазы и клеточных протеинкиназ [20, 22].
Установлено, что в организме человека железо не синтезируется и поддержание его достаточного уровня возможно только при поступлении железа с пищей. Процесс всасывания железа в тонкой кишке и его поступления в кровь регулируется множеством белков, среди которых Cu-зависимые ферроксидазы – гефестин и церулоплазмин, а также регуляторный белок печени гепсидин. Последний тормозит процессы всасывания и рециркуляции железа путем выхода из фагоцитированных стареющих эритроцитов: избыточная продукция гепсидина сопровождается гипоферремией и анемией, увеличением содержания внутриклеточного железа и запуском пролиферативных процессов в клетках [20]. При раке ЩЖ секреция гепсидина значительно повышена, что потенциально указывает на роль железа в развитии этой опухоли [13]. Таким образом, нарушение метаболизма железа ассоциировано и с дефектами метаболизма меди, и с избыточной продукцией гепсидина.
В последнее время говорят об участии железа в реализации механизмов иммунной защиты. Указывают, что дефицит железа влияет на врожденный и приобретенный клеточный иммунитет, в частности на активность нейтрофилов, миелопероксидазы (лизосомального фермента нейтрофилов), NK-клеток и Т-лимфоцитов [20]. Свободные ионы Fe способны подавлять интерферон-γ, играющий ключевую роль в активации цитотоксических Т-лимфоцитов [16, 20, 22]. Таким образом, при тяжелом дефиците железа снижаются количество Т-лимфоцитов и Т-клеточный ответ на митогены, продукция интелейкина-2 и активность NK-клеток, что указывает на потенциальную роль дефицита железа в неполноценности противоопухолевой защиты при развитии рака [20].
Кроме того, железо участвует в окислительно-восстановительных реакциях и может быть косвенной причиной развития рака ЩЖ. Как дефицит железа, так и высокие его концентрации могут запускать образование свободных радикалов и активных форм кислорода, что приводит к повреждению клеточных структур [49].
Ростовые факторы
В последние годы в литературе активно обсуждается вопрос о связи пролиферативных процессов и развития опухолей в ЩЖ с висцеральным ожирением, инсулинорезистентностью, компенсаторной гиперинсулинемией, ИФР-1 и другими ростовыми факторами [30, 32, 35]. Исследованиями продемонстрирован митогенный эффект супрафизиологических концентраций инсулина: более быстрый рост числа раковых клеток, повышенная агрессивность различных видов опухолей [32, 35]. По мнению авторов, при связывании инсулина с его рецептором и активации последнего запускаются сигнальные пути внеклеточной сигнальной киназы (ERK) и фосфатидилинозитол-3-киназы (PI-3K), обеспечивающих ингибирование апоптоза и активацию роста, пролиферации и опухолевой трансформации клетки [32, 35].
Митогенным эффектом, согласно литературным данным, обладает ИФР-1, регулируя пролиферацию, дифференцировку и апоптоз клеток, что является стимулом для развития и прогрессирования опухоли [33]. Взаимодействие ИФР-1 с его рецептором происходит при участии семейства из 7 структурно гомологичных белков, связывающих ИФР-1 и ИФР-2. Установлено, что один из этих протеинов – белок 7, связывающий ИФР-1 (IGFBP7), служит опухолевым супрессором при раке ЩЖ и его экспрессия значительно снижена при фолликулярной и анапластической карциноме ЩЖ по сравнению с нормальной тканью железы и фолликулярной аденомой ЩЖ [27, 43].
К митогенным факторам также относятся ЭФР, эндотелиальный фактор роста и ФРФ. Так, в 80% случаев в ткани рака ЩЖ обнаруживаются ФРФ и его рецепторы [29]. В злокачественных опухолях ЩЖ также определяются эндотелиальный фактор роста и его рецепторы, тогда как в нормальной ткани и доброкачественных опухолях ЩЖ они отсутствуют [47].
Под влиянием указанных факторов активируются онкогены, усиливается синтез онкопротеинов, кодирующих факторы роста, и рецепторные протеинкиназы, переводящие клетку в фазу деления G1 и блокирующие апоптоз [37].
Иммунная система и оксидативный стресс
Накоплены данные о роли иммунной системы в онкогенезе. Главная задача иммунной системы – распознать «свой–чужой», уничтожить чужеродные агенты и сохранить постоянство внутренней среды организма. Противоопухолевый иммунитет реализуется за счет врожденного и приобретенного иммунитета. Первым этапом этой защиты служит врожденный иммунный ответ, который не нуждается в стимуляции специфическими антигенами и быстро реализуется при участии различных эффекторных клеток: NK-клеток, полиморфно-ядерных нейтрофилов и антиген-презентирующих клеток – макрофагов и дендритных клеток. Эти эффекторные клетки вырабатывают интерферон-γ, перфорин и ряд провоспалительных цитокинов, вызывающих расщепление и гибель опухолевых клеток. Приобретенный иммунный ответ развивается медленнее, для его запуска необходимы посредники: белки главного комплекса гистосовместимости – МСН. Белки МНС класса I найдены на поверхности всех клеток, МНС класса II – на поверхности клеток иммунной системы. Уже расщепленные до пептидов чужеродные белки презентуются антиген-презентирующими клетками совместно с молекулами MHC класса II Т-лимфоцитам, после чего стимулированные цитотоксические Т-лимфоциты лизируют клетки-мишени. При дефекте в любом звене противоопухолевого иммунитета развивается неэффективность иммунного надзора за опухолевыми клетками, что приводит к развитию рака [10]. Кроме того, клетки хронического воспаления вырабатывают молекулы с опухоль-стимулирующим действием (ЭФР, ТФР), находясь в тесном контакте с клетками опухоли и ее микроокружения, поддерживая онкогенез [10].
Важная роль в индукции опухолевого роста в ЩЖ отводится оксидативному стрессу и перекисному окислению липидов. Гиперпродукция свободных радикалов оказывает дисрегуляторное влияние на клеточный рост и пролиферацию, нарушает структуру клеток и вызывает мутации ДНК. Продукты окисления (супероксиды, перекись водорода, гидроксильные свободные радикалы, продукты окисления азота) вовлечены в канцерогенез на всех его этапах. В то же время избыточная продукция свободных радикалов в самой опухолевой клетке приводит к ее гибели [34].
Заключение
Таким образом, онкогенез ЩЖ обусловлен многими факторами, чаще – их совокупностью. Среди причин развития опухолей ЩЖ могут играть роль измененный микроэлементный статус организма, наличие инсулинорезистентности с компенсаторной гиперинсулинемией, повышение концентрации ростовых факторов, предрасполагающих к снижению активности иммунной системы и антиоксидантной защиты, активации гиперпластических процессов в ЩЖ.
