Эпидемиология
Мигрень – разновидность головной боли – известна человечеству очень давно. Первые упоминания об этом заболевании встречаются в клинописных таблицах древнешумерского эпоса, созданного за 3000 лет до н. э. Целый ряд выдающихся исторических личностей (Цезарь, Кальвин, Гейне, Дарвин, Нобель, По, Чайковский, Шопен, Фрейд) прожили жизнь под постоянной угрозой мигренозных пароксизмов. Термин “мигрень” представляет собой искаженное французским языком греческое слово “гемикрания”, предложенное знаменитым римским врачом II века Клавдием Галеном и обозначавшим “боль в половине головы”.
Статистические сведения о мигрени свидетельствуют о том, что от 3 до 12 % населения подвержено этому заболеванию и у 75 % больных оно дебютирует в молодости — до 30 лет. Начавшись в подростковом возрасте (преимущественно у женщин в соотношении 1 : 4), болезнь продолжается до климактерического периода, после чего или прекращается, или значительно видоизменяется по интенсивности и частоте приступов [1]. С возрастом часто происходит трансформация мигрени: число приступов увеличивается, интенсивность боли чаще уменьшается, появляется фоновая межприступная головная боль. Такая трансформированная мигрень приобретает хронический ежедневный характер. К наиболее частым причинам подобной трансформации относят абузусный фактор (злоупотребление анальгетиками и другими антимигренозными средствами), а также депрессию [1]. Мигрень наследуется по доминантному типу: если приступы мигрени были у обоих родителей, то заболевание встречается в 60–90 % случаев, только у матери – в 72 %, только у отца – в 20 %. Таким образом, мигрень чаще наследуется по женской линии и наличие семейного анамнеза является важным диагностическим критерием заболевания [2].
Многие люди, страдающие мигренью, живут в постоянном страхе перед приступом, который лишает их способности работать, заботиться о своей семье, выполнять общественные обязанности. Оценка качества жизни пациентов, страдающих мигренью, дает более низкие показатели по сравнению с другими хроническими заболеваниями, такими как артериальная гипертензия, сахарный диабет, ИБС. Негативно воздействуя на личность, мигрень таким же образом влияет и на общество. В графстве Вашингтон, штат Мериленд, 8 % мужчин и 14 % женщин пропускают из–за головных болей полный рабочий день или его часть каждые четыре недели. Стоимость ежегодного ущерба от снижения производительности труда вследствие мигрени составляет в США от 1,2 до 17,2 млрд долл. Ущерб от мигрени в Англии оценивается почти в 950 млн фунтов стерлингов в год [3]. Значительными представляются и непосредственные расходы системы здравоохранения, связанные с мигренью. Это заболевание – одна из частых причин обращения за неотложной медицинской помощью. По данным национальной службы амбулаторной медицинской помощи США, более 10 млн визитов к врачу в течение года были сделаны по поводу головных болей. Для их лечения выписывается огромное количество рецептурных и безрецептурных медикаментов. Каждый год американцы тратят на отпускаемые без рецептов болеутоляющие лекарства около 400 млн долл. [4].
Клиническая картина
Приступ мигрени обычно провоцируется переутомлением, длительным пребыванием в душном помещении, недоеданием, волнениями, расстройствами деятельности кишечника. У женщин приступ мигрени часто начинается в определенные дни менструального цикла. Примерно у 25 % больных имеется отчетливая связь возникновения приступов с приемом некоторых пищевых продуктов, особенно алкоголя и пищи, содержащей нитриты. В других случаях эта связь обусловлена содержанием в продуктах питания различных биогенных аминов. Например, тирамин, содержащийся в сыре и копченостях, или фенилэтиламин, содержащийся в шоколаде, конкурируют с предшественником серотонина – триптофаном, препятствуя его поступлению в нейроны и снижая, таким образом, синтез серотонина в нервных клетках. Кроме того, тирамин связывает фермент моноаминооксидазу, что способствует усилению агрегации тромбоцитов и ангиоспазмам [5].
Обычно приступу предшествует фаза продромы, когда больные ощущают недомогание, некоторую раздражительность, тяжесть в голове, сонливость. Длительность продромы – от нескольких часов до 1–2 дней. Затем развивается фаза ауры в виде различных сенсорных нарушений (мелькание перед глазами, онемение в конечностях, ощущение жара в какой–нибудь части тела, реже скотом, огненные круги перед глазами и т. д.). Длительность ауры до 20 минут (аура отмечается не у всех больных). По ее окончании развивается головная боль, которая обычно локализуется в одной половине головы, имеет пульсирующий характер, реже – непрерывных и острых. Чаще головная боль локализуется в лобно–височной области с иррадиацией в глаз, верхнюю челюсть. Реже наблюдается двусторонняя головная боль. Ее появление сопровождается покраснением или побледнением лица, слезотечением и покраснением глазных яблок (больше на стороне поражения), раздражительностью, колебаниями артериального и ликворного давления. Как правило, во время приступа отмечаются повышенная саливация, тошнота, рвота. На высоте головной боли, а иногда еще во время ауры возможно развитие очаговых симптомов – гипестезий, парезов (гемиплегическая мигрень), косоглазия (офтальмоплегическая мигрень) и т. д. Однако эти явления очень нестойки. Длительность головной боли – от нескольких часов до 1–2 суток. Чаще приступ проходит после глубокого ночного сна. При диагностике мигрени следует учитывать семейный и наследственный анамнез, длительность и отсутствие прогредиентности заболевания, как правило, отсутствие симптомов органического поражения нервной системы. В случае офтальмо– и гемиплегической мигрени больного необходимо тщательно обследовать для исключения аневризмы сосудов основания мозга или другого сосудистого или оболочечного процесса. Течение болезни доброкачественное. Работоспособность уменьшается только во время приступа головной боли.
В настоящее время различают несколько клинических вариантов мигрени: мигрень без ауры (до 80 % случаев), мигрень с аурой (“классическая форма”, до 20 % случаев), гемиплегическую мигрень, базилярную мигрень, ауру без головной боли, офтальмоплегическую мигрень, ретинальную мигрень. Последние 5 форм приступов в целом встречаются не более чем в 5 % случаев. Опасность мигренозного приступа заключается в возможных осложнениях. К ним относят мигренозный статус и мигренозный инсульт [6].
Мигренозный статус – серия тяжелых, следующих друг за другом приступов либо (редко) один необычайно тяжелый и продолжительный приступ. В литературе встречается определение мигренозного статуса как приступа мигрени, продолжающегося более 72 часов. Встречается редко – в 1–2 % случаев. Все симптомы неуклонно нарастают в течение суток или нескольких дней. Головная боль становится диффузной, распирающей. Отмечается многократная рвота, приводящая к обезвоживанию организма, резкая слабость, адинамия. Могут появиться судороги, выраженная общемозговая симптоматика, обусловленная гипоксией, отеком головного мозга и его оболочек. Такое состояние считается показанием для неотложной помощи.
Мигренозный инсульт (“катастрофическая форма” мигрени) характеризуется развитием у больного с тяжелыми клиническими проявлениями типичной мигрени с аурой очаговых неврологических симптомов, которые имеют “мерцающий характер” – возникают, регрессируют и появляются вновь. Критерии мигренозного инсульта:
- в анамнезе должны обязательно присутствовать мигрени с аурой (не менее двух однотипных атак);
- очаговые неврологические симптомы инсульта аналогичны симптомам ауры, характерной для данного больного;
- данная атака сходна с предыдущей, но очаговые симптомы не исчезают, а “колеблются” и повторяются в течение 7 дней;
- при нейровизуализации определяется область пониженной плотности в зоне мозга, соответствующей фокальным изменениям [1, 2].
Патогенез
Патогенез мигрени не до конца изучен. В настоящее время наиболее признанной считается тригемино–васкулярная теория патогенеза, которая охватывает различные факторы, лежащие в основе мигрени. Она предполагает, что и нервы, и кровоток участвуют в сложной цепи нарушений, которые вызывают мигрень [7]. Современные исследователи полагают, что церебральные механизмы являются ведущими в возникновении мигренозного приступа. У пациентов с мигренью предполагается наличие генетически детерминированной лимбико–стволовой дисфункции, приводящей к изменению взаимоотношения анти– и ноцицептивной систем со снижением влияния последней. Перед приступом происходит нарастание уровня мозговой активации с последующим ее снижением во время болевой атаки. Одновременно происходит активация тригемино–васкулярной системы (ТВС) с той или другой стороны, что и определяет гемикранический характер боли. В периваскулярных окончаниях тройничного нерва при его активации выделяются вазоактивные вещества: субстанция Р, кальцитонин, вызывающие резкое расширение сосудов, нарушение проницаемости сосудистой стенки и инициирующие процесс нейрогенного воспаления (выделение в периваскулярное пространство из сосудистого русла ноцицептивных веществ: простагландинов, брадикининов, гистамина, серотонина и др.). Известна особая роль серотонина при мигрени. Перед приступом усиливается агрегация тромбоцитов, из них высвобождается серотонин, что приводит к сужению крупных артерий и вен и расширению капилляров (важнейший фактор развития 1 фазы приступа). В дальнейшем, вследствие интенсивного выделения серотонина почками, его содержание в крови снижается, что обусловливает вместе с другими факторами дилатацию и атонию сосудов. Боль при мигрени, таким образом, является следствием возбуждения афферентных волокон тройничного нерва в результате выделения ряда биологически активных ноцицептивных веществ, участвующих в формировании нейрогенного воспаления. Процесс этот циклический, в его генезе ведущая роль принадлежит церебральным механизмам [1].
Лечение приступа
Для купирования приступов мигрени используют 3 группы препаратов: нестероидные противовоспалительные средства, препараты эрготамина и селективные агонисты серотонина.
Первая группа – нестероидные противовоспалительные средства. При легких и средних по интенсивности приступах могут быть эффективны парацетамол, ацетилсалициловая кислота и ее производные, а также комбинированные препараты: Седальгин, Пенталгин, Спазмовералгин и др. Действие этой группы препаратов направлено на уменьшение нейрогенного воспаления, подавление синтеза модуляторов боли (простагландинов, кининов и др.), активацию антиноцицептивных механизмов мозгового ствола. При их применении необходимо помнить о таких противопоказаниях, как наличие заболеваний желудочно–кишечного тракта, склонность к кровотечениям, повышенная чувствительность к салицилатам, аллергия, а также о возможности развития абузусной головной боли при длительном и бесконтрольном применении этих средств [8].
Вторая группа – препараты эрготамина, издавна применяемого и эффективного лекарства. Оно действует за счет сужения расширенных кровеносных сосудов головного мозга. В результате мигрень прекращается, но это не предотвращает рецидив приступа. К препаратам, содержащим эрготамин, относятся Белласпон, Беллатаминал, Эргоновин. В последние годы выпускается Дигидергот – спрей для вдувания в нос с целью прерывания начинающегося приступа мигрени. Препарат весьма эффективен [9]. Однако эрготамин не воздействуют на специфические группы рецепторов, а взаимодействует с целым рядом последних. Эрготамина тартрат является частичным агонистом серотониновых и альфа–адренорецепторов, а также стимулирует дофаминовые рецепторы, вызывая тошноту и рвоту. В настоящее время выпускается дигидроэрготамин, который является неселективным агонистом серотонина и обладает также дофаминергическим и адренергическим действием. Эрготамин и дигидроэрготамин вызывают вазоконстрикцию коронарных артерий, что расценивается как существенный недостаток этих препаратов [10]. При передозировке или повышенной чувствительности к эрготаминовым препаратам возможны загрудинная боль, боли и парестезии в конечностях, рвота, понос, т. е. явления эрготизма [1].
Третья группа современных эффективных лекарственных средств, используемых для купирования приступов мигрени, – это селективные агонисты серотонина. Их действие подробно будет рассмотрено ниже.
Существуют убедительные доказательства, что важную роль в патогенезе мигрени играет серотонин, или 5–гидрокситриптамин (5–НТ). Серотонин – продукт превращения аминокислоты триптофана. Организм взрослого человека содержит от 5 до 10 мг серотонина, 90 % которого находится в кишечнике, а остальное количество – в тромбоцитах и мозге.
Установлено, что серотонин обладает способностью сужать кровеносные сосуды. Первые указания на то, что серотонин участвует в развитии мигрени, были получены более 40 лет назад, когда была показана способность метисергида, блокирующего серотониновые рецепторы, предотвращать или уменьшать интенсивность и частоту приступов [7]. Значение серотонина в развитии мигрени доказывается следующими данными:
- перед началом приступа мигрени уровень серотонина в тромбоцитах повышается, а после окончания приступа – снижается;
- во время приступа повышается выделение метаболита серотонина с мочой;
- приступ мигрени проходит после внутривенного введения серотонина;
- препараты, действующие на рецепторы серотонина, эффективны при мигрени [10].
В настоящее время известны семь типов 5–HT–рецепторов, но только активация 5–HT1–рецепторов вызывает вазоконстрикцию и играет роль в развитии болевого синдрома. Высвобождение серотонина и его действие на кровеносные сосуды считается основным механизмом в развитии мигрени. Взаимодействие серотонина с 5–HT1–рецепторами кровеносных сосудов вызывает быструю вазоконстрикцию, которая очень кратковременна из–за быстрого метаболизма серотонина в кровотоке. Следовательно, организму важно регулировать высвобождение серотонина, так как его избыток может приводить к постоянной вазоконстрикции. Установлено, что серотонин регулирует собственное высвобождение через ауторецепторы, которые отвечают за его внеклеточные уровни и тормозят его дополнительное поступление.
В здоровом организме 5–НТ1B/1D–рецепторы, действуя как ауторецепторы, ингибируют высвобождение серотонина из нервных окончаний. Считается, что в основе мигрени лежит нарушение функции именно этих рецепторов [10]. На взаимодействии с серотониновыми рецепторами основано действие многих лекарств, применяемых для лечения мигрени. Некоторые препараты, например метисергид, блокируют различные типы серотониновых рецепторов. Другие лекарства, триптаны, действуют более селективно [7].
Суматриптан – первый высокоселективный агонист серотониновых (5–НТ1) рецепторов, вызывающий сужение определенных сосудов черепа и ингибирующий высвобождение серотонина в нервных окончаниях твердой мозговой оболочки [11]. Суматриптан принимают по 100 мг внутрь или вводят по 6 мг подкожно [12]. Повторные введения при необходимости производят через час в той же дозе (всего не более 3 раз в течение суток). По сравнению с плацебо препарат оказывает при мигрени выраженный эффект. С осторожностью суматриптан должен назначаться при ИБС и артериальной гипертензии. Он менее эффективен у лиц старше 50 лет, при возникновении мигренозных атак в ночное время, в случае применения более чем через 4 часа после начала приступа. Выраженный эффект препарата наблюдается при частых (до 4–6 раз в месяц) тяжелых приступах с наличием сопутствующих симптомов, при мигрени без ауры.
К числу представителей второго поколения селективных агонистов серотонина относится золмитриптан (Зомиг). Он является агонистом 5–НТ1B/1D–рецепторов, вызывающим центральное и периферическое подавление ТВС. Как и суматриптан, золмитриптан обеспечивает периферическое подавление ТВС, но в силу меньшей гидрофильности [13, 14] легко проникает через гематоэнцефалический барьер в ЦНС. Это придает золмитриптану дополнительную способность действовать на хвостатое ядро тройничного нерва – участок ствола мозга, где чувствительные волокна тройничного нерва соединяются и передают болевой импульс в высшие центры головного мозга. Золмитриптан характеризуется хорошей биодоступностью после приема внутрь (40 %) и высоким уровнем абсорбции (64 %), что в сочетании с центральным и периферическим действием обеспечивает эффективность этого препарата у подавляющего большинства больных.
Золмитриптан (Зомиг) обладает рядом свойств, необходимых для современного анти–мигренозного препарата: ранним началом действия, уменьшающим страдания больного, эффективностью при большинстве подтипов мигрени. Действие препарата не зависит от того, в какой момент приступа он принят. Длительное (в течение года) наблюдение за больными, принимающими золмитриптан по поводу частых атак мигрени, показало, что при приступах он устраняет не только головную боль, но и сопутствующие ей тошноту, фото– и фонофобию. Действие золмитриптана наступает быстро и длится до 24 часов [15, 16], что позволяет предупредить развитие возвратных и упорно–текущих приступов мигрени [1]. В клинических испытаниях при длительном применении золмитриптана (до года) к нему не было отмечено привыкания.
Зомиг выпускается в таблетках по 2,5 мг [13]. В рандомизированном двойном слепом многоцентровом исследовании ZOMCO [17] в параллельных группах сравнивались частота клинического эффекта и переносимость золмитриптана (Зомига) в дозах 2,5 и 5 мг и суматриптана в дозах 25 и 50 мг при купировании приступов мигрени. В исследовании принимали участие 1445 пациентов; среднетяжелые и тяжелые приступы мигрени купировались 1 таблеткой лекарственного средства (при необходимости было возможно принимать вторую таблетку); исследовалось 6 приступов мигрени в течение 6–месячного периода. Основным критерием оценки был клинический ответ (уменьшение головной боли с тяжелой или среднетяжелой до легкой или полное ее исчезновение) через 2 часа после приема первой дозы препарата [18, 19]. Дополнительными критериями оценки являлись клинический ответ через 1 и 4 часа, а также полное исчезновение головной боли через 24 часа [13, 18]. В результате исследования были сделаны следующие выводы:
- Золмитриптан в дозе 2,5 мг достоверно более эффективен, чем суматриптан в дозе 50 мг, в отношении клинического ответа через 2 и 4 часа после приема.
- Препарат в дозе 2,5 мг по меньшей мере не уступает по эффективности суматриптану в дозе 50 мг через час после приема.
- Золмитриптан в дозе 2,5 мг достоверно лучше купирует головную боль на протяжении 24 часов, чем суматриптан в дозе 50 мг.
- Стабильность эффекта золмитриптана в дозе 2,5 мг на протяжении 24 часов по меньшей мере равна стабильности эффекта суматриптана в дозе 50 мг.
- Оба препарата хорошо переносятся [13].
Таким образом, большая распространенность мигрени в популяции, выраженное снижение качества жизни людей, страдающих данным заболеванием, возможность развития осложнений требуют быстрого, эффективного и безопасного купирования приступов мигрени. Наилучшим набором качеств, необходимых для современного антимигренозного препарата, обладают селективные агонисты серотонина. Суматриптан, который по молекулярной структуре близок к серотонину, способен взаимодействовать именно с теми рецепторами серотонина, которые участвуют в развитии приступа мигрени. Стимуляция этих рецепторов повышает уровень серотонина, и приступ прекращается. Золмитриптан (Зомиг) – представитель нового поколения триптанов – действует еще более избирательно и поэтому вызывает меньше побочных эффектов [7, 21, 22].
