Терминология, эпидемиология и этиопатогенез врастания плаценты
Врастание плаценты представляет собой аномально прикрепленную плаценту, что делает невозможным самостоятельное отделение последа или его удаление ручным способом. Подобная техническая трудность обусловливается прорастанием в подлежащие тканевые структуры эндометрия.
В 75% случаев морфологически определяется инвазия ворсин трофобласта к мышечному слою матки, так называемая placenta accreta. Врастание плаценты в миометрий наблюдается в 18% и описывается как placenta increta. Наиболее редко (7%) верифицируется прорастание серозной оболочки – placenta percreta, которая клинически является наиболее сложным вариантом [1].
С 1960 года по настоящее время, прослеживается прогрессивное увеличение ее распространенности с 1 случая на 93 000 беременностей до 1 случая на 533, что составляет более чем 170-кратное увеличение за 5 десятилетий [2]. Отмечается прямая зависимость: в странах с высоким уровнем оперативного абдоминального родоразрешения первичная заболеваемость врастания плаценты имеет наиболее высокие значения [3–5]. В исследовании, проведенном в США, охватывающим период с 2000 по 2011 годы, распространенность врастания плаценты значительно увеличилась на 30,8% у женщин, родоразрешенных путем операции кесарева сечения [6]. Данная статистика объясняется увеличением частоты оперативного абдоминального родоразрешения, причем данная тенденция является общемировой и характерна и для России в том числе. Крупный английский исследователь K.E. Fitzpatrick в своей работе, оконченной в 2012 году, пришла к выводу, что у 84% женщин с подтвержденным врастанием плаценты было выполнено ранее хотя бы одно кесарево сечение [7]. В исследовании со схожим дизайном также было показано, что с увеличением числа абдоминальных родов в анамнезе женщины возрастает риск врастания плаценты. В структуре всех родильниц, перенесших абдоминальное родоразрешение, пациентки с однократно выполненным кесаревым сечением лишь в 0,2% были отягощены данной патологией, тогда как те, кто имели 6 и более подобных эпизодов – в 6,7% случаев, при этом отношение шансов возрастало в 30 раз [3].
Прямая корреляция между увеличенным числом кесаревых сечений и риском последующего врастания плаценты объясняется особенностью гистологического строения эндометрия в области имплантации плодного яйца. В процессе имплантации клетки цитотрофобласта внедряются в эндометрий, однако не встречают на своем пути полноценной базальной зоны, от которой поступает стоп-сигнал для их дальнейшей инвазии. Отсутствие торможения роста приводит к бесконтрольному распространению ворсин хориона за границы Nitabuch’s layer. В областях матки, где имело место повреждение слизистой оболочки, может не происходить полноценного регенеративного процесса, миометрий истончается, а его волокна подвергаются дегенеративным изменениям. К тому же происходит увеличение фиброзного компонента, а также инфильтрация клетками, ответственными за развитие воспалительного процесса. Высказывается предположение, что последующая инвазия с образованием таких форм, как increta и percreta, происходит не за счет дальнейшей инвазии экстравиллезного трофобласта в слои матки, а вторично за счет дегенерации межклеточного матрикса рубцовой ткани, что обуславливает более беспрепятственное прорастание в более глубокие слои миометрия [8].
Трофэктодерма наружного слоя бластоцисты дифференцируется на два типа тканей: виллезный и экстравиллезный трофобласт. В течение всего процесса плацентации ворсинчатые структуры разрастаются, формируя плацентарно-маточное взаимодействие, направленное на поддержание обмена веществ для роста и развития плода. Их клетки взаимодействуют с маткой и продуцируют различные биологически активные молекулы, модулирующие регуляцию адекватного обмена веществ в системе мать-плацента-плод. Процесс имплантации сопровождается отделением клеток цитотрофобласта от первичной ворсины и внедрением в строму децидуальной ткани. Прогениторные клетки цитотрофобласта могут разрушить цитотрофобластический слой клеток с последующим формированием экстравиллезных трофобластических колон для последующего внедрения в децидуальный слой. Эти клетки не способны к пролиферации и их совокупность носит название экстравиллезный трофобласт (ЭТ). Они дифференцируются на интерстициальный ЭТ и эндоваскулярный ЭТ, внедряясь в мышечный слой стенки матки. Установлено, что степень инвазии больше в центральной части плаценты, чем по ее периферии. Проксимальная часть трофобластических колон поддерживает данную инвазию с целью достижения спиральных артерий для последующего их ремоделирования и формирования якорных ворсин. Ранее превалировало предположение, что основная причина врастания плаценты – в неадекватной реакции трофобластов, приводящей к суперинвазии в миометрий. Патологическая инвазия клеток трофобласта находит отражение в иммуногистохимической детекции ряда маркеров, ответственных за данный процесс. Протеолитическая роль клеток хориона объясняется функцией белков из семейства металлопротеиназ, вызывающие деградацию практически всех компонентов экстрацеллюлярного матрикса матки по ходу продвижения ворсин. Сам цитотрофобласт секретирует цитокины, ответственные за синтез аналогичных эндопептидаз (матриксных металлопротеиназ (ММР)-2 и ММР-9), а также их тканевых ингибиторов (TIMP) децидуальной тканью, оказывающих паракринную и аутокринную регуляцию [9]. Однако ожидание количественного увеличения пропротеолитического звена при врастании плаценты не оправдалось в работе Z.K. Liu, где исследовались непосредственно металлопротеиназы методом иммуногистохимии, а также в исследовании W. Goh, определявший мРНК данных ферментов в совокупности с их ингибиторами в гистологических образцах плаценты [10, 11]. В этом отношении представляют интерес активаторы плазминогена, которые преобразуют плазминоген в плазмин, роль которого сходна с металлопротеиназами, и принимают непосредственное участие в процессах инвазии, воспалении и инволюции клеток трофобласта. Существует ряд белков-ингибиторов (PAI-1 и PAI-2) данных структур, изученные А.И. Давыдовым, который выявил обратную корреляцию между концентрацией PAI-2 и степенью инвазии плаценты [12].
Новый взгляд на этиологию позволил объединить в себе патогенетические теории, где ведущая роль отводится гипоксическому фактору в области рубца на матке, сформированного за счет фибробластов и уменьшенного сосудистого компонента [13]. Было также установлено, что в морфологических образцах с врастанием плаценты число децидуальных NK-клеток было снижено [14]. Нормальная инвазия цитотрофобласта регулируется до тех пор, пока он не достигнет спиральных артерий, по достижению которых изменяется дифференцировка и реакция клеток трофобласта, способствующая их ремоделированию. Данный процесс подразумевает морфологические изменения спиральных и базальных артерий, важнейшими из которых являются потеря эластического слоя и изменения на молекулярном уровне: потеря чувствительности к вазоактивным субстратам. Работа P. Tantbirojn продемонстрировала недостаточную степень ремоделирования сосудов в патоморфологических образцах врастаний плаценты, в то время как ее глубина оказалась значительно больше, максимально приближаясь к серозному слою матки [8]. Относительная гипоксия в рубцовой ткани на матке стимулирует миграцию бластоцисты именно в данную локацию, таким образом повышая риск возникновения placenta accreta. Физиологически нормально протекающий процесс инвазии трофобласта должен адекватно регулироваться многими факторами, среди которых широко описаны: сосудисто-эндотелиальный фактор роста (VEGF), плацентарный фактор роста (PlGF) и растворимая fms-подобная тирозинкиназа-1(sFlt-1). Концентрация кислорода играет ключевую роль, где гипоксия стимулирует пролиферацию ЭТ, повышает экспрессию генов этих регуляторных белков. Гипоксия стимулирует пролиферацию ЭТ и трансляцию мРНК VEGF, в то время как нормоксия обладает ингибирующим эффектом [15, 16]. Таким образом, подтверждается высказанная ранее теория о мультифакториальности патогенетических путей развития врастания плаценты, подчеркивая роль ростовых, ангиогенных факторов, а также паракринной и аутокринной регуляции процесса инвазии популяции клеток трофобласта [17]. В исследовании женщин с множественными рубцами на матке от предыдущих кесаревых сечений поддерживается данный тезис: отмечалось увеличение частоты предлежания и врастания плаценты у пациенток с данным анамнезом, таким образом, косвенно подтверждалась гипоксическая теория [18].
С другой стороны, существует определенная доля пациенток, у которых не удается выявить предрасполагающие факторы развития врастания плаценты. В исследовании, выполненном в 2014 г., только лишь в 67% родильниц с врастанием плаценты имели рубец от кесарева сечения в анамнезе [19]. Также с трудом можно как-либо объяснить рецидив врастания плаценты в 16% случаев в работе, выполненной на территории клиники Израиля [20]. Таким образом, не исключается и генетическая составляющая в развитии данной патологии, что находит отражение в морфологическом исследовании Adler и соавт., где они обнаружили трофобластические включения, характерные для беременностей с хромосомной анеуплоидией [19]. В последнее время косвенно поддерживается гипотеза о детерминировании измененного генетического материала плаценты (ограниченном плацентарном мозаицизме) в развитии врастания. Свои выводы авторы основывают на количественном изменении различных ростовых факторов, увеличении экспрессии генов специфических плацентарных белков и микроРНК. Японские исследователи обнаружили, что микроРНК-34а, которой отводится роль регуляции процессов инвазии и метастазировании некоторых злокачественных опухолей, активно синтезируется внутри ворсинок вросшей плаценты, в связи с чем можно сказать, что детекция данного маркера представляется перспективным направлением диагностики патологии прикрепления плаценты [21].
Довольно спорный вопрос об исключительной роли предыдущего кесарева сечения в развитии при последующей беременности врастания плаценты. В ретроспективном исследовании 310 случаев врастаний плаценты 80 женщинам (20%) предстояли первые роды, и лишь у 12% было хотя бы одно выполненное ранее кесарево сечение, а в работе других авторов – всего в 16% [20, 22]. Таким образом, статистические данные и наблюдения различных клиник мира заставляют искать возможные другие пути развития врастания плаценты.
Анализ частоты сочетания врастания с патологией расположением плаценты – ее предлежанием также показал широкую вариабельность: от 4 до 65%, что, скорее всего, связано с различным подходом в критериях постановки и выделения как самостоятельного диагноза «низкого расположения плаценты» [7, 20]. При верифицированном предлежании плаценты, сочетанной с рубцом на матке после абдоминальных родов, риск врастания плаценты составляет 3, 11, 40, 61, 67% в зависимости от числа выполненных кесаревых сечений соответственно [3]. Сложность однозначной оценки вклада этих факторов в риск врастания плаценты никак не отрицает потенцирующей роли этих предикторов в развитии данной патологии.
Однако стоит обратить внимание, что не только кесарево сечение приводит к нарушению гистоархитектоники слоев матки. Различные другие маточные вмешательства также нарушают ее нормальное строение, таким образом детерминируя развитие врастания плаценты. Кюретаж матки, миомэктомия, гистероскопия, аблация эндометрия также являются факторами риска, однако скудность описанных случаев не позволяет достоверно оценить их абсолютный вклад [23, 24]. Синдром Ашермана также расценивается как фактор, который может привести к нарушению инвазии трофобласта, в особенности инициированный предшествующим выскабливанием [25]. Более того, описана связь повышенного артериального давления с частотой врастания плаценты, объясняющаяся сосудисто-эндотелиальной дисфункцией, подобно механизму развития гестозов вследствие патологии инвазии трофобласта [26]. Анализ анамнеза пациенток с врастанием плаценты позволил выдвинуть гипотезу о связи таких дискретных данных, как паритет, возраст более 35 лет и дихотомических переменных: курение, женский пол плода с нарушением прикрепления плаценты. Однако исследование 134 случаев на территории Великобритании не выявило статистически значимой разницы этих факторов риска [7]. Имеются единичные наблюдения, в которых предполагается потенцирующая роль рентгеновского облучения на область малого таза при выполнении лучевой терапии, а также эмболизации маточных сосудов в развитии врастания плаценты [27, 28]. Немаловажный интерес вызвала работа, констатирующая связь беременности, наступившей в программе вспомогательных репродуктивных технологий, с риском врастания плаценты, в которой ученые предположили патогенетическую роль не только анатомо-физиологической неполноценности децидуальной оболочки, но также и биологический фактор – патологический ответ на трофобластическую инвазию [29].
Перспективы молекулярных методов диагностики в предикции врастания плаценты
В течение последних нескольких лет исследовательские группы, занятые вопросом изучения врастания плаценты, ищут способы и методы инструментальной неинвазивной диагностики, которые на основе качественной и количественной детекции биомаркеров позволят с высокой вероятностью прогнозировать патологию инвазии плаценты. К настоящему времени описана прогностическая роль сывороточной креатининкиназы, α-фетопротеина, β-субъединицы хорионического гонадотропина (ХГ), однако их чрезвычайная неспецифичность является мало перспективным направлением в клинической практике для диагностики редкой патологии. Представляет научный интерес работа 2016 года турецких исследователей, выявивших повышенную концентрацию про-мозгового натрийуретического пептида в крови в группе пациенток с врастанием плаценты по сравнению с женщинами, имеющих полное предлежание плаценты или ее нормальное расположение. Научное обоснование выдвигается из предположения о влиянии данного маркера на процессы неоангиогенеза и регуляции синтеза VEGF [30].
Поддерживая теорию недостаточной концентрации кислорода в области рубцовой ткани матки, M. Wehrum с соавт. установили, что концентрация VEGF ниже в крови у пациенток с врастанием плаценты, чем в контрольной группе [15]. К отрицательному прогностическому результату в отношении изучаемой проблемы пришла исследовательская группа под руководством A. Samuel, определявшая в сыворотке крови беременных женщин внеклеточную фетальную ДНК [31]. Однако ранее выполненная работа показала противоречивые результаты: у пациенток с врастанием плаценты определялось значительное увеличение концентрации данного маркера по сравнению с когортой беременных, отягощенных предлежанием плацентой и контрольной группы. Существенным недостатком, дающим основание критически подходить к валидности полученных данных, является нерепрезентативность выборки пациентов (2 человека в группе с врастанием плаценты) [32]. Таким образом, определение концентрации фетальной ДНК в плазме крови женщин с врастанием плаценты для диагностики данной патологии является мало изученным и нуждается в последующих исследованиях на большой выборке беременных.
Наиболее перспективными молекулами молекулярной диагностики на современном этапе являются плацентарные специфические белки. Однако их практическое определение имеет некоторые сложности и высокую долю погрешности ввиду их чрезвычайной нестойкости во внешней среде.
Свободно циркулирующие плацентарные мРНК могут рассматриваться как потенциальные маркеры, обусловленные их изолированной стабильностью от деградации их структуры благодаря протективным свойствам апоптотических телец и специфичностью их происхождения [33]. Впервые в 2003 году E.K. Ng с соавт. опубликовали первую работу, в которой они определяли количественное содержание мРНК плацентарных белков в крови 10 беременных женщин в зависимости от срока гестации [34]. Авторы показали их сохранность в среде ЭДТА даже через 24 часа после забора биоматериала, причем количество определяемых копий белков плацентарного лактогена (ПЛ) и ХГ незначительно отличалось от крови, не подвергнутой инкубации. Им также удалось выявить корреляцию мРНК с концентрацией детерминируемых ими белков в сыворотке крови. Представляет интерес тот факт, что мРНК ПЛ определялась у матери в периферическом сосудистом русле и плаценте, но абсолютно не обнаруживалась в пупочном канатике, что позволило авторам сделать вывод об односторонней кинетике мРНК этого белка из плаценты в материнский кровоток. В дальнейшем были продемонстрированы плацентарные транскрипты, которые начинают определяться с 4-й недели гестации и имеют средний период полураспада 14 минут [35].
Позднее авторы заинтересовались возможностью диагностики и предикции различных патологических состояний, ассоциированных с беременностью и, безусловно, одним из направлений стала возможность определения патологии положения и прикрепления плаценты. Для решения данной задачи выбор целевых маркеров в первую очередь определялся их непосредственной связью с процессом плацентации.
Интерес исследования мРНК таких белков, как ПЛ и ХГ обоснован ввиду широко накопленных знаний и представлений о происхождении и путей их регуляции. В 2005 году группа японских авторов предприняла успешные попытки определения концентрация мРНК ХГ в динамике у пациентки с врастанием плаценты, которой было выполнено кесарево сечение, однако в ходе оперативного вмешательства было принято решение оставить плаценту in situ с назначением терапии метотрексатом в послеродовом периоде и последующей гистерэктомией на 75-й день. Наблюдалось проградиентное уменьшение мРНК ХГ до его полного отсутствия в день удаления матки, что свидетельствовало о полной резорбции плацентарной ткани, объясняемой явлением апоптоза, ввиду чего авторы предложили подобный метод для оценки эффективности проводимой химиотерапии [33].
Синцитиотрофобласт синтезирует гормон роста и развития – ПЛ, кодируемым генным кластером, состоящим из 5 взаимосвязанных генов на 17-й хромосоме. Его непосредственный вклад связан с регуляцией обмена жиров, белков и углеводов в организме матери, а также пренатальным ростом и развитием плода. Перспективны попытки определить данный маркер и его мРНК при заболеваниях, ассоциированных с патологиями плаценты: преэклампсия, синдром задержки роста плода, врастание. Существует гипотеза, объясняющая повышение уровня мРНК в плазме крови при врастании плаценты: истонченная децидуальная оболочка в области нижнего сегмента способствует более легкому транспорту внеклеточных мРНК из плацентарного в материнское кровяное русло [36]. В работе A. Kawashima была продемонстрирована 100% чувствительность и специфичность 88,6% количественного теста полимеразной цепной реакции (ПЦР) в режиме реального времени мРНК ПЛ в отношении диагностики врастания плаценты у женщин в сроке с 28-й по 32-ю неделю беременности в общей популяции беременных женщин [37]. Подобная диагностическая ценность оправдывает попытки соотносить метод ПЦР свободноклеточной мРНК плацентарных специфических белков со способами инструментальной визуализации в отношении прогнозирования врастания плаценты. E. Naghshineh в своем исследовании показал, что чувствительность, специфичность, положительная и отрицательная прогностическая ценность для определения методом ПЦР диагностики мРНК плацентарных белков составили 91,7, 78,9, 57,9 и 96,8% соответственно, что оказалось несколько выше (при одинаковом значении специфичности), чем при допплеровском исследовании [38].
Заключение
Таким образом, основываясь на этиопатогенетических факторах врастания плаценты, реализуется возможность прогнозирования и предикции данного заболевания методами современной лабораторной диагностики на основе определения специфических плацентарных маркеров. Внедрение подобного подхода дополнит существующие стандарты неинвазивной инструментальной визуализации, что будет способствовать правильному и адекватному ведению пациенток, отягощенных этой серьезной патологией.
