Современные технические средства в лечении сахарного диабета (дозаторы инсулина, системы CGMS)

Сахарный диабет типа 1 (СД1) – хроническое заболевание, при котором имеется абсолютный дефицит инсулина в результате аутоиммунного поражения бета–клеток поджелудочной железы. В общей структуре диабета СД1 составляет 3–5 %.

В настоящее время единственным патогенетическим способом лечения СД1 является заместительная терапия инсулином, цель которой – поддержание компенсации углеводного обмена на протяжении всей жизни пациента. При этом показатели гликемии на протяжении суток у больного человека не должны отличаться от значений, наблюдаемых у здорового [3]. Критерии компенсации СД1, используемые в настоящее время, представлены в табл. 1.

Европейская группа по изучению СД1 в 1998 г. предложила параметры адекватного контроля заболевания у взрослых пациентов с СД1, которые были одобрены Всемирной организацией здравоохранения и применяются в настоящее время в России (табл. 2).

В соответствии с рекомендациями ВОЗ и Международной диабетической федерации для лечения больных СД1 желательно использовать генно–инженерный инсулин человека и его аналоги.

В физиологических условиях секреция инсулина складывается из базальной (постоянной) секреции, обеспечивающей поддержание основного обмена, и болюсной (пиковой) секреции, которая представляет собой усиленное высвобождение инсулина в ответ на прием пищи или гипергликемию, вызванную выбросом контринсулярных гормонов в ответ на стрессовую ситуацию (рис. 1).

На фоне заместительной терапии инсулином схемы его введения должны быть максимально приближены к режиму его физиологической секреции бета–клетками поджелудочной железы. Поэтому в настоящее время введение инсулина больным СД1 в основном осуществляется в базис–болюсном режиме: инсулин короткого или ультракороткого действия вводится перед основными приемами пищи три раза в день (имитация болюсной секреции), а инсулин продленного действия – один или два раза в день (имитация базальной секреции). Однако такой режим не позволяет полностью имитировать физиологическую секрецию эндогенного инсулина из–за несоответствия ей профиля действия подкожно введенных инсулинов. Вводимые инсулины работают строго по “заданной программе”, имея начало, пик и определенную длительность действия, которые не всегда совпадают с потребностью организма в инсулине в определенный период суток. Использование в виде болюсного инсулина быстродействующих аналогов позволило улучшить соответствие вводимого препарата физиологическим потребностям организма. Безпиковые аналоги базального инсулина также обладают рядом клинических преимуществ перед традиционными пролонгированными инсулинами.

Решить проблему имитации физиологической инсулинемии стало возможным за счет внедрение в практику метода непрерывного подкожного введения инсулина (НПВИ) с помощью внешнего устройства – инсулинового дозатора (помпы), в котором используются аналоги инсулина ультракороткого действия или инсулин короткого действия. Использование аналогов инсулина в НПВИ позволяет вводить их непосредственно перед едой в отличие от обычных инсулинов короткого действия, которые вводят за 30 минут до еды. Использование НПВИ дает возможность отказаться от введения продленного инсулина и оптимизировать базальную инсулинемию за счет введения малых доз ультракороткого или короткого инсулина (0,1 ЕД или более каждый час).

Впервые метод НПВИ с использованием инсулинового дозатора применили у больных СД1 в 1978 г. Pickup J.C. и соавт. [14]. Наблюдения последующих лет показали эффективность данного способа введения инсулина в плане достижения компенсации углеводного обмена и профилактики развития поздних осложнений СД1. Результаты исследования DССТ (1993), в котором многие пациенты использовали дозаторы инсулина, доказали, что достижение нормогликемии является основным фактором, предотвращающим развитие поздних осложнений СД1. Снижение уровня гликированного гемоглобина (НbА_1с) с 9 до 7 % приводило к уменьшению частоты развития ретинопатии на 63 %, нефропатии на 54 %, нейропатии на 60 % [17].

В настоящее время в России зарегистрированы следующие инсулиновые дозаторы: Medtronic Minimed 508, Medtronic Paradigm 712, Sooil Dana Diabecare II, Accu–Chek D–Tronplus. Большинство больных СД1 используют дозатор Medtronic Minimed 508 (рис. 2).

Введение инсулина дозатором осуществляется в двух режимах: непрерывной подачи инсулина в микродозах с шагом 0,1 ЕД (базальный режим) и введения инсулина на прием пищи или при высоком уровне гликемии (болюсный режим) (рис. 3).

В корпусе инсулинового дозатора помещен резервуар, наполненный инсулином ультракороткого или короткого действия. Резервуар соединен с длинным катетером, по которому инсулин поступает в режиме непрерывной инфузии через гибкую канюлю в подкожно–жировую клетчатку. Канюля прочно фиксируется на коже пациента гипоаллергенным водостойким пластырем. Специальное автоматическое устройство – сертер – служит для удобного и безболезненного введения катетера (канюли) под кожу. Пульт дистанционного управления предназначен для управления процессом введения инсулина. Дозатор работает на батарейках – 1,5V (серебрянокислые типа 357).

Установка дозатора на теле больного СД1 осуществляется в определенных местах. Канюля представляет собой маленькую мягкую гибкую трубочку, которая фиксируется липкой лентой и вводится под кожу с помощью иглы проводника (рис. 4).

Инсулиновые дозаторы пока не могут сами измерять сахар крови, а только вводят инсулин по определенной, ранее заданной программе.

На фоне НПВИ необходимо поддерживать такие же показатели гликемии, как и у здорового человека:

• натощак – 4,4–6,0 ммоль/л;
• через 2 часа после еды < 8,0 ммоль/л;
• перед сном – 6,0–7,0 ммоль/л;
• в 3 часа ночи > 5,0 ммоль/л.

Метод НПВИ имеет ряд преимуществ перед системой многократных инъекций инсулина [6]. Введение инсулина с помощью НПВИ позволяет:

• добиваться лучших показателей гликемии;
• максимально приближать режим введения инсулина к физиологической секреции;
• комбинировать различные режимы введения короткого или ультракороткого инсулина, имитируя циркадный ритм нормальной секреции инсулина;
• более гибко регулировать содержание глюкозы в крови при изменении режима питания, физической нагрузки и т. д.;
• уменьшать общее количество инъекций, т. к. в течение нескольких дней поступление инсулина осуществляется через катетер в одно и то же место, что по инвазивности сравнимо с одной инъекцией инсулина;
• достигать точности дозирования с маленьким шагом введения инсулина – 0,1 ЕД;
• уменьшать периферическую гиперинсулинемию, что позволяет избегать развития передозировки инсулина;
• вести более активный образ жизни, который обеспечивается за счет изменения скорости подачи инсулина;
• улучшать социальную адаптацию пациента за счет управления дозатором с помощью пульта дистанционного управления.

К преимуществам НПВИ также относятся:

• высокая предсказуемость действия инсулина, которая достигается использованием аналогов инсулина короткого действия (Новорапид, Хумалог), всасывание которых более предсказуемо по сравнению с продленным инсулином. Если вариабельность всасывания продленного инсулина составляет около 50 %, то использование НПВИ позволяет снижать данную характеристику коротких или ультракоротких инсулиновых препаратов до 3 %.
• индивидуально выбранный режим введения инсулина позволяет снижать диапазон колебания уровня глюкозы крови и значительно уменьшать количество случаев гипогликемический состояний и их тяжесть.

Число пользователей НПВИ постоянно увеличивается. Например, в Дании в 2003 г. насчитывалось около 25 тыс. больных СД1, из них 142 человека (0,5 %) пользовались НПВИ [8], в Англии и Уэльсе дозатор применяли 800 человек [16]. В США только в 2000 г. его применяли около 81 тыс. пациентов с СД1 [19]. В настоящее время в Москве пользуются НПВИ 130 больных СД1.

Основными показаниями к НПВИ являются:

• частые гипогликемии;
• бессимптомные гипогликемии;
• лабильное течение СД1;
• беременность и планирование беременности;
• перенесенная трансплантация почек;
• высокая чувствительность к инсулину в случае, когда требуются малые дозы инсулина;
• отсутствие адекватной компенсации углеводного обмена на фоне многократных инъекций инсулина [16].

Так, Английский национальный институт клинических исследований рекомендовал НПВИ всем пациентам с СД1, у которых уровень НbА_1с > 7,5 % [16].

НПВИ противопоказано:

• пациентам с низким уровнем комплаентности по отношению к проводимой терапии (не соблюдающим режимы введения инсулина, не проводящим подсчет углеводов в питании, не осуществляющим самоконтроль гликемии);
• пациентам, имеющим психические нарушения [2].

Расчет процентного соотношения базальной и болюсных доз инсулина при переводе пациентов на дозатор производит обученный специалист, основываясь на показателях гликемии и общей суточной дозы инсулина.

При применении НПВИ могут возникать технические проблемы с дозатором и осложнения в виде:

• диабетического кетоацидоза;
• изменений в местах постановки катетера;
• гипогликемии.

С целью выявления гипергликемии и гипогликемии необходимо проводить контроль гликемии не менее четырех раз в сутки. Однако такой самоконтроль гликемии не всегда дает достаточной информации о суточных колебаниях глюкозы, не выявляет в полной мере постпрандиальную гипергликемию и гипогликемию, особенно в ночные часы. Гипогликемии являются одним из основных факторов, ограничивающих возможность достижения нормогликемии. Ночные гипогликемии в значительной степени затрудняют подбор дозы инсулина и в большинстве случаев не выявляются обычными способами контроля уровня глюкозы в крови. В этой связи важное значение приобретает подбор дозы с использованием системы постоянного мониторирования глюкозы CGMS [9]. Устройство CGMS фирмы Medtronic (рис. 5) позволяет определять уровень глюкозы в межклеточной жидкости глюкозооксидазным методом.

Измерения производятся маленьким гибким электродом, устанавливаемым под кожу. После установки сенсор работает до трех суток. Автоматическое измерение уровня глюкозы в подкожной клетчатке производится 288 раз в сутки. Прибор записывает и сохраняет сигналы от сенсора и рассчитывает средние значения глюкозы каждые пять минут.

Прибор производит автоматическую калибровку при введении в его память четырех и более измерений глюкозы, сделанных при помощи глюкометра. Данные считываются с помощью компьютера посредством использования стыковочного устройства – COM–станции (рис. 6).

Полученные данные сохраняются при помощи специального программного обеспечения, создаются профили уровней глюкозы и рассчитываются статистические данные: среднее значение глюкозы за день, отклонение значений глюкозы, диапазон суточных значений по сенсору и глюкометру, график изменений глюкозы в течение суток. Прибор может использоваться как в амбулаторных, так и в стационарных условиях. При помощи мониторирования уровня глюкозы можно выявить разброс и тенденции в суточных колебаниях гликемии, отметить все случаи гипо– и гипергликемии.

C помощью СGMS было показано, что лучший гликемический контроль у больных СД1 с минимальным риском развития гипогликемии в ночные и ранние утренние часы достигается при использовании инсулиновых дозаторов [10]. Применение СGMS дает возможность более качественно отработать дозы вводимого инсулина (рис.7, 8).

В настоящее время в мире накоплен большой опыт по использованию дозаторов у больных СД1. Интересны данные 10–недельного перекрестного исследования, проведенного в 15 центрах США с целью сравнения эффективности НПВИ с системой многократных инъекций инсулина [10]. В исследование включались больные СД1 с уровнем гликированного гемоглобина < 9 %, ранее использовавшие метод НПВИ не менее трех месяцев. Пациенты переводились с НПВИ на многократные инъекции инсулина с использованием в качестве фонового инсулина Лантуса (безпикового пролонгированного инсулинового аналога). В качестве болюсного инсулина вводили Новорапид (ультракороткий инсулиновый аналог). Оценка результатов осуществлялась при достижении гликемии натощак в пределах 5–7 ммоль/л. Уровень фруктозамина при применении НПВИ был существенно ниже, чем на фоне инъекций (343 ± 47 против 355 ± 50 нмоль/л; р = 0,0001). По данным СGMS, при применении НПВИ уровень глюкозы в течение суток был ниже на 24 % (особенно в ночные и ранние утренние часы). При этом частота гипогликемий, включая ночные, на фоне НПВИ и многократных инъекций инсулина была приблизительно одинаковой. Суточные дозы инсулина на фоне НПВИ (42,1 ± 19,2 ЕД/сут) и инъекционной терапии (46,0 ± 18,2 ЕД/сут) практически не различались. Таким образом, поддержание более низкого уровня гликемии с помощью дозатора не сопровождается повышением риска развития гипогликемии.

В 2003 г. в Швеции было проведено исследование, в котором приняли участие 563 пациента с СД1, получавших НПВИ, и 513 больных, лечившихся многократными инъекциями инсулина. Было отмечено снижение уровня НbА1c на 0,59 ± 1,19 % при использовании НПВИ и на 0,20 ± 1,76 % в группе пациентов, использующих интенсифицированную инсулинотерапию. Уменьшение потребности в инсулине было более выражено в группе НПВИ (0,57 ± 0,25 против 0,62 ± 0,19 ЕД/кг/сут). При этом не наблюдалось изменения массы тела больных [7].

Убедительные данные, демонстрирующие преимущество НПВИ по отношению к многократным инъекциям инсулина, были получены в исследовании, проведенном в Дании в 2001 г. До перевода на НПВИ средний уровень гликированного гемоглобина у больных СД1 составлял 8,8 ± 1,1 %. На фоне НПВИ уровень НbА_1с снизился до 8,0 ± 1,2 % (р < 0,01). При этом 35 % больных, использовавших в дозаторе аналоги инсулина, имели уровень НbА_1с 7,7 ± 1,2 %. Этот показатель достоверно ниже, чем у пациентов, получающих инсулин короткого действия (8,0 ± 1,3 %; р = 0,09). В подгруппе больных, использовавших НПВИ, замена инсулина короткого действия на аналог инсулина ультракороткого действия приводила к снижению уровня НbА_1с 8,1 ± 1,2 до 7,5 ± 1,0 % (р < 0,001). При этом существенных различий в дозах вводимых инсулинов не наблюдалось [6, 12, 13, 15].

По данным, полученным другими авторами, количество гипогликемий на фоне НПВИ снижается с 1,23 случая на одного пациента в год до 0,29 [5, 9]. Показано, что на фоне НПВИ с помощью инсулинового дозатора значительно уменьшается частота кетоацидоза [12, 18]. По мере совершенствования самого инсулинового дозатора и расходных материалов к нему – пластиковых катетеров, а также введения непрерывного обучения больных СД1 риск развития кетоацидоза сведен к минимуму.

Следует отметить, что у ряда больных могут возникать проблемы в виде дискомфорта при ношении дозатора, сложностей при физической деятельности, особенно если пациент занимается водными видами спорта [10]. Однако большинство больных на фоне терапии НПВИ отмечали большую свободу в плане питания и физической нагрузки, уменьшение чувства психологического ограничения [19].

Достижение компенсации на фоне терапии НПВИ невозможно без обучения пациентов. Перед постановкой дозатора все больные СД1 должны научиться работе с прибором, методам расчета и подбора доз инсулина, хлебных единиц. С этой целью разработан обучающий фрагмент для школ обучения больных СД: “Новые способы введения инсулина. Инсулиновая помпа” [1].

Высокая стоимость дозатора и расходных материалов к нему ограничивает его широкое использование больными СД1. Однако в некоторых странах правительство полностью покрывает расходы на лечение с помощью НПВИ [12].

Для оценки качества терапии у пациентов, пользующихся введением инсулина с помощью дозатора, нами было проведено динамическое наблюдение 30 пациентов с СД1 (19 женщин и 11 мужчин). Все больные до перевода на НПВИ использовали в терапии аналоги инсулина ультракороткого действия (18 человек – Новорапид, 12 – Хумалог), а в виде продленного инсулина – безпиковый аналог инсулина длительного действия Лантус. Средний возраст больных составлял 28,0 ± 2,4 года при средней длительности СД 12,6 ± 1,6 года и длительности использования НПВИ 0,9 ± 0,1 года. Средние дозы инсулина до постановки НПВИ составляли 58,3 ± 4,1 ЕД/сут, в т. ч. короткого – 32,7 ± 3,4 ЕД/сут, продленного – 25,6 ± 2,2 ЕД/сут. На фоне НПВИ наблюдалось достоверное уменьшение суточной доза инсулина до 46,2 ± 3,1 ЕД/сут (р < 0,05): средняя болюсная доза составила 23,6 ± 1,8 ЕД/сут (р < 0,05), базисная – 22,6 ± 1,5 ЕД/сут (р < 0,05). Также на фоне НПВИ снизился уровень гликированного гемоглобина: с 9,3 ± 0,5 до 7,6 ± 0,3 % (р < 0,005). Наконец, при использовании этого метода значительно уменьшалось количество гипогликемий, причем случаев тяжелой гипогликемии не отмечалось. Не было зарегистрировано ни одного случая госпитализации по поводу кетоацидоза. Все пациенты отмечали увеличение частоты контроля показателей гликемии на фоне НПВИ: 72 % больных контролировали уровень гликемии четыре раза в день, 28 % – более четырех раз в день. К преимуществам помповой терапии 56 % пациентов отнесли более свободный режим питания, 22 % – уменьшение числа инъекций, 20 % – возможность индивидуального подбора схемы инсулинотерапии.

Таким образом, НПВИ является современным методом введения инсулина, позволяющим без значительного увеличения количества эпизодов гипогликемии улучшить показатели углеводного обмена и гибко регулировать режим инсулинотерапии в зависимости от питания и физической нагрузки.

СGMS дает возможность длительного мониторирования показателей гликемии, позволяет выявлять эпизоды скрытой гипогликемии, объективно проводить подбор доз и режимов введения инсулина в зависимости от физиологической потребности организма.