Опухоли яичников являются распространенной гинекологической патологией, занимая 2-е место по частоте после новообразований матки. Согласно данным RCOG (Royal College of Obstetricians and Gynecologists), около 10% женщин в течение жизни подвергаются хирургическому лечению по поводу объемных образований яичников [1, 2]. Приблизительно у 85% пациенток диагностируют эпителиальные опухоли, среди которых превалируют доброкачественные новообразования (70–80%), тогда как злокачественные составляют около 20–30%. В связи с отсутствием четких критериев для направления пациенток в специализированные центры часть злокачественных опухолей яичников выявляют в гинекологических стационарах [3]. Оценки клинической ситуации гинекологами и онкологами зачастую разнятся: органосохраняющие операции гинекологов в ряде случаев идут вразрез с радикальной тактикой онкологов. При этом остается достаточно высокой (до 30%) частота ложноположительных диагнозов при доброкачественных образованиях яичников. В последние годы отмечают незначительное снижение уровня заболеваемости раком яичников (РЯ), что зачастую связывают с приемом оральных контрацептивов (ОК) [4, 5]. По данным за 2018 г., РЯ был 7-м по распространенности видом рака у женщин в мире, при этом диагностировано 240 000 новых случаев [6]. Отсутствие специфических клинических и диагностических маркеров, их латентное течение, особенности распространения (имплантационное, гематогенное, лимфогенное) и низкая выявляемость заболевания на ранних стадиях приводят к неоптимальным результатам лечения у данной группы пациенток. В связи с этим 5-летняя выживаемость при всех стадиях не превышает 35%, при этом прогноз заболевания напрямую зависит от стадии на момент постановки диагноза [7, 8]. Пациенты с 1-й стадией заболевания имеют 5-летнюю выживаемость в 80–90%, тогда как с 3–4-й – в 10–20% [9].
Факторы риска и профилактика
Множество факторов связано с повышенным риском развития РЯ, в том числе возраст, семейный анамнез РЯ, наследственные генетические мутации (например BRCA1/BRCA2), ожирение, бесплодие или единственная беременность в анамнезе, использование заместительной гормональной терапии и увеличение числа овуляторных циклов в течение жизни [10, 11]. Большинство факторов риска демонстрируют значительную гетерогенность по подтипам РЯ [12]. Наследованные мутации связаны с 5–15% развившихся карцином яичников. В связи с этим особой онкологической настороженности требуют пациентки с указанием на злокачественное новообразование любой локализации в анамнезе, установленными предрасполагающими мутациями BRCA1, BRCA2, P53, STK11 (синдром Пейтц–Егерса) [13–18], генов репарации ДНК (синдром Линча – наследственный неполипозный колоректальный рак), RAD51C, DICER и др., а также с отягощенным генетическим анамнезом по раку молочной железы (РМЖ), яичников, эндометрия, толстой кишки, желудка, почек, легких. Для этих женщин рекомендуется генетическое консультирование, включая обсуждение рисков и преимуществ профилактики (риск-редуцирующие операции, RRSO) [19–21]. По данным консенсуса Европейского общества гинекологической онкологии (The European Society of Gynaecological Oncology – ESGO) 2018 г., генетическое консультирование рекомендуется для всех пациенток с немуцинозным гистотипом РЯ также с целью прогнозирования ответа на химиотерапию и целесообразности назначения препаратов из группы PARP-ингибиторов.
Скрининг и диагностика
В настоящее время ведущими медицинскими сообществами гинекологов-онкологов (SGO, ACOG) предложены стандарты обследования пациенток, включающие: 1) сбор анамнеза и клинический осмотр; 2) определение уровня СА-125 в периферической крови пациенток, 3) ультразвуковое исследование (УЗИ) с цветным допплеровским картированием (трансабдоминальное и трансвагинальное).
Дифференциальная диагностика новообразований яичников имеет решающее значение для выбора оптимальной тактики ведения пациента. На сегодняшний день не существует эффективного и экономически оправданного скрининга. В 2012 г. the US Preventive Services Task Force (USPSTF) пришли к выводу, что вред от скрининга РЯ перевесил возможную пользу, и дали рекомендации класса D против существующей модели скрининга у бессимптомных женщин [22]. Так, например, изолированное повышение уровня СА-125, на который были возложены большие надежды, часто связано с наиболее агрессивным серозным гистотипом РЯ, но за 30 лет его непрерывного изучения выявлен целый ряд ограничений для его использования: наблюдается повышение данного маркера при ряде доброкачественных заболеваний и даже при таких физиологических состояниях, как менструация, I триместр беременности, этническая принадлежность/раса, ожирение и др. [23]. Помимо этого, диагностическая чувствительность СА-125 для РЯ серозного типа варьирует от 42% (I–II стадии) до практически 100% (IV стадия), что говорит о низкой эффективности для ранней диагностики начального РЯ.
Попытки выявить наиболее информативный метод дифференциальной диагностики объемных образований яичников на предоперационном этапе привели к созданию различных алгоритмов, включающих, наряду с лабораторными показателями, учет менопаузального статуса и визуализационные методы: трансвагинальное УЗИ, индекс малигнизации (RMI, Risk of Malignancy Index). Алгоритм RMI предполагает количественную оценку риска РЯ и скорее служит для констатации необходимости хирургического лечения, чем для проведения скрининга или дифференциальной диагностики между доброкачественным образованием и РЯ [24]. Чувствительность и специфичность СА-125 для определения заболевания на ранних стадиях, как было описано ранее, низка, чтобы иметь клиническую значимость. Кроме того, исследование образований в области придатков матки с помощью различных визуализационных методик носит субъективный характер, даже при выполнении его опытным специалистом. В связи с этим для повышения специфичности и чувствительности методов ранней диагностики РЯ продолжали поиски дополнительных биомаркеров, а также разрабатывали алгоритмы обследования, позволяющие исключить субъективный фактор (операторозависимость).
C этой целью был создан алгоритм ROMA (Risk of Ovarian Malignancy Algorithm) – логистическая регрессионная модель с использованием биомаркеров CA-125 и HE-44 (человеческий эпидидимальный секреторный белок), позволяющая разделить риск малигнизации на низкий и высокий у пациенток с образованием в области придатков матки. Прогностическая ценность ROMA рассматривалась в проспективном многоцентровом двойном слепом исследовании с участием 503 пациенток после хирургического лечения [25]. Представлены сравнительные данные при использовании двух алгоритмов – RMI и ROMA, причем последний значимо превосходил первый по своей прогностической ценности для всех стадий заболевания. При использовании алгоритма ROMA 95% женщин с инвазивным эпителиальным РЯ были направлены в специализированные центры для проведения лечения квалифицированными онкологами-гинекологами. Важно, что 75% женщин с доброкачественными образованиями избежали направления к онкологу и прошли хирургическое лечение в обычных гинекологических клиниках. Прогностическая ценность алгоритма подтверждена в двух пилотных исследованиях и в крупном национальном испытании. Как известно, тест на СА-125 демонстрирует ложноположительный результат чаще у женщин в пременопаузе. Алгоритм ROMA позволяет повысить чувствительность диагностического метода, независимо от их менопаузального статуса.
За последние годы в мире были проведены 4 крупнейших исследования, в которых оценивались положительные стороны скрининга, а также потенциальный вред и влияние на качество жизни пациенток. В 2 британских исследования по скринингу РЯ (The UK Pilot and UK Collaborative Trial of Ovarian Cancer Screening (UKCTOCS)) были включены женщины постменопаузального периода от 45 лет и старше и от 50 до 74 лет. В скрининговое исследование рака простаты, легких, колоректального рака (PLCO, The Prostate, Lung, Colorectal) и РЯ были включены женщины в возрасте от 55 до 74 лет; а в исследование QUEST вошли женщины от 30 лет и старше. Рандомизированное контролируемое исследование PLCO и Ovarian Cancer Screening Randomized Controlled Trial включало 78 216 женщин, которым был проведен ежегодный скрининг (n=39 105) или обычное наблюдение (n=39 111) в 10 скрининговых центрах по всей территории Соединенных Штатов в период с ноября 1993 г. по июль 2001 г. Ежегодный скрининг в 1-й группе включал определение уровня СА-125 в течение 6 лет и трансвагинальное УЗИ в течение 4 лет, тогда как во второй группе участницы получали стандартную медицинскую помощь. Медиана наблюдения составила 12,4 года [26].
В результате выявлено отсутствие статистически значимой разницы в уровне заболеваемости и смертности между исследованными группами пациенток. Однако из 3285 женщин с ложноположительными результатами 1080 прошли хирургическое лечение; из них 163 женщины имели как минимум 1 серьезное осложнение, что составило 15%. Ложноположительные результаты привели к тому, что в группе ежегодного скрининга большее число женщин (на 33%) подверглись серьезным операциям. Помимо затрат на медицинское обслуживание, некоторые пациентки, у которых в конечном итоге не был диагностирован РЯ, имели серьезные медицинские осложнения, связанные с диагностическими ошибками программы скрининга.
Самым крупным (n=202 546) из последних исследований является UKCTOCS, в котором приняли участие 13 центров Национальной службы здравоохранения в Англии, Уэльсе и Северной Ирландии [27]. В исследование были включены 202 638 женщин в возрасте от 50 до 74 лет в постменопаузе, которые были рандомизированы на 3 группы: 1-я группа, которой был проведен ежегодный мультимодальный скрининг, включавший определение уровня СА-125 с учетом ROCA (алгоритм определения риска развития РЯ) и трансвагинальное УЗИ; 2-я группа, которой выполняли ежегодное УЗИ, и 3-я группа – без дополнительных вмешательств.
Хотя не было обнаружено существенных различий в уровне смертности, число женщин, которым была проведена необоснованная диагностическая операция в более ранних исследованиях, сократилось. В исследовании UKCTOCS применялся более детальный подход, благодаря использованию алгоритма, что позволяло выделить 3 группы риска для последующего наблюдения. Соответственно, частота неоправданных операций была ниже в группе CA-125 ROCA, чем в группе, в которой проводилось только трансвагинальное УЗИ, а также по сравнению с группой скрининга в исследовании PLCO (1% против 3%). Кроме того, частота хирургических осложнений в исследовании UKCTOCS была ниже, чем в исследовании PLCO (3% против 15% соответственно).
Таким образом, все известные скрининговые программы были основаны на использовании маркера СА-125 и трансвагинального УЗИ малого таза по отдельности или в их комбинации и не дали оснований сомневаться, что польза от их применения превышает отрицательные результаты.
В течение длительного времени исследователи ведут поиск белковых биомаркеров, которые можно было бы включить в клинические испытания для выявления ранних стадий рака. При сочетанном использовании онкомаркеров СА-125 и HE-4 чувствительность составила 84%, специфичность – 98,5%. Эти два биомаркера сами по себе недостаточно чувствительны или специфичны для скрининга РЯ в общей популяции женщин, поэтому были одобрены FDA только для мониторинга возможного рецидива рака [28]. Однако, по решению консенсуса ESGO-2018, использование НЕ-4 для этих целей также не рекомендовано из-за низкой специфичности.
Были предприняты попытки создания одновременного скрининга десятков биомаркеров в мультиплексном анализе. Например, Trabert et al. [29] проанализировали образцы сыворотки от женщин, у которых впоследствии развился РЯ на основе данных скринингового исследования PLCO. Они изучили уровни 60 маркеров иммунитета и воспаления с помощью коммерческих аналитических панелей и обнаружили, что 4 белка (С-реактивный белок, интерлейкин-1α, интерлейкин-8 и фактор некроза опухоли-α) были связаны с увеличением риска последующего развития РЯ. На сегодняшний день созданы и протестированы панели, содержащие, помимо СА-125 и НЕ-4, еще 90 белков-онкомаркеров, таких как ERBB2, ERBB3, ERBB4, рецептор фактора роста эндотелия сосудов 2 (VEGFR2), мидкин, калликреин-6, калликреин-11, фолатный рецептор α, интерлейкин-6 и многие другие [30]. Несмотря на незначительное повышение чувствительности и специфичности относительно стандартных тестов, уровень экономических затрат не позволяет интегрировать данные тесты в общепопуляционные скрининговые программы.
В 2009 г. FDA был одобрен OVA1 тест – мультимаркерный алгоритм, включающий 5 потенциальных биохимических маркеров для овариального рака: транстиретин, аполипопротеин A1, β2-микроглобулин, трансферрин и СА-125 [31]. Разработчики этого теста сообщили о его >90% чувствительности и 90% прогностической ценности как у молодых женщин, так и у женщин в постменопаузе [32]. К сожалению, имеющаяся научная информация в поддержку клинической ценности OVA1 или других биохимических маркеров для скрининга или диагностики овариального рака все еще остается недостаточной.
Активно ведутся исследования по протеомному скринингу аутоантител, ассоциированных с опухолью. Kaaks R. еt al. [33] провели проспективный анализ на выбранной панели из 4 аутоантител против TP53, CTAG1A, CTAG2 и NUDT11, используя образцы сыворотки, собранные за 36 месяцев до постановки диагноза у 194 пациенток с РЯ и 705 участниц контрольной группы. Добавление 4 аутоантител к CA-125 не улучшало чувствительность при схожей 98% специфичности. Недавний обзор мировой литературы показал, что 6 отдельных аутоантител против EpCAM, интерлейкина-8, PLAT, MDM2, c-Myc и HOXA7 обеспечивают чувствительность от 39% до 67% при специфичности от 98% до 100% для выявления РЯ на всех стадиях заболевания [34]. Эти и другие кандидаты оцениваются в сочетании с белковыми биомаркерами, но пока не показали своих преимуществ.
Циркулирующие опухолевые клетки (CTCs) и циркулирующая бесклеточная ДНК (cfDNA) были использованы в качестве диагностических и прогностических маркеров при многих типах рака, включая РЯ. Эти методы имеют специфические проблемы, включая преаналитические вопросы, касающиеся объема пробы, надлежащих пробирок для взятия пробы, хранения пробы и времени анализа, контроля качества и аналитической валидации анализов. В настоящее время не существует стандартных методов выделения и обнаружения CTCs или cfDNA в кровотоке, и лишь немногие исследования привлекли большие группы пациентов с эпителиальным РЯ. Необходимы дальнейшие исследования, касающиеся валидации, стандартизации и контроля качества анализов, прежде чем применять этот подход в клинической практике (ESGO 2018) [35].
С помощью микроРНК (miRNAs) регулируется 90% человеческого генома. Знание информации о небольшом количестве miRNAs может передавать информацию о тысячах генов-мишеней. В 2008 г. Taylor et al. [36] впервые сообщили, что 8 экзосомных miRNA (miR-21, miR-141, miR-200a, miR-200b, miR-200c, miR-203, miR-205 и miR-214) из сывороток были повышены у пациентов с РЯ, по сравнению с доброкачественным контролем. Недавно Yokoi et al. [37] разработали новую прогностическую модель с использованием комбинации 8 циркулирующих сывороточных микроРНК (miR-200a-3p, miR-766-3p, miR-26a-5p, miR-142-3p, let-7d-5p, miR-328-3p, miR-130b-3p и miR-374a-5p), которые способны отличать пациентов с эпителиальным РЯ от здоровых контролей с высокой чувствительностью и специфичностью (0,92 и 0,91 соответственно).
Таким образом, в настоящее время ясно, что исследование микроРНК имеет достаточно хорошие перспективы в диагностике РЯ, в том числе и с помощью неинвазивных серологических тестов. Тем не менее многообразие и несогласованность результатов различных исследований не позволяют пока выделить четких и надежных маркеров для использования в клинической практике.
В данный момент происходит сдвиг парадигмы, и теперь визуализация играет значимую роль в предоперационной характеристике подтипа опухоли яичников, а не только в оценке метастатического процесса. Ни один из алгоритмов биохимической диагностики РЯ на данный момент не показал убедительных преимуществ перед УЗИ, выполненным на аппарате экспертного уровня [38]. Наглядным визуализационным методом первого уровня в диагностике является именно УЗИ, дополненное цветовым допплеровским картированием. Этот метод обладает высокой чувствительностью (по данным различных авторов, от 88 до 100%). Вместе с тем специфичность при этом колеблется в широких пределах (от 39 до 89 %), что обусловлено высокой зависимостью данного исследования от опыта оператора [39].
В связи с этим для повышения специфичности и чувствительности методов ранней диагностики РЯ продолжаются поиски дополнительных биомаркеров, а также разрабатываются алгоритмы обследования, исключающие субъективный фактор. У 20% пациенток результаты УЗИ не позволяют отнести опухоль ни в категорию доброкачественных, ни в категорию злокачественных [40]. Для таких образований с «пограничным риском злокачественности» экспертами ESUR (Европейское общество по урогенитальной радиологии) рекомендовано выполнение магнитно-резонансной томографии (МРТ) в качестве исследования второго уровня, поскольку чувствительность и специфичность этого метода, по мнению многих авторов, в среднем более 95% [41].
C целью стадирования и оценки резектабельности опухоли при распространенном РЯ в большинстве случаев используется компьютерная томография (КТ) с контрастным усилением. Несмотря на это, чувствительность и специфичность результатов КТ в определении технической возможности выполнения оптимальной циторедукции составляет лишь 69,2–79% и 71,4–75% соответственно; в то время как для определения стадии заболевания чувствительность составляет не более 50% при специфичности 85–90%. Имеются публикации, в которых достоверность КТ в оценке резектабельности опухолевого процесса при заболевании на стадиях III–IV по FIGO оценивается в 63%, в связи с чем авторы рекомендуют отказаться от данной методики при решении вопроса о возможности оперативного лечения таких пациенток [42].
Использование КТ и стандартных МРТ дает лишь анатомическую картину заболевания и зачастую не позволяет визуализировать мелкие метастазы внутри брюшной полости. В последнее десятилетие в клиническую практику внедряются современные функциональные методики МРТ: диффузионные, перфузионные, которые в совокупности с традиционной МРТ дают возможность метаболического анализа выявленного образования, детальной оценки васкуляризации, определения скорости диффузии молекул воды. Это позволяет получить дополнительную информацию для дифференциальной диагностики образований яичников и распознать ранние, макроскопически не различимые очаги заболевания [43].
В современной литературе стали появляться статьи о попытках создания моделей и алгоритмов стратификации рисков на основе ультразвуковых методик и МРТ. Одной из первых таких моделей стала ADNEX, предложенная the International Ovarian Tumor Analysis (IOTA), которая различает доброкачественные и четыре типа злокачественных опухолей яичников: пограничные опухоли, рак I стадии, стадия II–IV и вторичный метастатический рак. Этот подход является новым по сравнению с существующими методиками, которые различают только доброкачественные и злокачественные опухоли. Модель ADNEX состоит из трех клинических предикторов и шести ультразвуковых. Клиническими предикторами являются возраст, уровень сывороточного СА-125 (Ед/мл) и тип центра, в котором выполнялось УЗИ. Типы центров подразделялись на онкологические стационары и стационары общего профиля. Ультразвуковыми предикторами являются: максимальный диаметр поражения (мм), доля солидного компонента (%), количество папиллярных структур (0, 1, 2, 3, >3), наличие более 10 кистозных локусов (да/нет), акустические тени (да/нет) и наличие асцита (да/нет). Модель ADNEX имела ряд трудностей при оценке абсцессов, редких доброкачественных опухолей и фибром. Также оказались тяжело различимыми пограничные опухоли и ранний РЯ. Эти данные указывают на необходимость разработки более универсальных и высокочувствительных алгоритмов для последующего выбора максимально персонализированного подхода к лечению данной группы пациентов.
Разработана новая схема оценки образований яичников, система подсчета баллов ADNEХ MR, которая включает в себя алгоритмы перфузии MR и диффузии (DW). В проспективном исследовании 200 пациентов с 237 образованиями яичников были обследованы с использованием метода МРТ в период с февраля 2014 г. по февраль 2016 г. и наблюдались до февраля 2017 г. Из 237 поражений 79 (33,3%) были злокачественными. Система подсчета баллов ADNEX MR с использованием упрощенного протокола МРТ показала чувствительность 94,9% (95% доверительный интервал (ДИ) 87,5–98,6) и 97,5% (95% ДИ 93,6–99,3) специфичность в прогнозировании злокачественности.
Таким образом, вторичная оценка с помощью МРТ с использованием системы оценки ADNEХ MR продемонстрировала высокую точность в дифференциальной диагностике опухолей яичников, а также имела довольно высокую воспроизводимость [44].
Использование ПЭТ/КТ в первичной диагностике РЯ не получило широкого распространения с связи с высоким числом ложноположительных результатов, особенно среди пациенток в пременопаузе. Хотя ПЭТ/КТ не рекомендуется для выявления первичного РЯ, данное исследование является методом выбора в выявлении рецидива заболевания [45].
Заключение
Раннее выявление РЯ остается важной, но на сегодняшний день недостижимой целью. Усилия по разработке эффективного и экономически оправданного скрининга РЯ не дали убедительных результатов. Общей проблемой клинических испытаний, в которых тестируются различные методы скрининга, является то, что ни один маркер не обладает характеристиками скринингового теста. Двухэтапные стратегии, включающие исследование крови и методики визуализации, достигли адекватной специфичности, но не обладают приемлемой чувствительностью. Циркулирующие белковые биомаркеры, аутоантитела, опухолевая ДНК и микроРНК – все это заслуживает дальнейшего исследования и критического анализа для повышения чувствительности начального этапа скрининга.
Лучшее понимание генетических факторов риска, совершенствование стратегий скрининга и разработка новых методов раннего выявления в конечном итоге приведут к улучшению результатов для пациентов с эпителиальными опухолями яичников. Эффективный скрининг, вероятно, должен включать в себя маркер с чрезвычайно высокой специфичностью, дополненный наиболее чувствительным методом вторичной визуализации.
