Ежегодно в мире отмечается более 15 млн новых случаев инфаркта миокарда (ИМ). Отдаленные последствия ИМ сказываются спустя многие месяцы и годы. По данным Американской ассоциации сердца (2004), в течение 6 лет после ИМ, несмотря на оптимальное лечение, 18 % мужчин и 35 % женщин переносят повторный ИМ, 7 % мужчин и 6 % женщин внезапно умирают, 22 % мужчин и 46 % женщин становятся инвалидами из-за развития тяжелой сердечной недостаточности, а у 30–40 % больных появляется дисфункция левого желудочка (ЛЖ).
Активация циркулирующих и локальных (миокардиальных) нейрогуморальных систем играет важную роль в патогенезе ИМ и его осложнений. В ранние сроки ИМ повышенный выброс нейрогуморальных вазоконстрикторов (прежде всего катехоламинов, ангиотензина II [АII] и эндотелина) способствует развитию коронароспазма, приводя к расширению зоны инфаркта, возникновению острой сердечной недостаточности (ОСН) и жизнеугрожающих нарушений ритма сердца. Нейрогуморальная активация при ИМ первоначально носит компенсаторный характер для поддержания адекватной насосной функции сердца в ответ на гемодинамическую перегрузку и уменьшение массы функционирующего миокарда, однако в последующем может приобретать дезадаптивный характер. Сохраняющаяся длительное время повышенная активность нейрогуморальных систем приводит к развитию ремоделирования ЛЖ, проявляющегося аномальной ригидностью миокарда, снижением коронарного резерва, нарушением диастолической и систолической функций ЛЖ, дилатацией его полости и появлением симптомов хронической сердечной недостаточности (ХСН). Большинство нейрогуморальных сдвигов опосредуется в виде вазоконстрикторных и вазодилататорных реакций. Первые реализуются через симпато-адреналовую (САС), ренин-ангиотензин-альдостероновую системы (РААС), вазопрессин, антидиуретический гормон (АДГ), серотонин, эндотелин, тромбоксан А2; вторые – через калликреин-кининовую систему, систему натрийуретических пептидов (НУП), простагландины I2 и Е2, эндотелий-зависимый расслабляющий фактор, адреномедуллин и др.
Коррекция активности нейрогуморальных систем у больных в ранние и отдаленные сроки ИМ является одним из основных направлений лечения заболевания и профилактики его осложнений. В настоящее время с этой целью применяются блокаторы β-адренергических и ангиотензиновых рецепторов, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и антагонисты альдостерона. На разных стадиях клинических испытаний также находится несколько новых групп препаратов (ингибиторы ренина, блокаторы вазопептидаз, НУП, антагонисты вазопрессиновых и эндотелиновых рецепторов).
Бета-адреноблокаторы (БАБ)
БАБ снижают потребность миокарда в кислороде, улучшают коронарный кровоток, способствуя уменьшению ишемии и ограничению размеров зоны некроза. По результатам мета-анализа 22 рандомизированных исследований, включивших более 25 тыс. пациентов (H. Dargie, 2001), выявлено, что длительный прием БАБ приводил к снижению общей смертности на 23 %, внезапной смерти на 26 %, количества повторных ИМ на 41 %, случаев фибрилляции/трепетания предсердий на 59 % и тяжелых желудочковых нарушений ритма сердца на 70 %.
В ранние сроки ИМ более детально изучены атенолол и метопролол, при длительном применении – карведилол, метопролол и пропранолол. Предпочтение отдается селективным БАБ, однако есть основания считать, что благоприятное действие при ИМ свойственно всем препаратам этого класса, кроме обладающих внутренней симпатомиметической активностью [1].
Учитывая результаты исследования COMMIT/CCS-2, Американская коллегия кардиологов не рекомендует внутривенное введение БАБ больным ИМ, кроме случаев, когда требуется контроль артериального давления (АД) [2]. Европейские (ESC) и российские эксперты предлагают более широкое применение внутривенных БАБ у больных с тахикардией, артериальной гипертензией (АГ) и в случаях рецидивирования болевого синдрома [1, 3]. Специалисты сходятся во мнении, что пероральный прием БАБ в отсутствие противопоказаний необходимо начинать всем пациентам с первых суток ИМ и продолжать неопределенно долго, прекращая лечение лишь при возникновении серьезных побочных эффектов.
Наибольший эффект от приема β-блокаторов отмечается у больных со сниженной сократительной функцией ЛЖ, а также при наличии электрической нестабильности миокарда. Назначение β-блокаторов противопоказано при развитии кардиогенного шока, тяжелой обструктивной болезни легких в стадии обострения, аллергических реакциях. При наличии относительных противопоказаний, таких, например, как сахарный диабет, и обструктивных заболеваний легких вне обострения, а также у больных с выраженным нарушением сократимости ЛЖ лечение β-блокаторами следует проводить очень осторожно, начиная с минимальных доз.
Ингибиторы АПФ
ИАПФ тормозят превращение ангиотензина I в мощный вазоконстриктор АII, уменьшают выброс норадреналина из окончаний нейронов и секрецию АДГ, а также альдостерона; увеличивают образование брадикинина и уровень циркулирующих НУП, оказывают разнообразные гемодинамические эффекты: уменьшают сосудистое сопротивление и нормализуют диастолическое наполнение ЛЖ за счет регресса его гипертрофии. ИАПФ уменьшают агрегацию тромбоцитов, положительно влияют на реологические свойства крови и дисфункцию эндотелия, обладают противовоспалительным, антиаритмическим, антиишемическим и антиангинальным эффектами.
Большое практическое значение ИАПФ имеют в терапии ОСН, а также как средство профилактики ХСН у больных, перенесших ИМ. Раннему назначению ИАПФ (с первых суток ИМ) были посвящены исследования CONSENSUS II, CATS, SMILE, GISSI-3, ISIS-4, PRACTICAL, CCS-I и FAMIS.
Исследование CONSENSUS II, в котором изучалось применение эналаприла внутривенно, а затем и перорально с первых суток ИМ, было досрочно остановлено из-за недостоверного увеличения смертности на 9 % в основной группе за счет более частого развития артериальной гипотонии. Однако у больных крупноочаговым ИМ эналаприл уменьшал процессы ремоделирования ЛЖ, улучшал прогноз жизни и достоверно снижал частоту осложнений [4].
В исследовании ISIS-4 через 5 недель лечения в группе каптоприла отмечено достоверное снижение смертности на 7 % – преимущественно у пациентов с передней локализацией ИМ и старше 70 лет [5].
В исследовании SMILE у пациентов с передним ИМ без предшествующей тромболитической терапии (ТЛТ), получавших зофеноприл, через 6 недель лечения отмечено недостоверное снижение общей смертности на 25 %, смертности от СН на 31 %, внезапной смерти – на 63 %. Риск развития тяжелой ХСН достоверно снижался на 46 %. Через год наблюдения достоверное снижение общей смертности составило 29 %. Наибольшая эффективность лечения отмечена при повторных ИМ, а также у больных АГ и сахарным диабетом [6].
В исследовании GISSI-3 смертность в группе больных ИМ, получавших лизиноприл, через 6 недель была достоверно ниже на 11 % [7]. Эффективность раннего назначения лизиноприла подтверждена и у больных ИМ после ТЛТ [8].
Раннее добавление фозиноприла к терапии больным с передним ИМ, прошедшим ТЛТ, приводило к достоверному снижению смертности и частоты развития тяжелой СН на 36 %, причем улучшение прогноза не зависело от влияния на ремоделирование ЛЖ [9].
Позднее назначение ИАПФ (с третьих суток ИМ) изучалось в исследованиях SAVE, TRACE, AIRE и PREAMI. В исследовании SAVE больным с бессимптомной дисфункцией ЛЖ назначался каптоприл в возрастающей дозировке. Выявлено достоверное снижение смертности на 21 %, риска развития тяжелой ХСН на 37, повторного ИМ на 25 % [10].
При назначении рамиприла, начиная с 3–10-х суток заболевания, у больных с признаками СН в остром периоде ИМ выявлено достоверное снижение смертности на 27 %, при этом больший эффект отмечен у больных старше 65 лет и с сопутствующей АГ [11]. В аналогичной работе отечественных авторов также выявлено положительное влияние терапии рамиприлом на показатели гемодинамики и сократительной функции ЛЖ у больных ИМ, осложненным СН [12].
В исследовании PREAMI была продемонстрирована эффективность периндоприла в уменьшении процессов ремоделирования ЛЖ и снижении частоты развития ХСН у пожилых больных, перенесших ИМ [13].
Ряд исследований был посвящен сравнению эффективности ИАПФ между собой у больных ИМ. В исследовании PRACTICAL отмечена большая эффективность эналаприла по сравнению с каптоприлом по влиянию на смертность и показатели глобальной сократимости миокарда ЛЖ через 3 месяца лечения [14]. В работе Н.Б. Сидоренковой и соавт. (1999) выявлена более выраженная по сравнению с эналаприлом антиангинальная и антиаритмическая активность фозиноприла при раннем назначении больным передним ИМ [15].
Мета-анализ крупных исследований показал, что назначение ИАПФ приводит к снижению риска смерти после инфаркта на 26 %, повторного ИМ на 20 %, госпитализаций по поводу ХСН на 27 %.
В настоящее время необходимость применения ИАПФ начиная с первых суток у больных ИМ не подвергается сомнению. Тем не менее нет единого мнения: назначать ли ИАПФ всем больным или только высокого риска? Так, Американская ассоциация сердца рекомендует назначение ИАПФ всем пациентам в отсутствие гипотонии с последующим определением через 6 недель необходимости продолжения терапии. По рекомендациям ESC (2008) ИАПФ необходимо назначать только больным с фракцией выброса (ФВ) ЛЖ < 40 % или признаками СН, а их длительный прием не является обязательным для больных, перенесших ИМ без АГ, признаков СН и с сохранной систолической функцией ЛЖ. Эксперты ВНОК подчеркивают, что ИАПФ особенно эффективны у больных с обширным некрозом миокарда, сниженной ФВ ЛЖ (< 40 %), симптомами СН, сахарным диабетом. Вместе с тем они улучшают прогноз и у больных без клинически значимого снижения ФВ. Лечение ИАПФ следует начинать как можно раньше, при стабилизации гемодинамики и в отсутствие противопоказаний продолжать неопределенно долго.
Блокаторы ангиотензиновых рецепторов (БАР)
Несмотря на высокую эффективность ИАПФ у больных ИМ, эти препараты могут вызывать такие побочные явления, как сухой кашель, ангионевротический отек, головная боль, что делает невозможным их прием 10–20 % больных, а также артериальную гипотензию, способствующую дальнейшему ухудшению коронарной перфузии. ИАПФ нарушают деградацию брадикинина, стимулируют синтез простагландинов и оксида азота, но их влияние на РААС весьма нестабильно. Они нарушают действие АII на все типы ангиотензиновых рецепторов: и те, которые определяют негативные реакции (AT1), и те, которые опосредуют потенциально выгодные органопротективные эффекты (АТ2). Еще одним фактором, лимитирующим действие ИАПФ, является существование локальных “неАПФ-зависимых” путей образования АII. В связи с этим применение препаратов, блокирующих РААС на рецепторном уровне, представляется более оправданным. БАР обладают меньшим количеством побочных эффектов по сравнению с ИАПФ (в частности, не обладают эффектом “первой дозы”), вызывают менее выраженную гиперренинемию, снижают уровень альдостерона в крови и способны вызывать регресс гипертрофии ЛЖ. Они повышают фибринолитическую активность крови, благоприятно влияют на дисфункцию эндотелия [16] и замедляют процессы ремоделирования ЛЖ [17].
Сравнительные исследования ИАПФ и БАР при ХСН дали противоречивые результаты. В исследовании ELITE было выявлено достоверное снижение риска смерти (особенно внезапной) у больных ХСН, принимавших лозартан, по сравнению с каптоприлом [18]. Однако исследование ELITE II, в котором сравнивались те же препараты, не подтвердило преимуществ БАР перед ИАПФ по влиянию на прогноз больных ХСН [19]. Целесообразность комбинированной терапии ИАПФ и БАР у больных ХСН изучена в ряде исследований. Одновременное начало лечения этими препаратами значительно увеличивало число побочных эффектов без дополнительного влияния на заболеваемость и смертность, однако добавление БАР (кандесартана или валсартана) к терапии у больных, уже принимавших ИАПФ, приводило к достоверному снижению смертности и частоты госпитализаций по поводу прогрессирования ХСН на 13–15 % [20, 21].
Первые данные о применении БАР у больных ИМ подтвердили гипотезу об их позитивном влиянии на клинико-гемодинамические показатели, сопоставимом с эффектами ИАПФ, при меньшем количестве побочных явлений [22, 23]. А.Н. Пархоменко и соавт. (2000) выявили безопасность совместного применения ирбесартана и каптоприла начиная с первых суток ИМ, при этом отмечены более выраженный, чем при самостоятельном применении каптоприла, гемодинамический эффект и сопоставимое влияние на размер некроза, а также процессы раннего ремоделирования сердца [24]. Аналогичные результаты были получены при совместном назначении эналалрила и лозартана [35].
Первым крупным исследованием, в котором изучались эффективность и безопасность применения БАР (лозартана) в сравнении с ИАПФ (каптоприлом) у больных ИМ с клиническими проявлениями ОСН, стало исследование OPTIMAAL (n = 5477, средний срок наблюдения – 2,7 года). Уровень общей смертности в группе лозартана был незначительно выше (18 против 16 %), но сердечно-сосудистая смертность отмечалась достоверно чаще. Не было выявлено значимых различий в способности препаратов предотвращать внезапную смерть и ухудшение течения СН. Количество побочных эффектов и частота отмены препаратов были меньше в группе лозартана [26]. Возможно, полученные результаты были следствием недостаточной дозы лозартана (50 мг/сут) или неадекватной схемы титрования препарата.
В исследовании VALIANT (n = 14703) оценивалась эффективность валсартана по сравнению с каптоприлом и их комбинацией у больных ИМ, осложненным ОСН и/или систолической дисфункцией ЛЖ. После 36 месяцев наблюдения не было отмечено значимых различий смертности во всех трех группах, не было различий и в сердечно-сосудистой смертности, риске повторного ИМ или появления ХСН. Побочные эффекты встречались реже при приеме валсартана, чем каптоприла, но при комбинации препаратов частота побочных эффектов была существенно выше. Результаты исследования доказали, что валсартан может быть альтернативой ИАПФ у больных ИМ, но гипотеза преимущества более полной блокады РААС при сочетании ИАПФ и БАР не подтвердилась [27]. Согласно европейским и российским рекомендациям, ИАПФ и БАР могут применяться у больных, перенесших ИМ на альтернативной основе, в зависимости от переносимости и некоторых других соображений, включая экономические. Опыт длительного применения БАР после ИМ значительно меньше, поэтому к назначению БАР следует прибегать в случаях непереносимости ИАПФ при ФВ ≤ 40 % и/или СН и наличии АГ.
Антагонисты альдостерона
Положительное влияние антагонистов альдостерона на течение отдаленного периода ИМ было выявлено в исследовании EPHESUS, в котором участвовали 6632 больных ИМ, осложненным развитием ОСН или дисфункции ЛЖ [28]. Пациентам основной группы дополнительно к стандартной терапии назначали селективный блокатор альдостерона эплеренон. Через 16 месяцев отмечено достоверное снижение общей смертности (14,4 % по сравнению с 16,7 % в контрольной группе) и частоты госпитализаций по сердечно-сосудистым причинам. Снижение смертности было обусловлено уменьшением частоты внезапной смерти. Наибольший эффект от терапии эплереноном отмечен при его раннем назначении (на 3–7-е сутки ИМ [29].
D. Fraccarollo и соавт. (2005) в эксперименте выявили преимущество совместного назначения эплеренона и БАР ирбесартана по влиянию на процессы постинфарктного ремоделирования ЛЖ [30].
Применение неселективного антагониста альдостерона спиронолактона при ИМ изучалось только в небольших работах. По данным M. Hayashi и соавт. (2003), раннее назначение спиронолактона больным с первичным передним ИМ позволяет предотвращать ремоделирование ЛЖ за счет подавления активности синтеза миокардиального коллагена [31]. Длительная комбинированная терапия спиронолактоном и БАР (лозартаном) у больных ИМ после успешной ТЛТ замедляла прогрессирование ХСН и снижала летальность по сравнению с монотерапией лозартаном [32].
По рекомендациям ВНОК и ESC назначение антагонистов альдостерона показано больным, перенесшим ИМ, с ФВ < 40 % в сочетании с симптомами СН или страдающим сахарным диабетом. Обязательным условием для начала лечения являются уровень креатинина в крови: у мужчин – < 220 мкмоль/л, у женщин – < 177 мкмоль/л, а также концентрация калия не более 5 ммоль/л.
Прямые ингибиторы ренина
Первые ингибиторы ренина (эналкирен, ремикирен, занкирен) были синтезированы еще в середине 1970-х гг., однако их клиническое применение лимитировалось низкой биодоступностью в желудочно-кишечном тракте, коротким периодом полужизни и низкой стабильностью компонентов в таблетированной форме [33]. Первый успех к киренам пришел после синтеза алискирена – непептидного низкомолекулярного ингибитора ренина. В 2007 г. алискирен был рекомендован для лечения АГ в США и Европе, а год спустя появились сведения об эффективности его применения у больных ХСН [34].
В 2010 г. были представлены результаты двух исследований, посвященных применению алискирена у больных ОКС. В исследование ASPIRE были включены 820 пациентов, перенесших ИМ в предшествующие 2–6 недель, с признаками дисфункции ЛЖ (ФВ < 45 % и зона акинезии > 20 %). Больные были распределены в две группы: в одной из них пациенты получали алискирен, в другой – плацебо на фоне оптимальной стандартной терапии, включившей статины, БАБ, дезагреганты и ИАПФ. Достоверных изменений показателей, отражающих структуру и функцию ЛЖ, в группе алискирена по сравнению с плацебо через 36 недель лечения не отмечено [35]. В исследовании AVANT GARDE-TIMI 43 (n = 1101) изучалась необходимость раннего блокирования РААС для снижения гемодинамической нагрузки у больных ОКС с сохраненной функцией ЛЖ. Больным в дополнение к стандартной терапии назначались валсартан, алискирен, их комбинация или плацебо. Преимуществ блокирования РААС по снижению уровня мозгового НУП валсартаном, алискиреном или их комбинацией по сравнению с плацебо выявлено не было [36]. Таким образом, результаты исследований ASPIRE и AVANT GARDE-TIMI 43 ставят под сомнение перспективы применения прямых ингибиторов ренина у больных после ИМ.
Ингибиторы вазопептидаз
Блокада нейтральной эндопептидазы (НЭП) способствует увеличению продолжительности жизни НУП за счет уменьшения их деградации. Ингибирование вазопептидаз является привлекательным подходом к лечению СН. На стадии клинических исследований находится несколько препаратов, одновременно блокирующих НЭП и АПФ. Одновременное ингибирование АПФ и НЭП усиливает натрийуретическое и вазодилатирующее действия НУП, подавляет образование АII и увеличивает период полураспада других сосудорасширяющих пептидов, включая брадикинин и адреномедуллин. Доклинические и первые клинические исследования препаратов показали их высокую эффективность для лечения ХСН: уменьшалось ремоделирование сосудов и гипертрофия миокарда, развивалось натрийуретическое, диуретическое и антипрофилеративное действия [37].
Наиболее изученным ИАПФ/НЭП является омапатрилат. Результаты ранних клинических исследований продемонстрировали высокую эффективность препарата у пациентов с ХСН и АГ, однако позднее проведенные исследования показали, что омапатрилат не имеет преимуществ перед ИАПФ эналаприлом при лечении пациентов как с ХСН, так и АГ [38].
При этом частота развития ангионевротического отека при лечении омапатрилатом была значительно выше, что является серьезным препятствием для его внедрения в широкую медицинскую практику. На экспериментальных моделях ИМ омапатрилат превосходил ИАПФ, однако применение ингибиторов вазопептидаз в клинических условиях у больных ИМ изучено недостаточно.
Антагонисты эндотелиновых рецепторов
Блокада эндотелиновых рецепторов может быть одним из новых путей лечения СН, в т. ч. у больных, перенесших ИМ. Выделяют неселективные антагонисты ЕТА- и ЕТВ-рецепторов (босентан, энрасентан и тезосентан натрий) и селективные антагонисты ЕТА-рецепторов (амбрисентан, атрасентан, дарусентан и ситаксентан). Наиболее обнадеживающими являются результаты применения препаратов этой группы для лечения легочной гипертензии.
Применение антагонистов эндотелиновых рецепторов при ИМ изучено только в экспериментальных работах. Предпосылкой к их использованию у больных ИМ может послужить исследование G. Niccoli и соавт. (2006), обнаруживших, что высокий уровень эндотелина-1 связан с возникновением феномена no-reflow при чрескожной реваскуляризации миокарда у пациентов с первичным ИМ. Эти данные позволяют предположить, что применение антагонистов эндотелина-1 может оказаться эффективным в лечении и предупреждении феномена no-reflow при экстренных и отсроченных эндоваскулярных вмешательствах [39].
Натрийуретические пептиды
Препарат несиритид структурно идентичен эндогенному мозговому НУП человека, продуцируется Е. coli при использовании рекомбинантной ДНК-технологии. В 2001 г. несиритид был одобрен FDA для лечения ОСН и рекомендован в качестве терапии первой линии у больных с остродекомпенсированной СН. В 2005 г. мета-анализ нескольких крупных исследований по применению несиритида при декомпенсации ХСН, проведенный Sackner-Bernstein и соавт., показал, что препарат может увеличивать краткосрочный риск смерти и ухудшать функцию почек, однако эти данные в последующем не подтвердились. Тем не менее роль несиритида в лечении СН по-прежнему нуждается в уточнении.
Не меньший практический интерес представляет применение НУП у больных ИМ. По данным H.H. Chen и соавт. (2009), инфузия низких доз несиритида в течение 72 часов у пациентов с передним ИМ подавляет секрецию альдостерона, предохраняет структуру и функцию ЛЖ с увеличением его ФВ и уменьшением конечно-диастолического объема (КДО) через месяц [40].
R.J. Hillock и соавт. (2008) показали, что назначение пациентам с ИМ несиритида индуцирует повышение уровней кардиопротективных биомаркеров и благоприятное ремоделирование ЛЖ. У пациентов, получивших несиритид, КДО не повысилось и наблюдалось снижение конечно-систолического объема ЛЖ по данным ЭхоКГ, кроме того, отмечено повышение уровня НУП и циклического ГМФ [41].
M. Kitakaze и соавт. (2007) выявили, что добавление к реперфузионной терапии при ИМ человеческого предсердного НУП (72-часовая инфузия ПНУП после чрескожного коронарного вмешательства) привело к уменьшению зоны инфаркта на 14,7 % и достоверному повышению ФВ ЛЖ через 6–12 месяцев по сравнению с группой плацебо, но при этом значительно чаще развивалась артериальная гипотония [42].
Предварительные данные показывают эффективность применения НУП у больных ИМ, однако только проведение более масштабных исследований позволит определить их место в лечении ИМ и его осложнений.
Антагонисты рецепторов вазо-прессина
Антагонисты вазопрессиновых рецепторов уменьшают вазоконстрикцию и способствуют акварезу, не оказывая негативного влияния на электролитный баланс. Выделяют неселективные антагонисты V1А/V2-рецепторов (кониваптан) и селективные антагонисты V1A-(релковаптан), V1B(неливаптан) и V2-рецепторов (толваптан, сатаваптан, мозаваптан и ликсиваптан). Применение кониваптана и толваптана одобрено в США и Европе для коррекции гипонатриемии, в т. ч. у больных ХСН. Добавление толваптана к стандартной терапии больным с остродекомпенсированной СН улучшает клинические проявления заболевания, но не влияет на смертность и основные сердечно-сосудистые осложнения [43]. Опыт применение препаратов данной группы при ИМ ограничен экспериментальными данными.
Таким образом, к настоящему времени разработано несколько методов фармакологической коррекции активности нейрогуморальных систем у больных ИМ. Наиболее перспективными из исследуемых новых препаратов представляются натрийуретические пептиды, возможности клинического применения которых требуют изучения в крупных исследованиях.
Информация об авторах:
Кокорин Валентин Александрович – кандидат медицинских наук, ассистент кафедры госпитальнойтерапии № 1 лечебного факультета ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, ученый секретарь РНМОТ.
E-mail: valentinkokorin@yahoo.com;
Волов Николай Александрович – кандидат медицинских наук, доцент кафедры госпитальной терапии№ 1 лечебного факультета ГОУ ВПО РГМУ Росздрава.
E-mail: drvolov@yandex.ru
