Исторические этапы лечения акромегалии
Медикаментозная терапия акромегалии имеет более чем вековую историю, наполненную несбывшимися надеждами, активным поиском этиологических факторов и разработкой наиболее адекватных схем лечения, в итоге позволивших клиницистам перейти от беспомощного созерцания и паллиативной помощи к радикальному излечению заболевания. Средства, используемые при лечении акромегалии на различных временных этапах, зеркально отражали существовавший уровень знаний о природе этого заболевания. Так, еще в начале XX в. пациентам с акромегалией настоятельно рекомендовалось применять йод, мышьяк, ртуть, стрихнин и кофеин [1]. Широко использовались “антиневрологические средства в борьбе с головными болями, общей раздражительностью, беспокойством”, а также лизато– и гравиданотерапия (продукты распада тканевых белков и обработанная моча беременных). Однако по признанию самих врачей эти средства не оказывали никакого влияния на течение болезненного процесса, не ограничивали рост опухоли и не улучшали зрительные функции [2, 3].
В 1930–1940–х гг. в плане блокирования секреции гормона роста (ГР) определенные надежды были связаны с назначением половых гормонов: андрогенов (тестостерона пропионата) для мужчин и эстрогенов (эстрадиола) для женщин, однако в последующем было доказано, что уровень ГР при данном лечении практически не снижался [4]. Также не было найдено убедительных доказательств благоприятного действия медроксипрогестерона [5].
В конце 1960–начале 1970–х гг. было экспериментально установлено, что секреция ГР находится под двойным гипоталамическим контролем, опосредующим влияние подкорковых и центральных мозговых структур. Полученные результаты инициировали клинические работы по подбору и апробации соединений, влияющих на деятельность различных моноаминергических систем головного мозга (адренолитиков, антисеротониновых и антигистаминовых препаратов, стимуляторов дофаминергических рецепторов). Из перечисленной группы веществ наиболее заметным влиянием на соматотропную функцию у больных акромегалией отличались дофамин и стимулятор дофаминергических рецепторов – полусинтетический алкалоид спорыньи 2–бром–альфа –эргокриптин (бромокриптин), который у больных акромегалией блокировал продукцию ГР [6]. Эти исследования заложили научную основу для дальнейшего поиска оптимального медикаментозного средства лечения акромегалии.
В 1972 г. был открыт гипоталамический циклический тетрадекапептид с одной дисульфидной связью, способный подавлять секрецию ГР и получивший название “соматостатин”. Как показали последующие исследования, соматостатин подавляет базальную и стимулированную секрецию ГР, ингибирует секрецию глюкагона, инсулина, гастрина, секретина, холецистокинина, вазоактивного интестинального пептида.
В 1973 г. Hall и соавт. обнаружили, что соматостатин может эффективно снижать уровень ГР у больных акромегалией [7]. Однако короткий период полужизни соматостатина (менее трех минут) значительно ограничивал его клиническое применение. Дальнейшее развитие этого направления привело к созданию аналогов соматостатина: октреотида и ланреотида, обладавших в отличие от природного соматостатина значительной резистентностью к ферментативному расщеплению, а следовательно, – более выраженным и продолжительным терапевтическим действием.
Исторически существуют три основных метода лечения акромегалии: хирургический, лучевой и медикаментозный, приоритетность использования которых по мере уточнения этиологии заболевания и появления новых медицинских технологий менялась. В первую очередь это относится к хирургическому методу лечения, который из операции “отчаяния” (при прогрессирующем хиазмальном синдроме или выраженной цефалгии) в настоящее время занял лидирующие позиции в лечении акромегалии по сравнению с другими методами. Это произошло благодаря разработке технологии селективной аденомэктомии трансназально–транссфеноидальным доступом с применением эндоскопической техники. Эндоскопический видеомониторинг предоставляет хирургу возможность дифференцировать опухоль от нормальной ткани гипофиза и определять характер взаимоотношений аденомы с окружающими структурами. В случае радикального удаления опухоли у больных акромегалией очень быстро наступает нормализация уровней ГР и инсулиноподобного ростового фактора–1 (ИРФ–1), что сопровождается существенным улучшением их самочувствия и регрессом клинических проявлений заболевания. Радикальность проведенного оперативного вмешательства оценивается по результатам теста с глюкозной нагрузкой. Использование показателя ИРФ–1 для оперативной оценки успешности лечения неэффективно, поскольку его нормализация происходит только спустя три месяца после успешной операции. В этом плане для подтверждения сохраняющейся активности более адекватным является определение свободной фракции ИРФ–1 и кислой лабильной субъединицы [8].
Отметим, что результаты оперативного вмешательства (даже при высокой квалификации нейрохирурга) значительно варьируются и зависят в первую очередь от размеров опухоли и характера ее распространения. При наличии микроаденомы частота ремиссии после операции составляет 80–90 %, в то время как при макроаденоме с инвазивным экстраселлярным ростом радикальное удаление опухоли обеспечивается лишь в 55 % случаев. При этом послеоперационная гипофизарная недостаточность возникает в 12 и 40 % случаев соответственно. Все это указывает на необходимость ранней диагностики заболевания и скорейшего направления пациента на оперативное лечение.
На современном этапе лучевой метод лечения заключается в использовании стереотаксических методов радиохирургии – протонного облучения гипофиза и гамма–ножа, воздействие которых носит более локальный и менее безопасный для окружающих тканей характер. Однако при проведении лучевой терапии снижение концентраций ГР и ИРФ–1 до безопасного уровня наблюдается только спустя 5–10 и более лет. Это, по сути, обрекает пациента на длительный период декомпенсации, что негативно влияет на продолжительность жизни. Поэтому с учетом отсроченного эффекта от проведенного облучения и высокого риска развития осложнений (гипопитуитаризм, неврологические нарушения, лучевые некрозы, постлучевая энцефалопатия), снижающих качество жизни и выживаемость, показания к лучевому лечению в настоящее время значительно сужены. Этот метод используется либо при неэффективности, либо при отказе больного от оперативного и/или медикаментозного лечения [9, 10].
В качестве медикаментозной терапии акромегалии в настоящее время используются три класса перспективных соединений: агонисты дофамина, длительно действующие аналоги соматостатина и антагонисты рецепторов ГР.
Агонисты дофамина
Как уже отмечалось выше, в 1970–1980–х гг. ведущее место в лекарственной терапии акромегалии занимал стимулятор дофаминергических рецепторов – полусинтетический алкалоид спорыньи бромокриптин (Парлодел), обладающий способностью вызывать парадоксальное снижение уровня ГР примерно у 40–50 % больных с акромегалией. Уже первые результаты свидетельствовали об улучшении клинического состояния больных, восстановлении нарушенных функций и нормализации ряда биохимических показателей на фоне лечения бромокриптином. Относительная эффективность и продолжительность действия бромокриптина способствовали широкому применению препарата в клинической практике для контроля соматотропной секреции. Клиническое улучшение проявлялось уменьшением головной боли, отечности мягких тканей, что отражалось в смягчении черт лица и уменьшении размеров кистей, стоп, снижении выраженности арталгий, потливости, показателей артериального давления. Отмечались прекращение галактореи, нормализация менструального цикла с восстановлением фертильности у женщин, повышение либидо и потенции у мужчин. Эффективная терапевтическая доза препарата составляла 10–20 мг в сутки.
Однако по мере длительного клинического использования бромокриптина было обращено внимание на низкую эффективность препарата и избирательную чувствительность к нему. Так, если снижение уровня ГР ниже 5 нг/мл наблюдалось примерно у 20 % пациентов, достоверное снижение содержания ИРФ–1 отмечалось менее чем у 10 % больных. При динамическом исследовании не было зафиксировано достоверного уменьшения размеров опухоли у больных акромегалией, длительно принимающих бромокриптин. Кроме того, многие пациенты оказались не чувствительны к препарату. Возникшие сомнения были разрешены при более тщательном анализе клинических групп. Оказалось, что бромокриптин обладал наибольшей эффективностью при лечении больных со смешанной опухолью гипофиза (соматопролактиномой), избыточно продуцирующей как ГР, так и пролактин, что было обусловлено влиянием препарата на D2–рецепторы опухолевых клеток. Именно у этой категории больных были достигнуты наиболее выраженные положительные результаты [11, 12].
В настоящее время на смену бромокриптину пришли селективные и пролонгированные D2–агонисты дофамина. К этой группе относятся хинаголид (Норпролак) и каберголин (Достинекс). Благодаря своему селективному действию и отсутствию стимуляции D1–рецепторов эти препараты обладают более выраженным клиническим эффектом и меньшими побочными свойствами. Хинаголид в суточной дозе 0,3 мг способен вызывать нормализацию уровней ГР и ИРФ–1 примерно у 40–50 % больных. Каберголин обладает более продолжительным действием (до 72 часов) и вызывает значительно меньше побочных эффектов, чем предыдущие препараты. В отличие от бромокриптина каберголин имеет более специфическую связь с D2–рецепторами и более длительный период полужизни. При назначении препарата в дозе от 1 до 3,5 мг в неделю у 60–70 % больных наблюдается достоверное снижение уровня ИРФ–1, а в 30–50 % случаев – его полная нормализация. Авторы подчеркивают также, что оптимальный эффект каберголина наблюдается при наличии смешанных аденом гипофиза.
В исследовании, проведенном Abs и соавт., показано, что при длительном (3–40 месяцев) лечении каберголином 64 больных акромегалией (в недельной дозе 3,5 мг) снижение уровня ГР ниже 2 нг/мл было достигнуто у 64 % больных, тогда как уменьшение концентрации ИРФ–1 менее 300 нг/мл отмечалось лишь в 39 % случаев. Уменьшение размеров аденомы гипофиза зарегистрировано у 55 % пациентов. Чувствительность к лечению повышалась при наличии смешанной аденомы (с сочетанным повышением уровней ГР и пролактина) и содержании ИРФ–1 менее 750 нг/мл [13]. Не столь оптимистические результаты получены в исследовании Colao и соавт., опубликованном в 1997 г., в котором оценивались результаты длительного применения каберголина у 34 больных акромегалией. Несмотря на достигнутую клиническую и гормональную ремиссию, только у троих пациентов со смешанными аденомами гипофиза наблюдалось достоверное уменьшение их размеров. Обращается внимание на сравнительно быстрое развитие вторичной резистентности к препаратам этой группы, что также снижает их терапевтическую привлекательность [14].
Среди побочных эффектов агонистов дофамина сообщается о желудочно–кишечных расстройствах, нарушениях сна, ортостатической гипотонии, аритмиях, периферическом вазоспазме. Все эти явления регистрируются на начальных этапах лечения и, как правило, носят преходящий характер.
С учетом сказанного можно заключить, что показанием к назначению больным акромегалией препаратов из группы агонистов дофамина является наличие смешанной аденомы гипофиза (соматопролактиномы) с умеренной функциональной активностью. Подтверждением ее наличия являются сочетанное повышение в крови уровней ГР и пролактина, а также парадоксальные результаты при проведении фармакологических проб с бромокриптином и тиролиберином.
Аналоги соматостатина
В последнее время широкое распространение в терапевтической практике получили пролонгированные аналоги соматостатина.
Сандостатин (SMS–201995, октреотид) – первый клинически апробированный аналог соматостатина, используемый в клинической практике с середины 1980–х гг. Препарат в 45 раз активнее нативного соматостатина, имеет высокое сродство ко 2 подтипу соматостатиновых рецепторов, среднее – к 3 и 5 подтипам и не связывается с 1 и 4 подтипами. Продолжительность терапевтического действия составляет восемь часов, поэтому препарат вводится три раза в сутки подкожно. Обычно разовая доза Сандостатина равняется 100–200 мкг препарата на одну инъекцию.
Как показали проведенные исследования, использование Сандостатина у больных с акромегалией, чувствительных к препарату, приводит к быстрому и стойкому клиническому эффекту. Вслед за нормализацией гормональных и биохимических нарушений у пациентов заметно сглаживается симптоматика заболевания. Уменьшаются головная боль, отечность, потливость, боли в суставах, слабость. Нормализуется системное артериальное давление, улучшаются гемодинамические параметры.
Сандостатин ЛАР представляет собой субстанцию октреотида (10, 20, 30 мг), смешанного с полимерным матриксом (DL–лактид–ко–гликолид + стерильный маннитол) с образованием микросфер. После внутримышечного введения происходит постепенное высвобождение активного вещества из микросфер с последующей деградацией полимерной основы. Благодаря этому достигается пролонгация терапевтического действия одной инъекции до 28 дней.
Другой лекарственной формой длительно действующего синтетического аналога соматостатина является ланреотид. Он представляет собой циклический октапептид, характеризующийся присутствием аминокислот (D–триптофана и N–терминального D–аланина), способствующих стабилизации молекулы и повышению избирательности ее действия. Активное вещество заключено в специальные биополимерные микросферы из сополимера полидактида–гликолида методом микрокапсулирования, что обусловливает особенности фармакокинетики препарата. Внутримышечное введение 30 мг ланреотида ацетата позволяет эффективно контролировать уровень ГР у больных акромегалией в течение 10–14 дней. В настоящее время существует еще более пролонгированная форма ланреотида, обеспечивающая блокаду продукции ГР в течение 28 дней.
Использование аналогов соматостатина при лечении больных акромегалией, начавшееся с середины 1980–х гг., в настоящее время является очень распространенным. Это лечение используется как в комбинации с хирургическим вмешательством (пред– и/или послеоперационно), так и в качестве самостоятельной первичной терапии. Показано, что эффективность лечения зависит от базального уровня ГР, наличия специфических функционирующих рецепторов и продолжительности лечения [15, 16]. В последние годы было предпринято два исследования, направленных на оценку влияния первичной или вторичной терапии аналогами соматостатина на гормональный контроль и размеры опухоли гипофиза. По данным Freda, вторичная (после проведенного оперативного вмешательства или лучевого лечения) терапия Сандостатином ЛАР или Соматулином (ланреотидом) способствовала нормализации уровня ГР в 56 и 49 % случаев, а концентрации ИРФ–1 – в 66 и 48 % случаев соответственно. Ремиссия регистрировалась при снижении спорадического или среднего содержания ГР ниже 2,5 мкг/л, а также при падении уровня ГР ниже 1 мкг/л после глюкозной нагрузки. Кроме того, препарат можно использовать у больных, перенесших лучевую терапию, в течение периода, необходимого для достижения положительного результата от проведенного облучения [17, 18].
Многоцентровое исследование по оценке эффективности длительно действующего ланреотида с участием 118 больных показало, что после двухлетнего применения препарата снижение концентрации ИРФ–I наблюдалось у 70 % пациентов, получавших только медикаментозное лечение, и лишь у 51 и 37 % больных, ранее перенесших операцию или облучение на область гипофиза соответственно. Опубликованные в 2006 г. результаты трехлетнего применения ланреотида с пролонгированным действием у пациентов с акромегалией доказали его эффективность: у 46 % применявших препарат больных была отмечена клиническая и лабораторная ремиссия заболевания [19, 20].
Побочные эффекты аналогов соматостатина проявляются местными реакциями (припухлостью и высыпаниями в месте инъекции), небольшой брадикардией, преходящими болями в животе, тошнотой, метеоризмом, стеатореей. Эти эффекты наиболее выражены после первой инъекции и значительно ослабевают при продолжении лечения. У 10–20 % пациентов длительное использование аналогов соматостатина может приводить к холестазу, расширению желчного протока и желчнокаменной болезни, что диктует необходимость проведения контрольных обследований.
В последние годы появляется все больше работ по оценке эффективности применения аналогов соматостатина в качестве первичной терапии. Так, использование Сандостатина ЛАР способствовало нормализации уровня ГР у 50 %, а ИРФ–1 – у 60 % больных. Уменьшение размеров опухоли менее чем на 20 % от исходных было зафиксировано в 9 % случаев, на 20–50 % – у 32 % больных, более чем на 50 % – у семерых пациентов, получавших препарат [21]. При сравнительном исследовании влияния коротко– и длительнодействующего октреотида на размеры опухоли было установлено, что при подкожном введении Сандостатина уменьшение ее размеров наблюдалось у 51 % больных, тогда как при использовании Сандостатина ЛАР в качестве первичной терапии это происходило у 57 % пациентов [22]. Отмечено, что снижение размеров опухоли гипофиза под влиянием аналогов соматостатина чаще происходит за счет уменьшения размеров и гормональной активности клеток, чем в результате апоптоза [23].
При проведении мета–анализа работ, посвященных первичной медикаментозной терапии акромегалии, установлено, что статистически значимое уменьшение размеров опухоли гипофиза было выявлено у 36,6 % пациентов, получавших октреотид. Величина снижения колебалась от 10 до более 45 %. Лекарственная форма препарата не влияла на результаты лечения. При использовании октреотида короткого действия уменьшение размеров опухоли выявлено у 37,8 % больных, при применении пролонгированного препарата – у 34 %. В группе пациентов, изначально чувствительных к октреотиду (по результатам короткой пробы), число больных с уменьшением размеров опухоли увеличилось до 49,8 % [24]. Уместно отметить, что при длительном использовании агонистов дофамина уменьшение размеров опухоли было достигнуто только у 4–5 % больных.
К благоприятным последствиям медикаментозной редукции опухоли можно отнести:
- уменьшение негативного давления опухолевой массы на жизненно важные подкорковые структуры и зрительные нервы;
- снижение риска кровоизлияния в опухоль;
- повышение доверия пациентов к проводимому лечению;
- возможность оперативного лечения не транскраниальным, а более щадящим – трансназальным – доступом, что сокращает число возможных послеоперационных осложнений.
При проведении первичной медикаментозной терапии важным итоговым показателем является риск возможного прогрессирования опухолевого роста. По данным Bevan, при клиническом обследовании 921 пациента было установлено, что только у 20 больных (менее 2,2 %) отмечалось дальнейшее увеличение объема опухоли на фоне применения аналогов соматостатина [22]. При динамическом проведении магнитно–резонансной томографии авторами было обращено внимание на колебание объема опухоли в пределах 10–20 % на фоне лечения аналогами соматостатина, что следует учитывать при оценке долговременных результатов лечения [25].
Как показывает клиническая практика, пролонгированные аналоги соматостатина рекомендуют в качестве первичного метода лечения в тех случаях, когда отсутствуют прямые показания к операции (хиазмальный или диафрагмальный синдром), имеются противопоказания к проведению нейрохирургического вмешательства (непереносимость наркоза, кардиоваскулярные, респираторные нарушения и т. п.) или пациент отказывается от операции. Однако следует помнить, что в этом случае больной обречен на многолетнее лечение, поскольку при отмене октреотида существует опасность реэкспансии опухоли, при которой ее размеры в течение полугода могут вернуться к исходным [26].
В настоящий момент убедительно доказано, что применение аналогов соматостатина достоверно увеличивает продолжительность и улучшает качество жизни пациентов с акромегалией независимо от степени тяжести заболевания. К сожалению, 35–40 % больных являются резистентными к этим препаратам, это требует использования иных схем лечения. В недалеком будущем планируется внедрение в клиническую практику химерных молекул (например, SOM230), одновременно взаимодействующих с несколькими подтипами соматостатиновых рецепторов [1–3, 5], что позволит полностью блокировать как рост аденомы, так и ее гормональную активность.
Рекомендуется следующая схема лечения акромегалии Сандостатином ЛАР:
- Для оценки чувствительности и индивидуальной переносимости препарата первоначально в течение двух недель назначается октреотид (Сандостатин) подкожно по 50–200 мкг три раза в день.
- При наличии положительного эффекта и отсутствии выраженных побочных реакций рекомендуется прием Сандостатина ЛАР в дозе 20 мг внутримышечно, один раз в 28 дней в течение трех месяцев.
- Дальнейшая тактика зависит от выраженности клинической и биохимической ремиссии:
- если отмечается положительный клинический эффект наряду со значительным (до менее 1 нг/мл) снижением уровня ГР и нормализацией содержания ИРФ–1, доза вводимого препарата снижается до 10 мг;
- если уровень ГР под влиянием препарата становится ниже 2,5 нг/мл, но превышает 1 нг/мл (при нормализации уровня ИРФ–1), доза препарата остается прежней;
- если же при всех прочих равных условиях уровень ИРФ–1 сохраняется повышенным, доза вводимого препарата увеличивается до 30 мг.
В последующем проводится регулярный контроль клинических и биохимических показателей, включая определение уровней ГР и ИРФ–1, для оперативной коррекции дозы и возможной смены схемы лечения. Описаны примеры повышения дозы препарата до 40–60 мг. Подчеркнем, что у ряда пациентов на фоне лечения отмечается расхождение между уровнями ГР и ИРФ–1: безопасный уровень ГР при повышенном содержании ИРФ–1 или, наоборот, нормальный уровень ИРФ–1 при сохраняющемся повышении уровня ГР. Первый вариант расхождения объясняют сохранением низкой, но постоянной тонической секреции ГР, приводящей к повышению продукции ИРФ–1. Второй вариант расхождения может быть обусловлен потерей биологической активности ГР на фоне проводимой терапии. Поскольку выживаемость пациентов напрямую коррелирует с уровнем ИРФ–1, в данных ситуациях именно этот показатель следует считать ведущим при оценке адекватности проводимого лечения.
Клинически подтверждено, что эффективность действия аналогов соматостатина возрастает по мере увеличения продолжительности лечения. Показано, что уровни ГР и ИРФ–1 через три–шесть месяцев от начала лечения Сандостатином ЛАР являются самыми точными предикторами финального исхода терапии. При достижении безопасных уровней ГР и ИРФ–1 некоторые авторы допускают увеличение интервалов между введениями препарата (до девяти недель), что позволяет снизить стоимость терапии [27].
Ингибиторы рецепторов гормона роста
Новым перспективным направлением медикаментозного лечения акромегалии является использование препаратов, вызывающих конкурентное ингибирование рецепторов периферических тканей к ГР. Известно, что рецептор соматотропина состоит из двух субъединиц, одновременная активизация которых под влиянием ГР способствует димеризации функционирующего рецептора, обеспечивая тем самым индукцию синтеза и секреции ИРФ–1.
Пегвисомант (Сомаверт) представляет собой генно–инженерный аналог эндогенного ГР, претерпевший девять аминокислотных мутаций, изменивших его связывающую способность. Препарат может активно соединяться с одной из субъединиц рецептора ГР, блокируя при этом активизацию другой, препятствуя, таким образом, димеризации и сигнальной трансдукции. В результате конкурентного ингибирования блокируется биологическое действие ГР. Использование пегвисоманта у больных акромегалией позволяет предупреждать периферические эффекты избытка ГР в крови независимо от его реальных значений и цитологических особенностей опухолевой ткани. Благодаря наличию в составе пегвисоманта полиэтиленгликолевых молекул размеры этого аналога ГР и период его полужизни существенно увеличены.
Препарат высокоселективно связывается с рецептором ГР и не имеет перекрестных взаимодействий с другими рецепторными структурами, включая рецепторы к пролактину. Лечение пегвисомантом рекомендуют начинать с нагрузочной дозы (40–80 мг подкожно). Последующая титрация производится с дозы 10 мг в день подкожно под ежемесячным контролем содержания ИРФ–1 с шаговым повышением (при необходимости) дозы на 5 мг. Максимальная доза препарата составляет 40 мг в сутки. Адекватность терапевтической дозировки оценивается по содержанию ИРФ–1, которое во избежание ятрогенной соматотропной недостаточности должно находиться в пределах 50–75 % возрастно–половой нормы. Учитывая, что период полужизни препарата в крови составляет 70–100 часов, некоторые авторы рекомендуют (после достижения целевого уровня ИРФ–1) вводить пегвисомант с одно–двухдневными интервалами. Как правило, прием пегвисоманта уже через две–три недели способствует значительному регрессу клинических симптомов акромегалии, а через три месяца – нормализации уровня ИРФ–1 у 97 % больных [28].
В 12–недельном двойном слепом плацебо–контролируемом исследовании пегвисоманта была подтверждена нормализация гормональных и биохимических показателей, а также клиническая ремиссия акромегалии. У всех пациентов наблюдалось достоверное снижение уровня ИРФ–1 в сыворотке крови. Пациенты получали максимально возможную дозу пегвисоманта (30 мг/сут), на фоне приема которого уровень ИРФ–1 к моменту завершения лечения снижался на 85 %. В случаях резистентности к аналогам соматостатина добавление пегвисоманта способствовало нормализации уровня ИРФ–1 у 6 больных [29].
Среди побочных эффектов при приеме пегвисоманта описаны гиперемия в месте инъекций препарата, легкая тошнота. У двоих пациентов наблюдалось повышение уровней АСТ и АЛТ более чем в 10 раз от нормальных значений, которые нормализовались после прекращения приема препарата. В 16 % случаев отмечалось временное повышение титра специфических антител к ГР и пегвисоманту без отрицательного воздействия на степень нормализации ИРФ–I. При передозировке препарата возможно развитие соматотропной недостаточности.
Не вполне ясным остается вопрос относительно возможности проведения монотерапии больных пегвисомантом, поскольку препарат блокирует только периферическое действие ГР, не влияя на его секрецию. Более того, при применении препарата отмечено некоторое повышение уровня ГР в крови, что объясняется либо увеличением продукции соматолиберина, либо замедлением метаболизма ГР. При обследовании группы из 139 пациентов, длительно получавших пегвисомант, не было отмечено статистически достоверного уменьшения размеров аденомы гипофиза. Напротив, имеются отдельные наблюдения, указывающие на увеличение размеров опухоли гипофиза или ее рецидив на фоне длительного приема пегвисоманта, которые наблюдались в 2–3 % случаев. По мнению Ho, причиной такого феномена является снижение уровня ИРФ–1, в результате чего по механизму отрицательной обратной связи растормаживается продукция ГР, и это способствует продолжению опухолевого роста. Также существуют работы, указывающие, что длительный прием пегвисоманта помогает повысить в опухолевой ткани активность маркеров клеточной пролиферации [30, 31]. Представленные данные указывают на необходимость строгого динамического контроля размеров опухоли гипофиза при продолжительной терапии пегвисомантом. Ввиду недостаточной клинической изученности препарата, полагаем, показанием для его использования является отсутствие эффективности или непереносимость аналогов соматостатина у больных акромегалией после нерадикально проведенной селективной аденомэктомии. Достоинства и недостатки современных способов лечения акромегалии представлены в таблице.
Комбинированное лечение
Так как целью лечения акромегалии является скорейшее достижение клинико–биохимической ремиссии, то, как показывает международная практика, все более широкое применение получает комбинированный подход с использованием хирургического и медикаментозного методов лечения. Описаны положительные результаты оперативного вмешательства с применением пролонгированных аналогов соматостатина в качестве как предоперационной подготовки, так и послеоперационного лечения, что особенно актуально для пациентов с макроаденомами гипофиза. Показано, что даже частичная резекция опухоли способствует повышению чувствительности к аналогам соматостатина [32].
Присоединение к терапии Сандостатином ЛАР длительно действующих агонистов дофамина (каберголина) в ряде случаев способствует более выраженному клиническому эффекту. При сочетанном действии этих препаратов эффективность лечения (достижение безопасного уровня ГР и нормализация уровня ИРФ–1) увеличивается до 75 %. Перспективным является и сочетанное использование аналога соматостатина (Сандостатина ЛА Р 30 мг один раз в четыре недели) и пегвисоманта (40 мг/сут), что позволяет, с одной стороны, снижать концентрацию ГР и нормализовывать уровень ИРФ–1, а с другой – не допустить прогрессирования опухолевого процесса. Как показывают клинические исследования, проведение такой двойной медикаментозной блокады соматотропной функции у больных акромегалией способствует более эффективному биохимическому контролю, улучшению зрительных функций и повышению качества жизни. В случае обнаружения резистентности к действию аналога соматостатина добавление к терапии каберголина или пегвисоманта повышает число пациентов с безопасными уровнями ГР и ИРФ–1 и снижает степень тяжести заболевания [33].
Таким образом, дифференцированное и комбинированное использование современных лекарственных средств как изолированно, так и в сочетании с хирургическим лечением позволяет в наши дни достичь стойкой клинико–биохимической ремиссии акромегалии, обеспечивая тем самым повышение качества жизни и выживаемости пациентов. При выборе терапевтического режима следует учитывать различные факторы: возраст пациента, тяжесть и прогноз заболевания, размеры и гормональную активность опухоли, характер предшествующего лечения, наличие сопутствующих заболеваний, пожелания больного и стоимость лечения.
