Введение
Остроконечные кондиломы (кондиломатоз аногенитальной области, аногенитальный папилломатоз, аногенитальные бородавки) – одно из наиболее распространенных инфекционных заболеваний половых органов, вызываемое вирусом папилломы человека (ВПЧ). В настоящее время известно более 100 генотипов ВПЧ, из них примерно половина поражает гениталии, что обусловило их включение в инфекции, передаваемые половым путем (ИППП) [1]. Возбудителем аногенитальных бородавок (АГБ) является вирус, состоящий из кольцевой двухцепочечной, суперскрученной ДНК, заключенной в 72-ю капсомерную структуру. Вирус ВПЧ относится к семейству Papillomaviridae, роду α-папилломавирус, 10-му виду, 6-му и 11-му типам [2]. Заболеваемость остроконечными кондиломами возрастает с каждым годом и занимает одно из первых мест среди ИППП [3].
Этиопатогенез
Вирус папилломы человека чаще обнаруживают у женщин в возрастной группе до 25 лет, у мужчин – в чуть более позднем возрасте. Носителями ВПЧ являются от 30 до 50% сексуально активного взрослого населения [4]. Очень важной является способность папилломавирусов воздействовать на геном клетки, в результате чего она начинает трансформироваться в опухоль [5].
Чаще всего передача вируса происходит половым путем, при этом риск заражения ВПЧ при однократном половом контакте превышает 50%, однако возможен и бытовой путь передачи (через руки, предметы обихода, инструменты) [6–8]. Высока вероятность интранатального инфицирования плода, что в дальнейшем может приводить к развитию такого серьезного заболевания, как папилломатоз гортани [9, 10].
Выявлено, что в процессе репликации геном вируса экспрессирует до 10 белковых продуктов («ранние белки»), которые кодируются онкопротеинами – генами Е6 и Е7, a поздние – L1 и L2 кодируют структурные белки. При этом установлены вирусы с высоким риском развития онкопатологии (16, 18, 33, 36, 45), со средним риском (31, 33, 35, 39, 51, 52, 58, 59, 60, 70) и с низким (6, 11, 42, 43, 44) типом [11]. Доказано, что почти в 100% случаев вирусы первой группы выявлялись у женщин с дисплазией и раком шейки матки [12].
Чаще всего высыпания локализуются на коже и слизистых оболочках половых органов, которые подвержены механическому повреждению и образованию микротравм во время интимной близости [11].
Излюбленной локализацией АГБ у мужчин являются головка и ствол полового члена, препуциальный мешок, венечная борозда и мошонка, у женщин – область малых и больших половых губ, преддверие влагалища, промежность и задний проход. Высыпания могут также располагаться во влагалище или на шейке матки, но в этих областях чаще обнаруживаются субклинические проявления инфекции. Приблизительно у трети женщин с АГБ вульвы также определяются высыпания во влагалище, что диктует необходимость тщательного гинекологического осмотра [13].
Исходом нелеченых АГБ может быть спонтанное клиническое выздоровление, однако у лиц со сниженным иммунитетом течение АГБ принимает персистирующий характер и может окончиться злокачественным перерождением.
Для профилактики инфицирования ВПЧ в последние годы в России и за рубежом активно применяется вакцинация девочек би- или тетравалентной вакциной, которая значительно снижает вероятность инфицирования и риск развития рака шейки матки [14, 15]. В зарубежных исследованиях показано, что распространенность высокоонкогенных серотипов ВПЧ у женщин в последние годы снижается [16].
Так, результаты исследования распространенности ВПЧ в Корее показали значительное снижение инфицированности среди женщин, но вместе с тем был отмечен рост инфицированности у мужчин, особенно в возрастной группе 20–49 лет [17].
Лечение остроконечных кондилом
Существуют разные схемы и методы лечения, которые чаще являются симптоматическими и приводят к клинической ремиссии, т.е. к отсутствию визуально определяемых АГБ у большинства пациентов.
Так, при использовании только наружных терапевтических средств эффективность терапии составляет 50–70%. При этом наблюдается высокая (до 25%) частота рецидивов, особенно в первые 3 месяца после завершения терапии, которая обусловлена наличием оставшегося вируса ВПЧ. Частота рецидивов после лечения длительно существующих АГБ значительно выше, чем после удаления кондилом, возникших менее 1 года назад. В случае длительного течения заболевания целесообразно проводить комбинированную терапию, сочетая один из деструктивных методов с препаратом, обладающим противовирусной иммуномодулирующей активностью [18].
К наружным препаратам можно отнести подофиллотоксин, цинка 2-хлорпропионата раствор 1,5% в 2-хлорпропионовой кислоте, которые пациент может применять самостоятельно. Из деструктивных методов отметим концентрированный раствор трихлоруксусной кислоты, криодеструкцию, хирургическое иссечение, лазерное и электрохирургическое удаление. Также новым перспективным методом является фотодинамическая терапия, которая демонстрирует хорошую клиническую эффективность и низкую частоту рецидивов [19]. Эти процедуры выполняются амбулаторно, в специально оснащенных процедурных кабинетах.
К препаратам наружного действия относится подофиллотоксин в виде 0,5%-ного раствора или геля. Для лечения АГБ его назначают 2 раза в сутки в течение 3 дней (при этом площадь нанесения препарата не должна превышать 10 см2) и затем делают 4-дневный перерыв. Общее число циклов терапии может составить от 4 до 6. Препарат рекомендован для самостоятельного применения пациентом, но первую обработку бородавок должен провести врач в процедурном кабинете и обучить пациента правильности выполнения процедуры. Подофиллотоксин обладает низким потенциалом системной токсичности, тем не менее может возникнуть локальное раздражение, в связи с чем его не рекомендуют применять в перианальной области, влагалище, уретре, а также беременным [20].
Трихлоруксусная кислота (ТХУ) в концентрации от 40 до 50% вызывает химическую коагуляцию белков, которая приводит к деструкции АГБ. Особенно эффективна ТХУ при мелких и/или плоских АГБ. Кислоту наносят 1 раз в неделю на каждую бородавку. ТХУ не обладает системной токсичностью и может применяться детьми и беременными в случае противопоказаний к другим методам лечения [21].
Имиквимод – наружный препарат, обладает иммуномодуляторным действием и способен непосредственно уничтожить ВПЧ. В отличие от других методов лечения кондилом имихимод не обладает деструктивным действием. В модельных экспериментах на животных имихимод показал непрямые противовирусный и противоопухолевый эффекты, обусловленные индукцией цитокинов, включая интерферон (ИФН), фактор некроза опухоли α (ФНО-α), интерлейкины (ИЛ) -6, -8, и -12. За счет иммунных механизмов, имихимод увеличивает клеточно-опосредованную цитолитическую активность в отношении ВПЧ. Препарат применяют наружно на ночь 3 раза в неделю, максимум 16 недель. Утром (т.е. через 6–10 часов после нанесения) обработанную область нужно вымывать с мылом. Кондиломы регрессируют в течение 8–10 недель или раньше. По данным литературы, препарат обладает высокой эффективностью и дает меньшее количество рецидивов по сравнению с другими методами лечения АГБ [22].
Криодеструкция жидким азотом – достаточно безопасный, сравнительно эффективный и недорогой метод, который можно использовать для удаления АГБ любой локализации [23, 24]. Тем не менее криодеструкция кондилом – достаточно болезненная процедура, поэтому требует анестезии. Криовоздействие проводят в течение 5–20 секунд в зависимости от количества и размера АГБ. После процедуры вначале образуется пузырь, который быстро разрушается и на его месте образуется эрозия, которая заживает в течение одной, реже двух недель. Обычно для удаления многочисленных АГБ проводят от 2 до 3 процедур с 1–2-недельным интервалом [23, 24].
Хирургическое удаление АГБ проводят тангенциальным иссечением скальпелем или отсечением ножницами, кюреткой или электрохирургическим путем. Эти методы могут сопровождаться довольно выраженным кровотечением, но сразу приводят к уничтожению АГБ. Их наиболее оптимально применять в отношении пациентов с обширными АГБ. При проведении электрокаутеризации для врача существует опасность ингаляции ДНК ВПЧ. Альтернативные методы удаления АГБ включают лазерную хирургию, инъекции ИФН в АГБ и наружное применение 5-фторурацила.
Лазерная деструкция наиболее эффективна для пациентов с упорными, часто рецидивирующими и распространенными АГБ, а также может применяться беременным. Лазер обеспечивает прецизионное воздействие на АГБ и щадит окружающие ткани. Перед применением лазера оперируемый участок обезболивают местно или применяют общую анестезию. Во время процедуры обязательно используют дымоуловитель, чтобы предотвратить ингаляцию ДНК ВПЧ [25].
Инъекции интерферона в АГБ обладают такой же эффективностью, как и большинство деструктивных методов. Однако этот метод не рекомендуют в качестве рутинного из-за развития возможных системных побочных эффектов, высокой стоимости и болезненности [26].
5-фторурацил (5-ФУ) антиметаболит, который ингибирует клеточный рост, вмешиваясь в синтез ДНК и РНК. Крем наносят на кондиломы тонким слоем на 3–10 часов в зависимости от чувствительности участка, после чего смывают. Процедуры проводят от 1 до 3 раз в неделю в течение нескольких недель. Топический 5-ФУ обладает выраженным раздражающим действием, что делает его неприемлемым для лечения АГБ в области влагалища [27].
Иммунотерапия. Инозин пранобекс – иммуномодулятор, представляющий комплекс инозина, соли N,N-диметиламина-2-пропанола и Р-ацетаминобензойной кислоты. Препарат может применяться в таблетках либо в виде раствора для парентерального введения. Активным веществом в этом комплексе является инозин, а соль аминоспирта стимулирует его проникновение через мембрану лимфоцитов и других клеток.
Инозин пранобекс in vitro существенно усиливает пролиферацию Т- и В-лимфоцитов, индуцированную митогенами или специфическими антигенами; влияет на дифференцировку пре-Т-лимфоцитов в зрелые Т-лимфоциты, сопровождающуюся появлением на их поверхности соответствующих антигенов; стимулирует активность натуральных киллеров у здоровых людей и функциональную способность цитотоксических Т-лимфоцитов; нормализует соотношение CD4+/CD8+; повышает выработку Т-лимфоцитами ИЛ-2; активирует синтез ИЛ-1 макрофагами. Инозин пранобекс оказывает противовирусное действие, препятствуя использованию рРНК для размножения вируса. Следует отметить, что в комбинации с другими иммунокорректорами инозин пранобекс значительно усиливает противовирусный потенциал терапии.
В зависимости от размеров кондилом, их локализации и вероятности малигнизации разработаны различные схемы лечения инозин пранобексом. Схема 1 применяется в качестве монотерапии мелких множественных кондилом с низкой степенью малигнизации. Препарат принимают по 2 таблетки 3 раза в сутки в течение 14–28 дней. Схема 2 предназначена для лечения лиц с отдельными крупными элементами или плоскими кондиломами шейки матки. Препарат принимают по 2 таблетки 3 раза в сутки в течение 14–28 дней в сочетании с деструктивными методами.
Кислый пептидогликан – отечественный иммуномодулятор в виде лиофилизированного стерильного порошка для приготовления раствора для инъекций. В ампуле содержится 100 или 200 ЕД препарата. Противовирусный эффект кислого пептидогликана обусловлен усилением экспрессии молекул активации CD69 NK-клетками и их цитолитической активности; увеличением продукции цитокинов ИЛ-8, ИЛ-1β и ФНО-α; образованием антител против чужеродных антигенов. Кислый пептидогликан вводят внутримышечно по 200 ЕД один раз в сутки. Перед употреблением содержимое флакона растворяют в 1 мл воды для инъекций. Курс лечения – 6 инъекций в 1-й, 2, 3, 8, 9 и 10-й дни лечения. Препарат наиболее эффективен для лечения рецидивирующих АГБ в сочетании с деструктивными методами. По некоторым данным, прекращения рецидивов в течение 3 месяцев после комбинированного метода удается добиться более чем в 90% случаев [28].
Интерферонотерапия. Известно, что ВПЧ поражает клетки базального слоя эпителия, внедрившись в ядро которых вирус может существовать в неактивном состоянии неопределенно долгое время. При возникновении благоприятных условий в кератиноцитах начинается процесс размножения вируса, который не сопровождается разрушением клеток, что ограничивает выход вирус-специфических белков и их контакт с антигенпрезентирующими клетками.
В ходе развития папилломавирусной инфекции отсутствует фаза виремии, что препятствует распознаванию заболевания иммунной системой хозяина и развитию полноценного системного ответа.
Синтезируемый вирусом белок Е7 нейтрализует противовирусную и противоопухолевую активность ИФН-α за счет способности блокировать большинство генов, индуцируемых ИФН. Помимо этого он блокирует IRF (interferon-regulatory factor) – фактор регуляции активности ИФН, являющийся фактором транскрипции генов, которые активируются при воздействии на клетки ИФН-α и ИФН-γ. Это вызывает снижение противовирусной активности эндогенных ИФН при сохранении их физиологической концентрации.
Тем не менее известно, что у пациентов с ВПЧ отмечается угнетение выработки ИФН-α и ИФН-γ до 40 и 50% соответственно, однако механизм данного феномена в настоящее время изучен недостаточно [29].
Кроме того, белок Е7 оказывает негативное влияние на процессы созревания антигенпрезентирующих клеток, а также подавляет экспрессию генов главного комплекса гистосовместимости, затрудняя тем самым процесс распознавания антигенных структур Т-лимфоцитами [8].
Терапевтическое применение индукторов ИФН в условиях длительно существующего иммунодефицита, сопровождающего ВПЧ, представляется недостаточно обоснованным. Прежде всего это объясняется неспособностью пораженных клеток к длительной и достаточной продукции ИФН, быстрой их истощаемостью, а также необходимостью предварительного накопления клона иммунокомпетентных клеток [7]. Исходя из этого, более рациональным можно считать профилактическое использование индукторов ИФН, которое следует начинать после проведения полноценного курса иммуномодулирующей терапии препаратами экзогенного ИФН.
Введение экзогенного ИФН позволяет достигать выраженного эффекта начиная с первых дней терапии. По результатам многочисленных зарубежных и отечественных исследований установлено, что парентеральное введение ИФН существенно повышает эффективность лечебных мероприятий, однако сопровождается рядом побочных эффектов, снижающих приверженность больных терапии.
К наиболее частым побочным эффектам системного применения препаратов ИФН относятся гриппоподобный синдром, диспепсические явления, депрессия, потеря массы тела, угнетение кроветворения и др. [30–35]. Неудовлетворительные параметры безопасности парентеральных форм ИФН послужили лимитирующим фактором для их широкого применения и обусловили необходимость разработки более безопасных лекарственных форм.
Российским ученым принадлежит первенство в создании суппозиториев, содержащих рекомбинантный человеческий ИФН-α, что позволило проводить эффективную и безопасную топическую интерферонотерапию. Наиболее современным представителем этой группы является препарат, в состав которого входит интерферон альфа-2b+таурин+бензокаин, выпускаемый в виде вагинальных и ректальных суппозиториев. Согласно результатам сравнительного исследования фармакокинетики различных лекарственных форм ИФН-α, ректальное введение ИФН-α характеризуется высокой биодоступностью (более 80%) и более длительной циркуляцией. Более низкая концентрация ИФН-α2b, представленная в суппозиториях, не вызывает снижения клинической эффективности: известно, что именно низкие дозы ИФН-α2b оказывают выраженное иммуномодулирующее действие, а местное применение способствует наступлению противовирусного и антипролиферативного эффекта непосредственно в очаге поражения [36].
Результаты собственных наблюдений
Эффективность отечественного препарата, содержащего интерферон альфа-2b+таурин+бензокаин, была апробирована нами на 40 больных (38 мужчин и 2 женщины в возрасте от 18 до 49 лет) с остроконечными кондиломами. Аногенитальные бородавки локализовались преимущественно в области наружных половых органов.
С помощью ПЦР (полимеразная цепная реакция)-диагностики у 30 из 40 (75%) пациентов идентифицирован ВПЧ 16-го и 18-го типов. Лечение включало предварительное введение препарата в свечах по 1 млн ЕД per rectum дважды в сутки в течение 10 суток с последующей деструкцией бородавок и продолжением иммуностимуляции в течение 20 суток по 1 млн через день. Высокий терапевтический эффект был достигнут у 32 (80%) пациентов.
Заключение
Кондиломатоз аногенитальной области является социально значимым заболеванием, передающимся половым путем. Особая опасность ВПЧ вызвана высоким онкогенным потенциалом данного возбудителя, что диктует необходимость дальнейшей разработки адекватных методов профилактики и лечения инфекции.
