Тяжелые грибковые поражения довольно часто встречаются у детей раннего возраста, особенно у недоношенных новорожденных. Так, среди недоношенных с массой тела при рождении менее 1500 г их частота составляет 2–4,5 %, а летальность – от 25 до 50 % [1–12]. Факторы риска развития инвазивных микозов включают незрелость иммунной системы (особенности фагоцитоза и недостаточность Т-клеточного звена), интенсивные и порой агрессивные методы выхаживания, использование антибиотиков широкого спектра действия [3, 5, 7, 13–17]. Основным патогеном при развитии болезни до последнего времени остается Candida albicans, хотя все чаще отмечают и другие виды Candida – C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata и C. lusitaniae [4, 13, 18]. Инфицирование ребенка происходит преимущественно в родах, когда контаминируется кожа, но возможно развитие нозокомиального варианта болезни при инфицировании в стационаре через предметы окружающей среды, медицинский инструментарий и при транслокации грибов в кровь из кишечника при кандидоносительстве [3, 18, 19].
В настоящее время в арсенале врачей имеется несколько групп противогрибковых препаратов, но не все из них с одинаковой степенью можно использовать у детей (табл. 1).
Не все из перечисленных препаратов обладают системным действием и применяются для лечения системных микозов. Так, нистатин и натамицин не всасываются из желудочно-кишечного тракта, поэтому оказывают лишь местное действие и используются при кандидозе кишечника. Кроме того, натамицин выпускается в виде таблеток, покрытых кишечнорастворимой оболочкой, что требует их проглатывания целиком. Кетоконазол в силу многочисленных побочных эффектов у детей раннего возраста используется только по жизненным показаниям. Данных об использовании итраконазола и тербинафина у детей до 2 лет недостаточно, чтобы рекомендовать эти лекарственные средства для широкого применения.
Механизм действия препаратов различен. Полиеновые антибиотики, азолы и аллиламины нарушают синтез эргостерола, составляющего основу мембраны клетки гриба. В результате этого нарушается проницаемость клеточной стенки, и клетка гриба гибнет. Поскольку амфотерицин В тропен не только к грибковому эргостеролу, но и к холестерину животных клеток, при его применении возможно возникновение многочисленных побочных реакций. Пиримидиновые производные нарушают синтез РНК в клетке гриба. Эхинокандины обладают уникальным действием, поскольку они блокируют синтез 1,3-бета-глюкана клеточной стенки грибов, отсутствующего у млекопитающих.
Фармакологические свойства антимикотиков
Амфотерицин В
Препарат используется с 1956 г. Является продуктом жизнедеятельности Streptomyces nodosus. Обладает широким спектром действия и активен в отношении практически всех возбудителей системных микозов. В сравнительно небольших концентрациях действует на многие условно-патогенные и патогенные грибы и эффективен при таких заболеваниях, как аспергиллез, бластомикоз, кандидоз, криптококкоз, кокцидиоидоз, гистоплазмоз, плесневые микозы и др. Амфотерицин В минимально абсорбируется из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), поэтому используется только внутривенно. Попав в кровоток, он освобождается от диоксихолата и более чем на 90 % связывается с сывороточными белками, в первую очередь с бета-липопротеидами. Распределение лекарственного вещества в тканях представлено в табл. 2.
Обращает на себя внимание плохое проникновение препарата в ликвор и ЦНС, даже при наличии воспалительного процесса (менингита). Средний период полувыведения составляет около 15 дней, но эти данные получены на взрослых пациентах, исследования у новорожденных недостаточны.
Данные о фармакокинетике амфотерицина В у новорожденных скудны. В литературе есть описание лишь двух исследований [20, 21], результаты которых не во всем совпадают (табл. 3)
Обращала на себя внимание большая вариабельность показателя клиренса после 5 дней применения препарата.
Широкий спектр действия амфотерицина В и большое число побочных реакций, возникающих при его применении, привели к поиску новых путей введения препарата. В настоящее время существуют 3 лекарственные формы, в которых антимикотик ассоциирован с липидами:
- липосомальный амфотерицин В, в котором лекарственное вещество “встроено” в липидный бислой липосом;
- коллоидная взвесь – липидные пузырьки-амфотерицин В (ABCD) – комплекс холестерила сульфата с амфотерицином В в отношении 1:1;
- липидный комплекс амфотерицина В (ABLC) – где лекарственное средство связано с двумя липидами в отношении 1:1.
Относительно большие липосомные формы ABCD и ABLC в большей степени захватываются ретикулоэндотелиальной системой, и их клиренс из системного кровотока больше по сравнению с липосомальным амфотерицином В [22]. Высвобождение лекарственного средства из комплекса с липидами происходит при воздействии липаз, которые активно вырабатываются в очаге воспаления. Таким образом, происходит как бы целенаправленная доставка антимикотика в зону инфекционного процесса.
В России зарегистрирована только липосомальная форма амфотерицина В. Липосомы представляют собой пузырьки диаметром менее 100 нм, что позволяет им проникать через клеточные мембраны и воздействовать на патогены, расположенные как внутри-, так и внеклеточно.
Изучение фармакокинетических параметров различных форм амфотерицина В проводилось у взрослых пациентов; результаты представлены в табл. 4.
Как следует из таблицы, липосомальный амфотерицин В имеет меньший объем распределения и клиренс и наибольшую Cmax. Липидный комплекс распределяется в большем объеме и характеризуется высоким клиренсом. Период полувыведения у всех 4 форм амфотерицина В примерно одинаков [22–25].
Исследование фармакокинетики липосомального амфотерицина В у новорожденных проводилось лишь в одном рандомизированном исследовании [14]. При назначении больному препарата в дозе 3,5 мг/кг/сут его концентрация в сыворотке и суставной жидкости составила 0,57 и 0,79 мкг/мл соответственно. Данных о распределении в тканях у новорожденных и детей других возрастных категорий нет.
Флуцитозин
В России это лекарственное средство практически не используется. Относится к группе антиметаболических лекарств. Флуцитозин проникает в клетку посредством транспортного фермента и преобразуется сначала во флуороурацил, а затем в флуороуридиловую кислоту. Эти метаболиты могут включаться непосредственно в РНК, нарушая синтез белка. С другой стороны, в процессе метаболизма может образовываться флуородиоксиуридиловая кислота, прерывающая синтез ДКН и деление ядра. Известно, что в клетках млекопитающих не происходит трансформация флуцитозина во флуороурацил, т. е. препарат обладает селективным действием на клетки гриба.
Флуцитозин быстро и почти полностью всасывается из ЖКТ, минимально связывается с белками (менее 5 %). Выделяется лекарственное средство преимущественно с мочой в неизмененном виде, поэтому необходимо корригировать дозу у пациентов с почечной патологией. Флуцитозин довольно хорошо проникает в ликвор, где его концентрация составляет 65–90 % от сывороточной. Средние концентрации препарата в тканях у взрослых приближаются к таковой в сыворотке. Флуцитозин выводится при проведении перитонеального диализа.
У новорожденных фармакокинетические характеристики флуцитозина близки к таковым у взрослых. Однако изучение фармакодинамики позволяет говорить о том, что для недоношенных детей и доношенных с нарушением функции почек достаточно однократного введения флуцитозина в сутки.
К флуцитозину быстро развивается резистентность, в связи с чем он чаще используется в комбинации с амфотерицином В или флуконазолом.
Флуконазол
Это триазольное производное из группы азолов. Различные виды Candida имеют различную MIC по отношению к флуконазолу. Так, C. krusei и C. lipolytica изначально резистентны к препарату и демонстрируют самую высокую MIC. C. glabrata, наряду с C. lusitaniae и C. parapsilosis, обладают меньшей MIC, а самой чувствительной к этому антимикотику является C. albicans. C. tropicalis имеет промежуточную чувствительность.
Фармакокинетические характеристики флуконазола были изучены в нескольких исследованиях, их результаты представлены в табл. 5.
Флуконазол почти полностью абсорбируется из ЖКТ, независимо от рН желудочного сока и приема пищи. Лекарственное средство можно использовать парентерально, связывание с белками плазмы минимальное – 12 %. Препарат быстро проникает во все жидкости организма, включая ликвор, где его концентрация составляет, по данным разных исследований, от 50 до 90 % от плазменной. Выводится преимущественно почками (до 90 %), что должно учитываться при наличии почечной недостаточности. Фармакокинетические параметры флуконазола менее вариабельны по сравнению с амфотерицином В, однако показатели по флуконазолу все же зависят от гестационного возраста, сопутствующей патологии и т. п. Индивидуальную вариабельность фармакокинетических показателей можно частично объяснить ингибирующим эффектом флуконазола преимущественно на CYP2C9 и в меньшей степени на CYP3А4.
Эхинокандины
Это новая группа антимикотиков, являющихся полусинтетическими производными эхинокандина В, первично полученного из Aspergillus nidulans. In vitro эти препараты активны в отношении Candida spp., Aspergillus spp., Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Pneumocystis carinii and Coccidioides immitis [33, 34]. Грибы с ограниченным содержанием в клеточной мембране 1,3-бета-глюкана, являющегося точкой приложения эхинокандинов, резистентны к данной группе противогрибковых средств. К ним относятся, например, Cryptococcus neoformans.
Первым представителем эхинокандинов, внедренным в клиническую практику, является каспофунгин, а следующим, возможно, будет микафунгин (FK-463). К сожалению, данных о фармакокинетических характеристиках этих препаратов недостаточно, а те, что имеются, относятся только к взрослым пациентам. Известно, что каспофунгин практически не всасывается из ЖКТ, на 96 % связывается с белками плазмы, метаболизируется, период его полувыведения у взрослых – 9–10 часов. Около 3 % вводимого препарата определяется в неизмененном виде в моче. Количество метаболитов, их выведение и противогрибковая активность не определены. Некоторые исследователи отмечают лишь незначительное повышение сывороточной концентрации каспофунгина у больных с умеренной печеночной недостаточностью [35], что позволяет не проводить коррекцию дозы у пациентов с такой патологией.
Согласно единичным наблюдениям, фармакокинетические параметры каспофунгина у детей близки к таковым у взрослых [36], однако малое количество исследований не дает возможность экстраполировать данные на все возрастные группы.
Подобно каспофунгину, микофунгин плохо всасывается из ЖКТ. Препарат активно метаболизируется как в печени, так и внепеченочно, период полураспада составляет около 13 часов. В настоящее время известны 6 метаболитов, но их свойства и антимикотическая активность не определены [37].
Эффективность в отношении видов Candida
Pfaller M.A. и соавт. [38] представили данные о рекомендуемых MIC для различных антимикотиков в зависимости от вида Candida (табл. 6).
Клиническая эффективность антимикотиков у детей раннего возраста
Амфотерицин В
Определение эффективности амфотерицина В изучалось во многих исследованиях [39–50]. Показания к назначению антимикотика включали наличие системного кандидоза, кандидозного менингита, эндокардита, пневмонии. Поскольку часто амфотерицин В назначался в сочетании с флуцитозином и точно определить, какой именно препарат оказался эффективным, было невозможно, результаты обобщались. Дозы амфотерицина В колебались от 0,1 до 0,5–0,75 и даже 1 мг/кг/сут в некоторых исследованиях. Доза флуцитозина составляла от 50 до 200 мг/кг/сут. Терапия проводилась длительно, обычно более 30 дней. Показатель выживаемости составлял от 54 до 100 %. Среди умерших преобладали недоношенные новорожденные. Особый интерес представляют больные с менигнитом. В ряде исследований [26, 51–61] участвовали 17 детей раннего возраста, 15 из которых были недоношенными. Четверо из них не получили лечения, в результате чего 2 умерли, а у 2 выживших отмечались выраженные неврологические отклонения. Из 13 пролеченных детей 3 умерли, 10 выжили, но у 7 из них сформировалась обструкция ликворных путей на уровне сильвиева водопровода и отставание в психомоторном развитии. У остальных трех развитие соответствовало возрасту.
Липидныe формы амфотерицина В
Исследование эффективности при терапии различными липидными формами амфотерицина В проводилось лишь в отдельных работах [62–68]. Показаниями к назначению препарата служили системный кандидоз, кандидемия, менингит. Дозы колебались от 1 до 5 мг/кг/сут, а в одном исследовании они достигали 6,5 мг/кг/сут. Длительность терапии составляла от 2 до 79 дней (в среднем – 28 дней). Выживаемость была в пределах от 50 до 100 %. При этом было показано, что эффективность терапии липосомальным амфотерицином В (94 %) принципиально не отличается от таковой при использовании липидного комплекса – ABLC (86 %). Все умершие дети имели очень низкую массу тела при рождении.
Флуконазол
Флуконазол использовали преимущественно при системном кандидозе [39, 69–75] и кандидозном артрите [76]. Дозы препарата колебались в пределах 5–7 мг/кг/сут, лишь в двух работах препарат применяли в больших дозах: 16 и 10 мг/кг/сут (с последующим снижением до 5 мг/кг/сут). Флуконазол вводили внутривенно или применяли ступенчатую терапию – со сменой на применение внутрь. В нескольких случаях препарат назначали после схемы амфотерицин В + флуцитозин. Длительность терапии составляла от 1 до 80 дней (в среднем – 27 дней). При лечении флуконазолом выживали от 67 до 100 % пациентов, причем у части умерших при аутопсии уже не обнаруживались признаки грибковой инфекции. Часть авторов [30, 77] предлагают использовать флуконазол в комбинации с флуцитозином.
Изучалась и возможность применения флуконазола в профилактике тяжелых грибковых заболеваний [78]. Пятидесяти недоношенным новорожденным препарат назначали из расчета 3 мг/кг 1 раз в 3 дня в течение двух недель, через день в течение 3 и 4-й недель и ежедневно на 5 и 6-й неделях. При такой терапии ни у одного недоношенного новорожденного не было отмечено развития инвазивного микоза, хотя в контрольной группе заболевание развилось у 10 из 50 пациентов (20 %).
Собственный опыт лечения грибкового менингита
Наш опыт лечения грибковых менингитов у 36 детей первого года жизни представлен в табл. 7.
Амфотерицин В назначался в первоначальной дозе 0,1–0,25 мг/кг/сут с последующим увеличением до 0,5–0,75 мг/кг/сут, липосомальный амфотерицин В – 3 мг/кг/сут, флуконазол – 12–15 мг/кг/сут. Провести полный курс терапии липосомальным амфотерицином В не представилось возможным в связи с ограниченным количеством препарата. Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (ГКСФ; филграстим) использовался по жизненным показаниям как “терапия отчаяния” в тех случаях, когда стандартная терапия со сменой антимикотиков не давала положительного результата в течение двух месяцев и более. ГКСФ назначался по 5 мкг/кг/сут подкожно в течение 5 дней на фоне внутривенного введения флуконазола. К сожалению, говорить о безусловной эффективности какого-либо из использованных препаратов невозможно [79, 80]. Поэтому целесообразно проводить комбинированную терапию сразу двумя антимикотиками.
Токсичность антимикотиков
Амфотерицин В
При терапии амфотерицином В у пациентов всех возрастных групп, в т. ч. у новорожденных, часто отмечают различные побочные реакции. Это – нефротоксичность, электролитные нарушения, кардиотоксичность [81, 82].
Нефротоксичность характеризуется развитием полиурии, резистентной к антидиуретическому гормону, почечного тубулярного ацидоза, гипокалиемии и почечной недостаточности. Нефротоксичность связывают [83, 84] с вазоконстрикцией, возникающей в результате повышения уровня внутриклеточного кальция в гладкой мускулатуре артериол и повышения проницаемости клеточных мембран вследствие взаимодействия амфотерицина В с холестерином, составляющим их основу в клетках млекопитающих.
Кардиотоксичность может быть обусловлена нарушениями на уровне кальциевых каналов и снижением выведения из клетки натрия [85].
У новорожденных на фоне терапии амфотерицином В, как и у взрослых пациентов, отмечаются изменения уровня остаточного азота, креатинина и электролитов, хотя эти нарушения имеют обратимый характер. В некоторых исследованиях отмечена также гепатотоксичность препарата. Снижение дозы или увеличение интервалов между введениями амфотерицина В уменьшает риск развития нефротоксичности.
В наших исследованиях амфотерицин В был использован для лечения кандидоза ЦНС у 10 больных [77, 78]. При его назначении у всех больных выявлялись побочные реакции. К их числу относились повышение температуры до фебрильных цифр (7), беспокойство (5) и судороги (3), приступы цианоза (3), рвота (4), потеря сознания (1). В биохимическом анализе крови отмечались гипокалиемия до 3,8 ммоль/л (2), повышение уровня мочевины до 14,3 ммоль/л (2), повышение АСТ до 73 (4) и АЛТ до 68 (2).
Липосомальные формы амфотерицина В
Проведенные исследования позволяют утверждать, что липосомальные формы амфотерицина В переносятся лучше, чем амфотерицин В [62–68]. Побочные реакции выявлялись с частотой от 0 до 50 %, в то время как при терапии амфотерицином В – от 0 до 70 %. Преимущественно это были гипокалиемия, реже – повышение уровня остаточного азота и гепатотоксичность. Однако нефротоксичность отмечается с одинаковой частотой 22 % при терапии амфотерицином В и его липосомальной формой [86]. Отсутствие нарастания частоты побочных реакций, несмотря на увеличение дозы амфотерицина В в его липосомальной форме в 5 раз по сравнению с обычным амфотерицином В, свидетельствует о его лучшей переносимости.
Флуконазол
При использовании азолов наиболее частые побочные реакции – нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта. Тошнота и рвота отмечались у трети пациентов. Гепатотоксичность в виде транзиторного повышения трансаминаз зарегистрирована, по данным различных авторов, с частотой от 2 до 10 %. У новорожденных при терапии флуконазолом побочные реакции отмечаются реже и выражены в меньшей степени, чем при терапии амфотерицином В.
В наших исследованиях при использовании флуконазола у 360 больных побочные реакции не выявлялись ни в одном случае. Не было отмечено подъемов температуры, усиления срыгиваний и появления рвоты, аллергических реакций. Все биохимические показатели (мочевина, билирубин, АСТ, АЛТ) оставались в пределах нормы даже при длительном использовании препарата в максимальных дозах. При исходном повышении некоторых биохимических показателей (билирубин, мочевина, остаточный азот), связанном с сопутствующими заболеваниями, обратная их динамика была обычной и не отличалась от таковой у детей, не получавших терапию флуконазолом.
Таким образом, проблема терапии тяжелого инвазивного кандидоза у новорожденных детей, включая недоношенных, до настоящего времени представляется нерешенной. Определенные перспективы открываются с расширением рынка антимикотических препаратов, однако многие из них не рекомендованы к применению в раннем возрасте, что связано с отсутствием соответствующих исследований. Дальнейшее изучение фармакокинетических параметров противогрибковых средств в детском возрасте, особенно на первом году жизни, будет способствовать выбору рациональных и оптимальных терапевтических схем и, возможно, приведет к более оптимистическому прогнозу.
