Ревматоидный артрит (РА) представляет собой хроническое ревматическое воспалительное заболевание, сопровождающееся поражением преимущественно периферических (синовиальных) суставов в виде симметричного прогрессирующего эрозивно-деструктивного полиартрита и развитием широкого спектра внесуставных проявлений [1]. Несмотря на развитие новых методов диагностики и лечения, заболевание продолжает оставаться актуальной проблемой в клинико-эпидемиологической и социально-экономических сферах из-за частого развития стойкой нетрудоспособности, ранней инвалидизации и преждевременной смертности [2], одной из ведущих причин которой является кардиоваскулярная патология [3–5]. Повышенный риск развития сердечно-сосудистых заболеваний при РА (острый инфаркт миокарда, инсульт, внезапная сердечная смерть), в основе которых лежит раннее развитие и быстрое прогрессирование атеросклероза сосудов, лишь отчасти обусловлен традиционными факторами риска.
Большинство исследований в настоящее время подтверждает состоятельность иммуногенетической теории патогенеза РА. Заболевание сопровождается развитием синовита, которому свойственны обширная пролиферация синовиальных клеток и клеточная инфильтрация более глубоких слоев. Характер этой инфильтрации во многом определяется стадией заболевания. При длительном течении РА среди клеток преобладают лимфоциты, макрофаги, фибробласты и плазматические клетки, нередко обнаруживаются лимфоидные фолликулы с зародышевыми центрами (аналогичные таковым в лимфатических узлах). Отличительными чертами синовиальной патологии при РА являются пролиферации синовиальных клеток, неоангиогенез и инфильтрация воспалительными элементами, включая макрофаги, клетки миелоидного и лимфоидного рядов [6, 7]. Возникновение заболевания, берущего начало в периферических лимфоидных органах, вероятно, обусловлено дендритными клетками, презентирующими аутоантигены аутореактивным Т-клеткам, которые в свою очередь активируют аутореактивные B-клетки посредством цитокинов и ко-стимулирующих молекул. Данный процесс опосредует гиперпродукцию аутоантител и отложение иммунных комплексов в суставах [8]. Попадая в синовиальную жидкость, иммунные комплексы фагоцитируются нейтрофилами, которые разрушаясь выделяют различные лизосомальные ферменты, способные активировать медиаторы воспаления – кинины, простагландины, компоненты комплемента, обладающие анафилактогенными, цитотоксическими и хемотаксическими свойствами. Дисбаланс провоспалительных и антивоспалительных цитокинов способствует индукции хронического воспаления и как следствие – повреждению суставов, что позволяет рассматривать системное воспаление в роли основного патогенетического звена РА [1, 9–12].
В то же время проведенные клинические, лабораторные и эпидемиологические исследования показали, что прогрессирующее системное воспаление является одним из нетрадиционных факторов увеличения сердечно-сосудистого риска у пациентов с РА [13]. Вне традиционных сердечно-сосудистых факторов риска хроническое системное воспаление, решающее в развитии атеросклероза и его прогрессирования от эндотелиальной дисфункции до разрыва атеросклеротической бляшки и тромбоза. Длительное время главной причиной атеросклероза считалось пассивное накопление липидов в стенке сосуда, однако в настоящее время признано, что это динамический воспалительный процесс, что позволяет выявлять общие черты с таким заболеванием, как РА [14].
Определение общности воспаления и атеросклероза возможно с учетом того, что оба синдрома формируются одними и теми же клетками рыхлой соединительной ткани: эндотелиальными и гладкомышечными, фибробластами, моноцитами и макрофагами, нейтрофилами, тромбоцитами и в меньшей степени Т-и В-лимфоцитами [15]. Адгезию моноцитов и нейтрофилов на поверхности эндотелия активируют одни и те же белки клеточных взаимодействий: интегрины на мембране нейтрофилов и моноцитов, Е-селектин на мембране эндотелия и Р-селектин – тромбоцитов [16]. При обоих синдромах происходит активный хемотаксис тканей циркулирующими в крови моноцитами и нейтрофилами (функциональные фагоциты) [17], а активированные нейтрофилы в реакции «респираторного взрыва» [18] усиливают образование супероксидрадикалов и активируют перекисное окисление белков и липидов [19]. Как при воспалении, так и при атеросклерозе гибель функциональных фагоцитов путем некроза приводит к активации синтеза клетками хемиатрактантов и секреции интерлейкинов [20]. В ответ на секрецию клетками рыхлой соединительной ткани интерлейкина-6 (ИЛ-6) гепатоциты усиливают синтез и секрецию в кровь позитивных белков острой фазы (С-реактивный белок, сывороточный амилоид А, гаптоглобин, α1-ингибитор протеиназ, липопротеин(а) и фибриноген) [21]. Клинически данные процессы могут продолжаться длительное время, при этом периоды обострения чередуются с периодами ремиссии. Следовательно, синдром воспаления и процессы атерогенеза состоят из одних и тех же функциональных реакций.
Самая частая локализация воспаления при РА – синовиальная оболочка, но провоспалительные цитокины, такие как фактор некроза опухоли-α (ФНО-α) и ИЛ-6, оказавшись в системном кровотоке, влияют и на отдаленные органы, включая печень, жировую ткань, скелетную мускулатуру, иммунную систему и эндотелий [22]. ФНО-α и ИЛ-6 проявили независимую прогнозирующую роль для развития сердечно-сосудистых событий [23]. Эти цитокины играют важную роль в патогенезе РА, а также в основном раннем этапе атеросклероза – развитии эндотелиальной дисфункции. Каждый из компонентов атеросклероза имеет место у пациентов с РА в более выраженном клиническом и лабораторном проявлениях [24, 25].
Изучение иммуногенетических механизмов РА в последние годы позволило обнаружить особую группу рецепторов врожденного иммунитета, которую составляют «паттерн-распознающие рецепторы» – PRR (pattern-recognition receptor), подразделяющиеся на сигнальные, эндоцитозные и секретируемые формы. В настоящее время известно несколько семейств сигнальных PRRs, локализующихся на мембранах клетки или в ее цитозоле: Toll-подобные рецепторы (ТПР – Toll-like receptors), лектиновые рецепторы С-типа (CLRs – C-type lectin receptors), рецепторы-«мусорщики», или фагоцитарные рецепторы (SRs – scavenger receptors), NOD-подобные рецепторы (NLRs – NOD-like receptors), RIG-подобные рецепторы (RLRs – RIG-I-like receptors) [26–28].
Важную группу сигнальных форм PRR представляют ТПР – семейство интегральных трансмембранных гликопротеидов [29–31]. ТПР имеют схожее строение и состоят из поверхностной (внеклеточной) зоны, переходного участка и внутренней дистальной части, представленной TIR-доменом, названным так ввиду одинакового строения этого участка у ТПР и рецепторов цитокинов семейства ИЛ-1 [26].
Лигандами для ТПР могут быть молекулы многих патогенов — патоген-ассоциированные молекулярные паттерны – ПАМП (PAMP – pathogen-associated molecular pattern), консервативные молекулярные структуры, передающиеся у микроорганизмов из поколения в поколение, которые распознаются ТПР и инициируют врожденный и приобретенный иммунитет [32, 33]. ТПР связывают не только эндогенные, но и экзогенные ПАМП, концентрация которых резко возрастает с повреждением тканей (при воспалении или опухолевом процессе) и образуются молекулы, связанные с повреждением ткани – DAMP (damage-associated molecular patterns) [34, 35]. Экспрессия ТПР осуществляется клетками не только системы иммунитета, но и другими органами и тканями (кардиомиоциты, кератиноциты, астроциты, эндотелий сосудов и др.) [36]. ТПР классифицируются в зависимости от локализации: на цитоплазматической мембране (ТПР1, ТПР2, ТПР4, ТПР5, ТПР6 и ТПР10) и на мембранах внутриклеточных органелл (ТПР3, ТПР7, ТПР8 и ТПР9) – лизосом, эндосом, аппарата Гольджи [37, 38].
В состоянии покоя неактивированные ТПР находятся на мембране клеток в мономерной форме, а после активации происходит их олигомеризация. Последующую передачу сигнала обеспечивают различные внутриклеточные адаптерные белки, которые связываются олигомерными рецепторами. Эти белки имеют участок специфического связывания с активированными ТПР – TIR. Всего различают 5 адаптерных белков с TIR-доменом: MyD88, TIRAP (TIR domain-containing adaptor protein), TRIF (Toll–interleukin-1 receptor domain – containing adaptor inducing interferon-1), TRAM (TRIF related adaptor molecule) и SARM (sterile alpha and HEAT/Armadillo motif) [30, 31].
Участие ТПР во врожденном иммунитете обеспечивается инициацией выделения провоспалительных цитокинов, поддерживающих хроническое воспаление [39–42], регуляцией активности нейтрофилов, контролем активации и дифференциации В-лимфоцитов [43–45]. Не менее важно участие ТПР в приобретенном иммунитете, что также осуществляется с участием ряда механизмов в виде активации CD4- и CD8-T-лимфоцитов [46, 47], стимуляции функций различных антиген-распознающих клеток [48–50]; активации макрофагов, тучных клеток, что особенно выражено при действии генетического материала ДНК-вирусов бактерий, грибов [43, 51], регуляции гомеостаза фибробластов, миофибробластов, фибробластоподобных синовиоцитов, эндотелиальных и эпителиальных клеток.
Биологический смысл активации механизмов врожденного иммунитета эндогенными молекулами заключается в адекватном реагировании иммунной системой на сигналы иммунной опасности. Подобный механизм обеспечивает своевременное выведение из организма модифицированных эндогенных молекул и поддержание антигенного гомеостаза. Гиперактивация ТПР при действии эндогенных лигандов способна привести к развитию чрезмерной воспалительной реакции, сопровождающейся альтерацией тканей. Данный факт можно рассматривать как один из основных механизмов иммунопатогенеза различных аутоиммунных заболеваний, включая ревматоидный артрит [52, 53].
В ряде проведенных работ обнаружена повышенная экспрессия ТПР2 и ТПР4 на моноцитах периферической крови и макрофагах синовиальной жидкости пациентов с РА, что позволило определить участие ТПР в патогенезе РА [54–58].
С учетом общности некоторых звеньев патогенеза РА и атеросклероза были проведены исследования, посвященные участию ТПР в развитии последнего [59]. Было выявлено, что все клетки, участвовавшие в патогенезе атеросклероза (макрофаги, лимфоциты, дендритные клетки, клетки гладкой мускулатуры и эндотелиальные клетки), экспрессируют ТПР, в частности ТПР1, ТПР2, ТПР4, ТПР5, ТПР6, ТПР8 и ТПР9 [59–61].
При проведении опытов на мышах H. Bjorkbacka et al. обнаружили, что повышение уровня MyD88, ключевого белка в передаче сигнала служит фактором прогрессирования атеросклероза. В то же время дефицит MyD88 вызывал регрессирование атеросклеротического процесса за счет подавления рекрутинга макрофагов в стенке артерий и снижения уровня хемокинов [62].
В исследовании A.E. Mullick et al. выявлена повышенная экспрессия ТПР2 на моноцитах подопытных мышей с экспериментальной моделью артрита и атеросклерозом. При этом гиперактивация данных рецепторов вела к инфильтрации лейкоцитов, образованию пенистых клеток и развитию эндотелиальной дисфункции [63].
Кроме того, в проведенных работах получены данные об участии ТПР5 в развитии РА и атеросклероза. ТПР5 экспрессируются на различных клетках всех систем организма, лигандом для них является флагеллин. Как и другие агонисты ТПР, флагеллин вызывает созревание дендритных клеток и их активацию [64], тем самым опосредуя миграцию лейкоцитов во вторичные лимфоидные органы [65].
В исследовании N.D. Chamberlain et al. была выявлена высокая экспрессия ТПР5 макрофагами синовиальной жидкости и моноцитами периферической крови больных РА. Кроме того, продемонстрирована корреляция процесса лигирования ТПР5 эндогенным лигандом с секрецией провоспалительных цитокинов и активностью заболевания. Данные факты позволили авторам прийти к выводу о непосредственном участии ТПР5 в прогрессировании болезни [66].
В своей работе Kim Seung-Jae et al. показали дозозависимое воздействие флагеллина на миграцию моноцитов и созревание остеокластов путем прямого воздействия на функции миелоидных клеток мышей и развитие коллаген-индуцированного артрита опосредованно через гиперпродукцию ФНО-α. Авторы выявили, что введение мышам антител к ТПР5 вызывало блокирование данных рецепторов, вследствие чего замедлялось превращение миелоидных клеток в остеокласты, регрессировала симптоматика артрита и в 80% случаев тормозилось прогрессирование заболевания [64, 65].
Стандартные виды фармакотерапии РА ввиду наличия ряда определенных отрицательных свойств (развитие устойчивости к проводимому лечению, отсутствие стойкой ремиссии, высокотоксичность, широкий спектр побочных эффектов и противопоказаний) требуют инновационных методов лечения, чем на сегодняшний день является внедрение генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП). ГИБП влияют непосредственно на ключевые звенья в развитии аутоиммунного воспаления – ФНО-α, ИЛ-1, ИЛ-6, Т- и B-лимфоциты – и представлены следующими классами: ингибиторы ФНО и ИЛ поверхностных антигенов лимфоцитов, рекомбинантные молекулы – рецепторы цитокинов, аналоги молекул-активаторов Т- и В-лимфоцитов. Таким образом, ГИБП являются селективным ингибитором синтеза провоспалительных цитокинов и активности лимфоцитов [67].
Главным положительным качеством данной терапии можно определить высокую избирательность воздействия на механизмы иммунной системы без влияния на клетки других органов и систем [68]. Достоверно выявлено дозозависимое торможение костной деструкции у больных РА при использовании ингибиторов ФНО-α [69]. Замедление эрозивного процесса у больных РА при лечении моноклональными ФНО-α обусловлено тем, что блокирование антителами этого цитокина приводит к снижению не только функции, но и пролиферации остеокластов в присутствии рецептора активации лиганда ядерного фактора кВ [70]. Кроме того, эффективность ингибиторов ФНО-α может быть обусловлена тесной взаимосвязью ТПР5 и ФНО-α [66].
В проведенных исследованиях применение антагонистов ФНО-α больными РА приводило к увеличению уровня адипонектина, гормона жировой ткани, угнетающего ФНО-α-зависимую экспрессию молекул адгезии и обладающего выраженным ангиопротективным действием, положительно коррелирующим с эндотелийзависимой вазодилатацией [71], а в дальнейшем сопровождается нормализацией показателей липидного обмена [72]. Однако данные результаты подтверждаются не во всех исследованиях, что требует дальнейшего изучения влияния ингибиторов ФНО-α на прогрессирование атеросклероза и его маркеров, в частности изменение комплекса интима-медиа [73, 74].
Заключение
Таким образом, повышенный риск развития сердечно-сосудистых осложнений у больных РА, наличие общих звеньев патогенеза РА и атеросклероза определяют актуальность и перспективность углубленного изучения ТПР5 как одного из ключевых факторов развития и прогрессирования РА и атеросклеротического процесса. Полученные результаты позволят выработать новые стратегии в предотвращении развития данных заболеваний и их осложнений. Кроме того, не теряет своей актуальности дальнейшее изучение кардиоваскулярных эффектов ингибиторов ФНО-α у пациентов с РА.
Дополнительная информация
Прозрачность исследования. Исследование не имело спонсорской поддержки. Исследователи несут полную ответственность за предоставление окончательной версии рукописи в печать.
Декларация о финансовых и других взаимоотношениях. Все авторы принимали участие в разработке концепции и дизайна исследования, а также написании рукописи. Окончательная версия рукописи была одобрена всеми авторами. Авторы не получали гонорар за исследование.
