Хронический бронхит (ХБ) и внебольничная пневмония (ВП) занимают в развитых странах лидирующее положение среди всех инфекций, обусловливая не только значительную заболеваемость, но и смертность. Например, летальность при ВП, составляющая в среднем 1–5 %, у некоторых категорий пациентов может достигать 25 % [1].
Выбор антибиотика для эмпирической терапии инфекций нижних дыхательных путей – довольно сложная задача в амбулаторной практике. Обострение ХБ и ВП фигурирует в качестве показания в инструкциях по применению десятков антибактериальных препаратов. Для того чтобы выбрать из них оптимальный препарат, врачу необходимо обладать знаниями о потенциальных возбудителях заболевания, факторах, предрасполагающих к инфицированию определенным патогеном, изменчивости спектра возбудителей в зависимости от эпидемиологической ситуации и сезона, а также об уровне локальной антибиотикорезистентности.
Назначение некоторых антибиотиков ограничивает их достаточно высокая цена, которая, однако, как показано в многочисленных фармакоэкономических исследованиях, занимает относительно скромное место в общей стоимости лечения.
Основные требования, предъявляемые к “идеальному” антибиотику для лечения инфекций нижних дыхательных путей, включают:
- хорошую активность в отношении наиболее распространенных возбудителей (при ВП – Streptococcus pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae, Haemophilus influenzae, при обострениях ХБ – H. influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis и S. pneumoniae);
- устойчивость к действию бактериальных b-лактамаз (особенно, при обострениях хронического бронхита), т. к. их продуцируют многие штаммы H. influenzae;
- хорошее проникновение в ткани и жидкости дыхательных путей;
- удобство приема;
- минимальное количество побочных эффектов;
- затратную эффективность.
С учетом этих критериев одними из наиболее перспективных препаратов для лечения инфекций нижних дыхательных путей являются макролиды, эффективность которых при ВП и обострениях ХБ доказана в многочисленных клинических исследованиях.
Роль макролидов в терапии инфекций нижних дыхательных путей существенно возросла после установления значения внутриклеточных патогенов (хламидии, микоплазмы, легионеллы) в их этиологии. Доля легионеллезной инфекции в структуре ВП составляет 1–27 %, хламидийной – 6–20 % [2]. Этиологическая значимость микоплазм и хламидий заметно возросла за последние 15 лет [3]. В частности, они преобладают у больных ВП, не нуждающихся в госпитализации (легкое течение, молодой возраст, отсутствие тяжелой сопутствующей патологии) [3]. M. pneumoniae является одним из самых распространенных возбудителей пневмонии у пациентов в возрасте 5–20 лет [2]. В 10–40 % случаев ВП обусловлена сочетанием типичных и атипичных возбудителей [4]. В связи с широким распространением атипичных патогенов некоторые авторы считают, что эмпирическая антибактериальная терапия ВП должна обязательно включать препарат, активный в отношении этих возбудителей [5].
Наряду с макролидами активность в отношении внутриклеточных возбудителей ВП проявляют тетрациклины и современные фторхинолоны. Однако макролиды обладают рядом преимуществ перед двумя другими группами антибиотиков: лучшим профилем безопасности и возможностью применять их не только у взрослых, но и у детей в возрасте до 8 лет. Кроме того, в России наблюдается высокий уровень резистентности к тетрациклинам других распространенных возбудителей инфекций нижних дыхательных путей, прежде всего S. pneumoniae, достигающий в отдельных регионах 65 % [6].
Современные (респираторные) фторхинолоны, так же как и тетрациклины, противопоказаны детям. Применение моксифлоксацина и левофлоксацина также ограничено проблемой безопасности и высокой стоимостью оригинальных препаратов. Спарфлоксацин не включают в зарубежные рекомендации в связи с высоким риском развития фототоксических и кардиотоксических эффектов. Кроме того, Центры по контролю и профилактике заболеваний США не рекомендуют назначать фторхинолоны в качестве препаратов первого ряда из-за опасности быстрого развития к ним резистентности у пневмококков [7]. Таким образом, по целому ряду показателей макролиды имеют преимущества как перед тетрациклинами, так и перед респираторными фторхинолонами.
Макролиды также являются средствами выбора в терапии бронхолегочной инфекции у больных с аллергией к ,бета-лактамным антибиотикам.
В последнее десятилетие они стали привлекать еще большее внимание в связи с распространяющейся в разных регионах мира “эпидемией” устойчивости пневмококков к пенициллинам. Правда, в некоторых регионах уровень резистентности основных возбудителей инфекций дыхательных путей к макролидам также достиг высокого уровня, но, по мнению некоторых авторов, он не столь “драматичен”, как для пенициллинов [8].
Следует отметить, что в России устойчивость пневмококков к макролидам составляет менее 5 % [6]. Более того, чувствительность микроорганизмов к этим антибиотикам может восстанавливаться после снижения интенсивности их использования [9]. По данным российских исследователей, к макролидам чувствительны все наиболее часто выявляемые этиологические агенты ВП [3].
В силу вышеизложенных причин все чаще высказывается мнение, что макролиды должны быть препаратами выбора в лечении ВП [3]. Пока им отводится роль преимущественно альтернативных средств. Так, в недавно разработанных Всероссийским научным обществом пульмонологов практических рекомендациях по диагностике, лечению и профилактике внебольничной пневмонии у взрослых эмпирическое назначение макролидов рекомендуется лишь при подозрении на атипичную пневмонию [10]. Однако, как указывалось выше, доля таких случаев может достигать в структуре ВП до 40 % и более, поэтому в качестве препаратов выбора при эмпирической терапии макролиды начинают реально конкурировать с бета-лактамами. Особую бдительность в отношении атипичной инфекции следует проявлять осенью, когда наблюдаются ее эпидемические вспышки.
Наряду с фармакодинамической активностью антибиотика и его фармакокинетикой успех терапии в значительной степени определяет аккуратность соблюдения пациентом назначенного режима лечения, которая в свою очередь зависит от кратности введения препарата и продолжительности курса лечения. Известно, что в случае, когда препарат предназначен для однократного приема в сутки, режим лечения строго соблюдают свыше 80 % пациентов, в то время как при трехкратном и даже двукратном приеме приверженность лечению не превышает 50 % [11, 12]. Негативное влияние на приверженность пациентов лечению оказывает и большая длительность антибактериальной терапии [13], поэтому в последнее время уделяется внимание сокращению продолжительности лечения, особенно при широко распространенных инфекциях дыхательных путей [14].
Помимо улучшения выполнения предписаний врача, короткие курсы антибиотикотерапии (если это позволяют фармакокинетические/фармакодинамические свойства препарата, например азитромицина) способствуют снижению затрат на лечение и, как правило, ассоциируются с меньшим количеством побочных эффектов, что имеет не только медицинское, но и экономическое значение. Кроме того, показано более благоприятное влияние коротких курсов по сравнению со стандартными на развитие бактериальной резистентности [15, 16].
В этом отношении особенно привлекательно выглядит макролид Сумамед (азитромицин), который является единственным представителем 15-членных макролидов – азалидов. К достоинствам азитромицина относится широкий спектр действия, включающий практически все основные возбудители инфекций нижних дыхательных путей – внеклеточные и внутриклеточные, типичные и атипичные. Он проявляет сходную с другими макролидами активность в отношении пневмококков, стрептококков, легионелл, микоплазм и хламидий, но превосходит их по активности в отношении других возбудителей инфекций дыхательных путей, в частности гемофильной палочки и моракселл, играющих особенно важную роль при обострениях ХБ [17].
Особенности химической структуры азитромицина обусловливают его преимущества перед другими макролидами с точки зрения фармакокинетики. Он отличается повышенной кислотоустойчивостью, превосходя по данному показателю эритромицин в 300 раз, лучшим всасыванием в желудочно-кишечном тракте и более стабильной биодоступностью. К достоинствам азитромицина могут быть также отнесены длительный период полувыведения (до 79 часов) и способность создавать бактерицидные концентрации в тканях [18, 19]. В основе однократного приема в течение суток и коротких режимов дозирования лежат именно эти фармакокинетические особенности препарата, когда его назначение в течение 3 дней обеспечивает эффект, аналогичный таковому при 7–10-дневном курсе лечения. Благодаря высокой липофильности препарат адекватно распределяется в организме, достигая в различных органах и тканях концентраций, намного превышающих минимальные подавляющие (МПК) для основных возбудителей инфекций соответствующих локализаций. В миндалинах, аденоидах, экссудате среднего уха, слизистой оболочке бронхов и бронхиальном секрете, эпителии альвеол создаются так называемые терапевтические концентрации препарата. Концентрации азитромицина в мокроте, миндалинах и среднем ухе в 1,5–3 раза превышают таковые в плазме крови, а в верхнечелюстном синусе – в 6–7 раз. Более того, проникновение азитромицина в ткани повышается при наличии инфекционного воспаления. Он активно захватывается фагоцитами и доставляется в очаги воспаления, где его концентрации на 24–36 % выше, чем в здоровых тканях [19]. По способности проникать в фагоциты азитромицин в 10 раз превышает эритромицин [19].
Очень важно, что при применении азитромицина терапевтические тканевые концентрации благодаря длительному периоду полувыведения препарата из тканей (3–5 суток) поддерживаются на протяжении продолжительного времени [20, 21]. В клинических исследованиях у больных с инфекцией различной локализации бактерицидные концентрации в тканях, включая бронхи и легкие, сохранялись не менее 5 суток после окончания приема препарата [18, 19].
Сочетание вышеперечиленных благоприятных фармакокинетических свойств предоставляет уникальные возможности для применения азитромицина однократно в сутки короткими курсами – по 3–5 дней.
В двойном слепом, многоцентровом исследовании, включавшем 235 пациентов с обострением ХБ, 5-дневный курс азитромицина проявлял равную клиническую и бактериологическую эффективность с 7-дневным курсом левофлоксацина [22]. В двух клинических исследованиях у больных с обострением ХБ продемонстрирована сходная эффективность 3-дневных курсов азитромицина с 10-дневными курсами пивампициллина и кларитромицина [23, 24].
У пациентов с ВП не обнаружено существенных различий в фармакокинетике препарата (накопление в макрофагах, концентрации в тканях и клетках) при применении 3- и 5-дневных курсов [25]. Эффективность азитромицина при ВП была продемонстрирована в мета-анализе, включавшем 18 клинических исследований с учетом 13, в которых применяли 3-дневный курс терапии [26].
В открытом, многоцентровом исследовании, включавшем 85 детей (80 % с пневмонией и 20 % с бронхитом) 3-дневный курс азитромицина (10 мг/кг в сутки) проявлял аналогичную эффективность с 10-дневным курсом эритромицина [27].
В открытом многоцентровом исследовании с участием взрослых пациентов с инфекциями нижних дыхательных путей 3-дневный курс азитромицина (500 мг/сут) обеспечивал благоприятные исходы (излечение или улучшение состояния) у 91,9 % пациентов (91/99) по сравнению с 87,2 % (82/94) больных, получавших рокситромицин (150 мг 2 раза в сутки) в течение 10 дней [28]. Азитромицин вызывал эрадикацию возбудителя (Staphylococcus aureus, S. pneumoniae, Streptococcus species, H. influenzae и M. catarrhalis) у 92,0 % больных по сравнению с 81,1 % пациентов в группе рокситромицина, реже ассоциируясь с побочными явлениями. Азитромицин не был отменен ни у одного пациента, в то время как 2 пациентам, получавшим рокситромицин, лечение пришлось прервать из-за рвоты и/или диспепсии.
В нескольких исследованиях была продемонстрирована равная эффективность 3-дневного курса азитромицина и 10-дневного курса амоксициллина/клавуланата у взрослых пациентов с инфекциями нижних дыхательных путей [29–32].
Короткие курсы азитромицина были высокоэффективны и при других инфекциях дыхательных путей как у взрослых, так и у детей. На основании результатов этих исследований 3-дневные курсы азитромицина разрешены FDA для лечения обострений ХБ, острого синусита и острого среднего отита, причем в последнем случае допускалось применение препарата в виде однократной дозы.
Хотя макролиды в целом имеют благоприятный профиль безопасности, азитромицин обладает рядом преимуществ перед другими препаратами этой группы и по показателю переносимости. Наиболее распространенными побочными эффектами макролидов являются гастроинтестинальные нарушения. Эти препараты способны стимулировать мотилиновые рецепторы желудочно-кишечного тракта, что приводит к усилению перистальтики и развитию диареи. Азитромицин в отличие от других макролидов практически не влияет на функцию органов пищеварения [33].
По результатам анализа переносимости, включавшего данные 3229 пациентов с внебольничными инфекциями дыхательных путей в возрасте старше 12 лет, 1616 из которых получали азитромицин (500 мг 1 раз в сутки в течение 3 дней), а 1613 – стандартные курсы амоксициллина, амоксициллина/клавуланата, цефаклора, кларитромицина и рокситромицина, частота побочных реакций в группах сравнения в целом не отличалась (10,3 и 11,5 % соответственно), но отмена препарата вследствие непереносимости в группе азитромицина была достоверно ниже (0,4 против 2,1 %, р = 0,0001) [34].
В другом исследовании была проанализирована переносимость азитромицина в педиатрии [35]. В анализ были включены 2225 детей с инфекциями дыхательных путей, кожи и мягких тканей – 1213 получали 3-дневный курс суспензии азитромицина (10 мг/кг 1 раз в сутки), а 1212 – стандартные курсы амоксициллина/клавуланата, цефаклора, цефиксима, цефтриаксона, кларитромицина, эритромицина и пенициллина V. При применении азитромицина достоверно ниже была частота всех побочных реакций (7,9 против 11,5 %, р = 0,003) и побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта (6,5 против 9,9 %, р = 0,002), причем у пациентов, получавших азитромицин, продолжительность последних была существенно меньше, чем у больных, лечившихся препаратами сравнения (2,3 против 5 дней, р = 0,0001).
По данным мета-анализа клинических исследований, частота отмены азитромицина из-за побочных реакций у больных с инфекциями нижних дыхательных путей составила 0,7 % [26].
Азитромицин в меньшей степени, чем большинство других макролидов, влияет на систему цитохрома Р450. По степени угнетения активности изоферментов цитохрома Р450 макролиды располагаются в следующем порядке: кларитромицин > эритромицин > рокситромицин > азитромицин > спирамицин [35]. Исходя из минимального риска клинически значимых взаимодействий, азитромицину следует отдавать предпочтение у больных с инфекциями дыхательных путей, получающих сопутствующую терапию препаратами, метаболизирующимися с участием системы цитохрома Р450, например статинами, антикоагуалянтами из группы производных кумарина, дигоксином, дизопирамидом, цизапридом, пимозидом, циклоспорином и др. [36].
Теоретически азитромицин отвечает практически всем требованиям, предъявляемым к “идеальным” препаратам для лечения инфекций нижних дыхательных путей:
- проявляет высокую активность в отношении основных возбудителей дыхательных путей;
- не разрушается бета-лактамазами;
- прекрасно проникает в ткани и жидкости дыхательных путей, создавая там высокие и длительные концентрации;
- обладает благоприятным профилем безопасности и хорошей переносимостью;
- удобен для приема (1 раз в сутки) и может назначаться короткими курсами;
- имеет лекарственные формы для энтерального и парентерального введения, в связи с чем может применяться у больных с заболеваниями разной степени тяжести для пероральной, внутривенной или ступенчатой терапии.
Клиническая и бактериологическая эффективность азитромицина при ВП и обострении ХБ была доказана в контролируемых клинических исследованиях. В частности, она была подтверждена в большом, открытом, многоцентровом, проспективном исследовании Canadian Effectiveness Trial of Azithromycin, целью которого была оценка эффективности и безопасности азитромицина у амбулаторных больных с инфекциями нижних дыхательных путей легкой и средней тяжести в условиях, приближенных к реальной медицинской практике [37]. В нем участвовали 258 врачей из различных районов Канады и 1687 пациентов, у 12,6 % из которых диагностировалась ВП, а у остальных – обострение ХБ. Пациенты получали азитромицин: в первый день в дозе 500 мг в 2 приема, затем – по 250 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней. Азитромицин был оценен как высокоэффективный и безопасный препарат. Лечение оказалось успешным у 94,3 % пациентов, назначенный режим лечения соблюдали 97,1 % больных, побочные эффекты наблюдались в 13,8 % случаев, отмена лечения вследствие побочных эффектов потребовалась лишь у 1,9 % пациентов.
В российском исследовании была продемонстрирована и более высокая затратная эффективность Сумамеда (азитромицина) по сравнению с большинством других антибиотиками у амбулаторных больных с ВП [8]. Благодаря высокой эффективности азитромицина, которая составила в данном исследовании 100 %, затраты на лечение при его применении оказались меньше, чем при использовании эритромицина, мидекамицина, спирамицина, амоксициллина/клавуланта и ряда других антибактериальных средств или их комбинаций.
