Введение
В последние годы многочисленные исследования патологических процессов мочеполовой системы были посвящены изучению этиологической роли микроорганизмов семейства Mycoplasmataceae класса Mollicutes (микоплазмы), относящихся к родам Mycoplasma и Ureaplasma.
Mycoplasma genitalium в настоящее время рассматривается как патогенный микроорганизм, способный вызывать уретрит, цервицит, воспалительные заболевания органов малого таза (ВЗОМТ) и патологию беременности. Вопрос о патогенности других видов генитальных микоплазм до сих пор остается дискутабельным в связи с их широким распространением в популяции и вариабельностью клинической картины. Ряд авторов относят Mycoplasma hominis и представителей рода Ureaplasma к абсолютным патогенам, вызывающим различные воспалительные процессы урогенитального тракта и оказывающим неблагоприятное воздействие на репродуктивную функцию. Другие исследователи считают, что Ureaplasma spp. и M. hominis являются комменсалами микробиоценоза мочеполовой системы и реализация их патогенных свойств возможна только при определенных условиях (ассоциация с другими патогенными и/или условно-патогенными микроорганизмами, массивность диссеминации и др.) [1–4]. Несмотря на неоднозначность мнений исследователей в отношении патогенной роли Ureaplasma spp. и M. hominis, эти микроорганизмы выделены как возможные инфекционные агенты негонококковых уретритов, ВЗОМТ и бактериального вагиноза в этиологической классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) и синдромальной классификации Centers for Disease Control and Prevention (США).
Анализ показателей распространенности генитальных микоплазм затруднен из-за отсутствия достаточно надежных и достоверно сравнимых статистических исследований. Однако многочисленные работы свидетельствуют о значительном удельном весе воспалительных заболеваний, обусловленных уреа- и микоплазмами, в структуре патологии урогенитального тракта.
Современные представления о генитальных микоплазмах
Согласно данным современных исследований, M. genitalium является патогенным микроорганизмом, способным вызывать уретрит у лиц обоего пола, цервицит и ВЗОМТ у женщин.
M. genitalium впервые была выделена из образцов отделяемого уретры больного негонококковым уретритом. В дальнейшем учеными было установлено, что микроорганизм имеет самую маленькую величину генома (600 т.п.н.) из всех микоплазм и других самореплицирующихся микроорганизмов, что обусловливает значительные сложности в его изучении, связанные с трудностью культивирования (рост на питательных средах составляет от 1 до 5 месяцев). Высокая избирательность и требовательность M. genitalium в отношении питательных сред объясняются малым числом генов, принимающих участие в ферментном распаде питательных веществ, необходимых для репликации микроорганизма.
Известно, что M. genitalium способна совершать активные скользящие движения, что позволяет ей внедряться в слои слизи, покрывающие эпителиальные клетки, а затем прикрепляться и проникать в них. Микроорганизм обладает способностью к плотной адгезии к эукариотическим клеткам посредством рецепторов, содержащих нейраминовую кислоту, что обусловливает выраженное цитопатогенное действие и формирование клеточного воспалительного ответа [5, 6].
Инфицирование взрослых лиц M. genitalium происходит половым путем, у детей – при прохождении через родовые пути больной матери и при прямом половом контакте. По данным различных исследований, M. genitalium обнаруживают у 11,5–41,7% больных негонококковыми уретритами, у 3–54,5% больных негонококковыми нехламидийными уретритами и у 7–10% женщин с признаками ВЗОМТ. Обсуждается вопрос об этиологической роли M. genitalium в развитии эпидидимита и простатита, однако убедительных доказательств по данному вопросу на настоящий момент не получено [7, 8].
M. hominis и Ureaplasma spp. в настоящее время рассматриваются как условно-патогенные микроорганизмы, проявление патогенных свойств которых происходит при определенных условиях. Уреаплазмы способны вызывать уретрит у мужчин (Ureaplasma urealyticum) и уретрит, цервицит, цистит, ВЗОМТ, а также осложнения течения беременности, послеродовые и послеабортные осложнения у женщин.
Частота обнаружения Ureaplasma spp. и M. hominis широко варьируется в различных популяционных группах, составляя от 10 до 50% (по данным ряда авторов, до 80%). Уреаплазмы и M. hominis могут выявляться и у клинически здоровых лиц (в 5–20% наблюдений).
Экспертами ВОЗ (2006) U. urealyticum определена как потенциальный возбудитель неспецифических негонококковых уретритов у мужчин и, возможно, ВЗОМТ у женщин. В то же время эксперты Центра по контролю и профилактике заболеваний США (CDC – Centers for Disease Control and Prevention, 2015) не считают доказанной этиологическую роль и клиническое значение генитальных микоплазм (за исключением M. genitalium). Однако, согласно данным ряда авторов, генитальные микоплазмы выявляются у 13–15% женщин с неосложненным течением беременности, в то время как при осложненном течении гестационного периода частота их обнаружения возрастает в 2–3 раза: при неразвивающейся беременности Ureaplasma Ureaplasma и/или M. hominis были идентифицированы у 35–56% обследованных, привычном невынашивании – у 35–68%, угрожающем выкидыше – у 46–60%, плацентарной недостаточности – у 66–78%, угрожающих преждевременных родах – у 33–39%, гестозах – у 24–49%, преждевременном излитии околоплодных вод – у 24 взрослых лиц (48%), гестационном пиелонефрите – у 19–28%, послеродовом эндометрите – у 22–27%, внутриутробном инфицировании плода – у 17–32%, мертворождении – у 45–58%, врожденных пороках развития плода – у 42–67%, врожденной пневмонии – у 30–35% обследованных [9–11].
К уникальным особенностям микоплазм относятся отсутствие клеточной стенки (что сближает их с L-формами бактерий), минимальное количество органелл, наименьший среди прокариот размер генома (500–1000 МДа), способность паразитировать на мембранах клеток эукариот.
Разные виды микоплазм обладают различной протеолитической, фосфолипазной, экзонуклеазной и другими видами ферментативной активности, что может существенно влиять на их патогенность. Для уреаплазм родоспецифическим свойством является наличие уреазной активности. Дополнительное изучение Ureaplasma spp. с использованием данных, полученных в результате секвенирования 16 рибосомальных РНК, привело к разделению серотипов на два биовара или кластера: биовар 1 (Parvo), включающий серотипы 1, 3, 6 и 14, и биовар 2 (T960), включающий серотипы 2, 4, 5, 7–13. Существенные различия, обнаруженные в генах уреазы, многополосного мембранного антигена, 16S рРНК и 16S–23S рРНК спейсерной области двух биоваров Ureaplasma spp. , позволили дифференцировать биовары как отличные друг от друга разновидности: биовар 1 – Ureaplasma parvum, биовар 2 – U. urealyticum. До разделения двух биоваров на отдельные разновидности многочисленные исследователи пытались установить дифференциальную патогенность уреаплазм на уровне серотипов [12, 13]. Впоследствии T. Deguchi и соавт., исследовав частоту выявления U. parvum и U. urealyticum у больных негонококковыми уретритами, обнаружили большую распространенность U. urealyticum по сравнению с U. parvum. В исследовании, проведенном M. Abele-Horn и соавт., было показано, что U. urealyticum преобладает по частоте выявления над U. parvum у пациенток с ВЗОМТ, а также у пациенток с самопроизвольным прерыванием беременности и, вероятно, оказывает более неблагоприятное действие на исход беременности. Однако, по данным В. Мешкова (2004), у женщин с воспалительными заболеваниями нижних мочевых путей чаще выявлялась U. parvum (75%) по сравнению с U. urealyticum (10%) [14–16].
Клиническая характеристика урогенитальных заболеваний, вызванных генитальными микоплазмами
Как упоминалось ранее, генитальные микоплазмы способны вызывать уретрит у лиц обоего пола, цервицит и ВЗОМТ у женщин. К основным субъективным симптомам заболеваний, вызванных генитальными микоплазмами, у лиц женского пола относятся слизисто-гнойные выделения из половых путей, ациклические кровянистые выделения, болезненность во время половых контактов (диспареуния), зуд, жжение, болезненность при мочеиспускании (дизурия), дискомфорт или боль в нижней части живота. При гинекологическом обследовании определяются гиперемия и отечность слизистой оболочки наружного отверстия мочеиспускательного канала, влагалища и шейки матки, слизисто-гнойные выделения в заднем своде влагалища и из цервикального канала.
У мужчин уретрит, вызванный генитальными микоплазмами, также не имеет патогномоничных симптомов, характеризуется гиперемией и отечностью слизистой оболочки наружного отверстия мочеиспускательного канала, инфильтрацией стенок уретры, слизисто-гнойными или слизистыми необильными выделениями из уретры, явлениями дизурии и диспареунии, дискомфортом, зудом, жжением в области уретры; учащенным мочеиспусканием и ургентными позывами на мочеиспускание при проксимальном распространении воспалительного процесса; болями в промежности с иррадиацией в прямую кишку.
Осложненные формы урогенитальных заболеваний, вызванных M. genitalium, у женщин, как правило, протекают в форме сальпингоофорита и/или эндометрита [17, 18].
Диагностика заболеваний, вызванных генитальными микоплазмами
Показания к обследованию на M. genitalium аналогичны таковым при подозрении на другие инфекции, передаваемые половым путем (ИППП), и включают клинические и/или лабораторные признаки воспалительного процесса органов урогенитального тракта и репродуктивной системы, прегравидарное обследование половых партнеров, обследование женщин во время беременности, предстоящие оперативные (инвазивные) манипуляции на половых органах и органах малого таза, перинатальные потери и бесплодие в анамнезе, половой контакт с партнером, больным ИППП, сексуальное насилие. При этом обследование с целью идентификации условно-патогенных Ureaplasma spp. и/или M. hominis проводится только лицам с клинико-лабораторными признаками воспалительного процесса в области урогенитального тракта и репродуктивной системы после исключения абсолютно патогенных возбудителей. В отсутствие клинико-лабораторных признаков воспалительного процесса обследованию для выявления Ureaplasma spp. и/или M. hominis подлежат доноры спермы, лица, проходящие прегравидарное обследование; пациенты с диагнозом «бесплодие» или имеющие в анамнезе невынашивание беременности и перинатальные потери.
Верификация диагноза заболеваний, вызванных M. genitalium, базируется на результатах лабораторных исследований молекулярно-биологическими методами, направленных на обнаружение специфических фрагментов ДНК и/или РНК M. genitalium, а заболеваний, вызванных Ureaplasma spp. и/или M. hominis, – на результатах молекулярно-биологических методов, направленных на обнаружение специфических фрагментов ДНК Ureaplasma spp. и/или M. hominis, или культурального исследования. При этом целесообразность применения методики количественного определения данных микроорганизмов, как и клиническое значение полученных результатов, убедительно не доказаны [19, 20].
Микроскопическое исследование клинического материала из уретры, влагалища и цервикального канала обязательно и проводится с целью оценки степени лейкоцитарной реакции, состояния эпителия уретры, влагалища, цервикального канала, исключения сопутствующих ИППП (гонококковая инфекция, урогенитальный трихомониаз) и оценки состояния микробиоценоза влагалища.
Согласно Международной классификации болезней 10-го пересмотра заболевания, вызванные генитальными микоплазмами, рассматриваются как:
- А63.8. Другие уточненные заболевания, передающиеся преимущественно половым путем, например:
- А63.8. (+N34.1) Уретрит, вызванный M. genitalium.
- А63.8. (+N76.0) Вагинит, вызванный Ureaplasma spp. и/или M. hominis.
- А63.8. (+N72) Цервицит, вызванный M. genitalium.
К диагностическим критериям, подтверждающим наличие уретрита у мужчин, относятся обнаружение:
- в отделяемом уретры 5 и более полиморфноядерных лейкоцитов в поле зрения при просмотре более 5 полей зрения при увеличении светового микроскопа ×1000;
- в осадке первой порции мочи 10 и более лейкоцитов при увеличении светового микроскопа ×400.
Диагностическим критерием, подтверждающим наличие уретрита у женщин, служит обнаружение 10 и более полиморфноядерных лейкоцитов в поле зрения в отделяемом уретры при просмотре более 5 полей зрения при увеличении светового микроскопа ×1000.
Диагностическим критерием, подтверждающим наличие вагинита, является обнаружение 15–20 и более полиморфноядерных лейкоцитов в поле зрения в отделяемом влагалища при просмотре более 5 полей зрения при увеличении светового микроскопа ×1000, а также отношение полиморфноядерных лейкоцитов к клеткам плоского эпителия более чем 1:1.
Диагностическим критерием, подтверждающим наличие цервицита, является обнаружение 10 и более полиморфноядерных лейкоцитов в поле зрения в отделяемом цервикального канала при просмотре более 5 полей зрения при увеличении светового микроскопа ×1000 и наличие слизисто-гнойных выделений из цервикального канала.
Другие методы лабораторных исследований, в т.ч. метод прямой иммунофлюоресценции, иммуноферментный анализ для обнаружения антител к генитальным микоплазмам для диагностики заболеваний, использовать недопустимо.
Лечение заболеваний, вызванных генитальными микоплазмами
В связи с абсолютной патогенностью M. genitalium показанием к проведению лечения служит идентификация данного микроорганизма с помощью молекулярно-биологических методов у пациента либо у его полового партнера. Показанием к проведению лечения при выявлении M. hominis и/или Ureaplasma spp. является наличие клинико-лабораторных признаков инфекционно-воспалительного процесса, при котором не выявлены другие более вероятные возбудители: Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae, Trichomonas vaginalis, M. genitalium. В связи с отсутствием убедительных доказательств о корреляции количественных показателей данных микроорганизмов с потенцированием и выраженностью воспалительного процесса мочеполовой системы при выявлении M. hominis и/или Ureaplasma spp. в количестве > 104 КОЕ (ГЭ/мл(г) и в отсутствие клинических и/или лабораторных признаков воспалительного процесса мочеполовой системы лечение не проводится за исключением. выявления Ureaplasma spp. и/или M. hominis у доноров спермы, лиц с диагнозом бесплодия и женщин с невынашиванием беременности и перинатальными потерями в анамнезе. При отягощенном акушерском и гинекологическом анамнезе целесообразно проведение диагностических и лечебных мероприятий, направленных на выявление и эрадикацию потенциальных возбудителей ВЗОМТ.
Согласно результатам современных исследований, штаммы генитальных микоплазм обладают высоким уровнем антибактериальной чувствительности к препаратам тетрациклинового ряда. Для штаммов M. hominis она составила: к доксициклину и пристинамицину – 100%, к джозамицину – 97%, миноциклину – 90%, тетрациклину и офлоксацину – 80%, эритромицину – 15%. Для U. urealyticum высокий уровень чувствительности был зарегистрирован к доксициклину, миноциклину (97–98%) и джозамицину (95%) [21–23]. По данным H. Turan (2008), E. Ozcimen и соавт. (2008), N. Kechagia и соавт. (2008), наиболее высокая чувствительность у U. urealyticum выявлена к джозамицину (100%), доксициклину (98,8%), тетрациклину (96,3%), кларитромицину (87,5%), азитромицину (85%), эритромицину (85%). Для M. hominis показатели чувствительности были следующими: к джозамицину – у 100% выделенных изолятов, к доксициклину – у 100%, к офолоксацину – у 80%, к тетрациклину – у 80%, к азитромицину – у 20%, к кларитромицину – у 20%, эритромицину – у 20% изолятов.
Таким образом, в терапии неосложненных форм урогенитальных заболеваний, вызванных генитальными микоплазмами, препаратом выбора служат доксициклина моногидрат (100 мг 2 раза в сутки перорально в течение 10 дней) Юнидокс Солютаб® или джозамицин (500 мг 3 раза в сутки перорально в течение 10 дней) Вильпрафен®, в качестве альтернативного режима терапии урогенитальных заболеваний, вызванных M. genitalium, может использоваться офлоксацин 400 мг 2 раза в сутки перорально в течение 10 дней [17, 18, 24, 25].
Длительность курса терапии осложненных форм урогенитальных заболеваний, вызванных генитальными микоплазмами, зависит от степени клинических проявлений воспалительного процесса мочеполовых органов, степени риска предстоящих оперативных или инвазивных вмешательств, акушерско-гинекологического анамнеза, у беременных – от течения настоящей беременности, результатов лабораторных и инструментальных исследований. В зависимости от вышеперечисленных факторов длительность терапии может варьироваться от 14 до 21 дня [17, 18].
Установление излеченности заболеваний, вызванных M. genitalium, на основании методов амплификации РНК (NASBA – Nucleic Acids Sequence-Based Amplification) проводится через 14 дней после окончания лечения, на основании методов амплификации ДНК (полимеразная цепная реакция – ПЦР, ПЦР в реальном времени) – не ранее чем через месяц после окончания лечения. Установление излеченности урогенитальных заболеваний, вызванных Ureaplasma spp. и/или M. hominis, проводится на основании микроскопического исследования клинического материала из уретры, влагалища и цервикального канала (для оценки лабораторных признаков воспалительного процесса) и культурального метода исследования – через 14 дней после окончания лечения, на основании методов амплификации ДНК (ПЦР, ПЦР в реальном времени) – не ранее чем через месяц после окончания лечения. При этом решающее значение в установлении критериев излеченности имеет нормализация клинических и лабораторных показателей, а эрадикация M. hominis и/или Ureaplasma spp. не является требованием к результатам лечения [17, 18].
