Инфекции кожи и мягких тканей относятся к числу самых широко распространенных. Только в США ежегодно регистрируется более 15 млн случаев инфекций данной локализации, а 870 тыс. из них требуют госпитализации, что составляет 7–10 % от всех госпитализаций [1–3]. За последние два десятилетия частота этих инфекций значительно увеличилась, по крайней мере частично, за счет появления внебольничного MRSA (Methicillin-resistant Staphylococcus aureus; CA-MRSA – community-associated- MRSA) [3]. Лечение инфекций, вызванных MRSA, остается сложной задачей, поскольку применение имеющихся в настоящее время препаратов ограничивает антибиотикорезистентность, токсичность или отсутствие пероральных лекарственных форм [4].
В июне 2014 г. в США был зарегистрирован новый препарат группы оксазолидинонов тедизолида фосфат (Сивекстро, Cubist Pharmaceuticals) для лечения инфекций кожи и мягких тканей, вызванных грамположительными микроорганизмами, включая MRSA [5]. Он стал вторым в течение месяца антибиотиком, одобренным FDA (Food and Drug Administration) для применения по данному показанию. Как и его предшественник далбаванцин, зарегистрированный 23 мая 2014 г., тедизолида фосфат был разрешен к медицинскому применению в рамках инициативы GAIN (Generating Antibiotic Incentives Now) на основании результатов двух сравнительных клинических исследований с дизайном «noninferiority» (не меньшей эффективности). В отличие от далбаванцина он будет доступен не только в лекарственной форме для внутривенного введения, но и в форме таблеток.
Необходимость разработки нового препарата группы оксазолидинонов была обусловлена прежде всего проблемами безопасности первого представителя этой группы линезолида, в частности его потенциальной гематотоксичности. Применение линезолида ассоциируется с повышенным риском развития анемии, тромбоцитопении, лейкопении и панцитопении, в связи с чем при лечении этим препаратом рекомендуется еженедельный мониторинг показателей крови, особенно пациентам с миелосупрессией в анамнезе и при одновременном приеме с другими лекарственными средствами, обладающими миелосупрессивным действием [6]. Поэтому разработка нового препарата, не уступающего линезолиду по эффективности, но обладающего более благоприятным профилем побочных эффектов и не требующего мониторинга картины крови, может улучшить не только клинические исходы терапии, но и снизить стоимость лечения [7].
Тедизолида фосфат (TR-700 или DA-7157; ранее торезолид) – представитель нового поколения оксазолидинонов. Его химические отличия от оксазолидинонов первого поколения способствуют расширению спектра действия, повышению активности, в т.ч. в отношении MRSA, и снижению потенциала развития резистентности [8].
Механизм и спектр действия
Тедизолид фосфат является пролекарством, которое под действием фосфатаз быстро превращается в организме в активное вещество тедизолид [9]. Механизм действия тедизолида аналогичен таковому линезолида. Связываясь с 50S-субединицей рибосомы и препятствуя образованию «комплекса 70S», он нарушает трансляционный процесс на первом этапе синтеза белка [10, 11].
Препарат проявляет высокую активность в отношении аэробных грамположительных микроорганизмов. In vitro он по активности превосходил линезолид в отношении Staphylococcus spp., Streptococcus spp. и Enterococcus spp. [8, 12]. МИК50 (минимальные ингибирующие концентрациии для 50 и 90 % штаммов) и МИК90 тедизолида в отношении Staphylococcus aureus в 4–8 раз ниже, чем соответствующие показатели для линезолида [13]. При этом тедизолид проявлял активность в отношении штаммов, резистентных к линезолиду, а также к ванкомицину и даптомицину [13–16]. В нескольких исследованиях показано, что МИК90 тедизолида в отношении большинства грамположительных микроорганизмов, включая S. aureus, составляет 25 мкг/мл [13, 16]. MИК90 препарата одинаков для метициллинчувствительных штаммов S. aureus (MSSA – Methicillin-Sensitive Staphylococcus Aureus) и MRSA [13].
Тедизолид также продемонстрировал отличную активность in vitro в отношении 28 клинических штаммов Streptococcus pneumoniae [17]. При этом его МИК (МИК50 и МИК90 – 0,25 мкг/мл) были значительно ниже, чем у линезолида (МИК50 – 0,5 мкг/мл и МИК90 –1,0 мкг/мл). МИК тедизолида в отношении Streptococcus agalactiae и Streptococcus pyogenes, выделенных у пациентов с инфекциями кожи и мягких тканей, не превышали 0,25 и 0,12 мкг/мл соответственно [18], а МИК90 в отношении энтерококков, включая резистентных к ванкомицину (0,5–1,0 мкг/мл), были в 2–4 раза ниже, чем у линезолида [19].
По активности в отношении анаэробных микроорганизмов тедизолид по крайней мере не уступает линезолиду или превосходит его [8]. Его активность в отношении грамотрицательных микроорганизмов в целом невысокая [8, 12].
Фармакокинетика
Фармакокинетика тедизолида у животных и людей носит линейный характер при введении как однократной, так и многократных доз [20, 21] и не различается при пероральном и внутривенном введении [22]. При поступлении в организм вне зависимости от пути введения тедизолида фосфат быстро превращается в тедизолид путем гидролиза фосфатной группы фосфатазой [8].
При введении внутрь препарат быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта. В экспериментальных исследованиях концентрации тедизолида в крови определялись уже через 15 минут после перорального введения, максимальные концентрации создавались через 25,5–65,0 минут [9]. У здоровых добровольцев биодоступность препарата при приеме внутрь в дозе 200 мг составила 91,00–91,47 % [21, 22]. Максимальные концентрации в крови человека создавались через 1,28 часа после приема внутрь и составляли 1,99 мкг/мл, период полувыведения – 10,6 часа [9]. При внутривенном введении тедизолид определился в крови уже через минуту и достиг максимальных концентраций через 7,85–12,10 минуты [23].
В крови препарат примерно на 89 % связывается с белками плазмы [18]. Его объем распределения в 2–3 раза превышает таковой у линезолида [20]. Высокие концентрации тедизолида создаются в жировой ткани и скелетной мускулатуре [24]. Выводится препарат преимущественно с калом (80–90 %), с мочой в неизмененном виде экскретируется менее 1 % введенной дозы тедизолида фосфата [9, 18, 25]. Основной метаболит – тедизолида сульфат, обладающий значительно меньшей активностью, чем сам препарат, на 69 % выделяется с калом и на 10 % – с мочой [26]. Спустя сутки после введения тедизолид и тедизолида фосфат не определялись ни в моче, ни в кале экспериментальных животных [23]. При 7-дневном пероральном приеме препарата в дозе 200 мг наблюдалась его минимальная (28 %) кумуляция [22]. Фармакокинетика препарата не различалась у подростков, взрослых и пожилых лиц [26, 27].
Высокая антибактериальная активность в сочетании с благоприятными фармакокинетическими свойствами позволяют применять тедизолид при инфекциях кожи и мягких тканей однократно в сутки относительно короткими курсами – в течение 6 дней (по сравнению с 10–14 днями для других антибиотиков), а наличие лекарственных форм для внутривенного и перорального введения – проводить ступенчатую терапию.
Клинические исследования
Одобрение препарата к медицинскому использованию базируется на результатах двух сравнительных с линезолидом исследований III фазы с дизайном «noninferiority».
В обоих исследованиях тедизолид продемонстрировал эквивалентную линезолиду клиническую и микробиологическую эффективность при острых бактериальных инфекциях кожи и мягких тканей, включая случаи, вызванные MSSA и MRSA.
Участниками первого международного (страны Северной и Южной Америки и Европы) многоцентрового (n = 81) двойного слепого исследования ESTABLISH-1 были 667 взрослых пациентов с острыми бактериальными инфекциями кожи и мягких тканей, 332 из которых были рандомизированы в группу тедизолида фосфата и 335 – в группу линезолида [28]. Конечной точкой, согласно рекомендациям FDA, было прекращение распространения повреждений и отсутствие температуры через 48–72 часа, а согласно рекомендациям Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA – The European Medicines Agency), – оценка клинических результатов исследователями спустя 7–14 дней после окончания исследования, в т.ч. в группе всех участников, включенных в исследование (the intent-to-treat group). Конечная точка FDA при применении тедизолида была достигнута 72 % (53/74) пациентов в США и 82 % (37/45) – в Европе. В группе линезолида соответствующие показатели составили 69 (55/80) и 76 % (35/46). Конечная точка EMA была достигнута 82 % (61/74) пациентов, получавших тедизолид в США и 98 % (44/45) – в Европе. В случае линезолида эти показатели составили 78 (62/80) и 91 % (42/46) соответственно. Таким образом, и в Европе, и в США тедизолид превосходил по эффективности линезолид, согласно критериям обоих регуляторных агентств. Аналогичные результаты были получены и от 178 участников с инфекцией, вызванной MRSA.
Во втором исследовании III фазы (ESTABLISH-2), проведенном в 58 центрах 9 стран, участвовали 666 пациентов в возрасте старше 12 лет с острыми бактериальными инфекциями кожи и мягких тканей [7]. Из них 332 получали внутривенно тедизолид (200 мг/сут в течение 6 дней), а 334 – линезолид (600 мг 2 раза в сутки в течение 10 дней). При улучшении состояния пациентов переводили на пероральный режим терапии теми же препаратами. Ранний клинический ответ в соответствии с критериями FDA наблюдался у 283 (85 %) пациентов группы тедизолида и у 276 (83 %) группы линезолида, что соответствовало критериям «неменьшей эффективности». Переносимость обоих препаратов была сопоставимой. К наиболее частым побочным эффектам отнесены желудочно-кишечные (16 % в группе тедизолида против 20 % в группе линезолида). В связи с развитием побочных эффектов препарат был отменен 1 (< 1 %) пациенту группы тедизолида и 4 (1 %) – группы линезолида.
Изучению переносимости тедизолида было посвящено несколько целенаправленных исследований [18, 29, 30].
В одном из них 40 здоровых добровольцев получали однократную дозу (от 200 до 1200 мг) активного препарата или плацебо [29]. В группе тедизолида было зарегистрировано 28 побочных эффектов, включая тошноту (10 %), головокружение (6,7 %), диарею (6,7 %) и заложенность носа (6,7 %). В другом исследовании (n = 10) изучалась переносимость препарата подростками 12–17 лет, получавшими однократную дозу 200 мг [30]. Единственным побочным эффектом была легкая боль в животе у 1 участника. Серьезных побочных эффектов зарегистрировано не было.
Еще в одном исследовании оценивалась переносимость и безопасность тедизолида в дозах 200, 300 и 400 мг при приеме внутрь на протяжении 5–7 дней [18]. Участниками исследования были 188 взрослых пациентов с инфекциями кожи и мягких тканей. Побочные эффекты наблюдались у 69,1 % пациентов, 24,6 % из которых были умеренными и 72,3 % – легкими. У 2,7 % пациентов отмечены серьезные побочные эффекты, однако ни в одном из случаев не было выявлено причинно-следственной связи с препаратом. Отмена тедизолида не понадобилась ни одному из пациентов. Побочные эффекты включили тошноту (16,5 %), диарею (8,5 %; Clostridium difficile не была выделена ни в одном случае), рвоту (6,9 %) и головную боль (6,4 %). У одного пациента зарегистрировано удлинение интервала QT более чем на 60 мс. Ни одна побочная реакция не носила дозозависимого характера. При внутривенном введении наиболее частым побочным эффектом была реакция в месте введения, частота которой увеличивалась при применении многократных доз и достоверно не различалась в группе активного препарата и группе плацебо [31].
Гематологическая токсичность тедизолида изучалась в экспериментальных исследованиях [32] и в сравнительном плацебо-контролируемом исследовании с линезолидом I фазы с участием 40 здоровых добровольцев, принимавших препарат в течение 21 дня в дозах 200, 300 и 400 мг 1 раз в сутки [33]. При приеме в дозе 200 мг/сут гематологических нарушений выявлено не было, однако их частота возрастала при увеличении дозы и продолжительности лечения. При применении в дозе 400 мг/сут гематологические нарушения возникали начиная со второй недели терапии. Эти нарушения были аналогичными таковым при применении линезолида 600 мг 2 раза в сутки и развивались примерно в то же время. В другом исследовании, проведенном теми же авторами, гематотксичность явилась причиной отмены тедизолида для двух пациентов, получавших препарат в дозе 400 мг/сут [34]. В одном случае причиной отмены стало снижение числа ретикулоцитов, в другом – лейкоцитов. Таким образом, гематотоксические реакции при применении линезолида наблюдались редко и только при применении препарата в высоких дозах в течение более недели. Поскольку клиническая и микробиологическая эффективность препарата не различается при использовании доз 200, 300 и 400 мг [13], риск развития гематотоксических реакций можно снизить путем применения более низких доз.
У пациентов с инфекциями кожи и мягких тканей переносимость тедизолида при применении в дозе 200 мг/сут в течение 6 дней была аналогичной таковой при применении линезолида в дозе 600 мг/сут в течение 10 дней [8]. Частота побочных эффектов составила 24,2 % в группе тедизолида по сравнению с 31,0 % в группе линезолида.
Преимуществом тенизолида перед линезолидом с точки зрения безопасности было более редкое развитие тромбоцитопении и значительно более низкий потенциал лекарственных взаимодействий в связи со слабым ингибированием моноаминоксидазы in vivo [8, 35, 36].
В целом число клинических исследований тедизолида пока ограничено, однако имеющиеся данные позволяют рассматривать его как эффективный и безопасный препарат для лечения инфекций кожи и мягких тканей, в т.ч. вызванных резистентными к другим антибиотикам возбудителями. В стадии клинических исследований при неосложненных инфекциях кожи и мягких тканей находится еще один новый оксазолидинон, отличающийся от линезолида более широким спектром действия и повышенной активностью в отношении грамположительных бактерий, – радезолид [37].
