Диагностика опухолей головного мозга (ОГМ) затруднена в связи с начальной бессимптомной стадией болезни. В связи с этим, а также из-за невозможности адекватного оперативного вмешательства, связанного с локализацией опухолей, как правило, необходимо использовать дополнительные методы лечения. Вместе с тем заболеваемость ОГМ растет и составит в ближайшее время 127 тыс. новых случаев в год. В последние десятилетия драматически увеличивается число вновь диагностируемых первичных ОГМ, особенно у пожилых больных [1, 2]. Сложно сказать, связано ли это непосредственно с заболеваемостью или с улучшением диагностики.
Большинство ОГМ являются глиомами астроцитарного, олигодендроцитарного, эпендимального и смешанного происхождения. Ранее проведенные крупные многоцентровые рандомизированные исследования по сравнению адъювантной лучевой терапии, химиотерапии и химио-лучевой терапии показали, что химиотерапия (одна или в сочетании с лучевой терапией) не влияет на выживаемость больных ОГМ [3, 4]. Поэтому в последние 20 лет адъювантная лучевая терапия в дозе 60 грей за 30 фракций оставалась стандартом для подобных больных.
В течение этого периода была разработана шкала прогностических факторов и выделены группы больных, которым, по мнению некоторых авторов, необходима адъювантная химиотерапия – например, при анапластических астроцитомах или анапластических олигодендроглиомах как наиболее чувствительных опухолях. Тем не менее общий подход оставался прежним: лучевая терапия в качестве адъювантного лечения, химиотерапия – в случаях рецидива болезни.
Длительное время химиотерапия не имела заметного успеха и была ограничена в основном препаратами из класса нитрозопроизводных средств. Комбинация прокарбазина, кармустина и винкристина (PCV), имея невысокую эффективность в случае рецидивов, нередко вызывала гематологическую токсичность (56 % циклов) и кожные реакции (20 % циклов) [5]. Недавно появился новый препарат из класса алкилирующих агентов – темозоломид (Темодал; Шеринг Плау), который системно изучается наряду с другими новыми (в т. ч. таргетными) агентами, такими как эрлотиниб (Тарцева), иматиниб, гефитиниб (Иресса), при ОГМ.
Темодал – алкилирующий препарат, производное имидазотетразина, активным метаболитом которого является монометил-триазено-имидазол-карбоксамид (MTIC). Темодал назначают перорально в виде 5-дневного режима по 150 мг/м2/сут больным, ранее получавшим химиотерапию, и по 200 мг/м2/сут – нелеченым пациентам. Существует более продолженный режим, чаще используемый при химио-лучевой терапии.
Дозолимитирующей токсичностью Темодала является гематологическая. Препарат удобен как для монотерапии, так и в комбинациях с другими лекарствами и/или лучевой терапией, а также и для амбулаторного лечения; он продемонстрировал хорошую переносимость и безопасность во время I и II фаз клинического изучения. Препарат быстро абсорбируется после перорального приема и претерпевает спонтанный гидролиз с образованием MTIC. Механизмом действия является реакция алкилирования в О6 позиции гуанина и дополнительное алкилирование в позиции N7. В ОГМ Темодал накапливается интенсивнее, чем в контралатеральной нормальной ткани головного мозга [6].
Европейская организация исследований и лечения рака (EORTC) в соответствии с Программой развития новых лекарств (NDDP – New Drug Development Program) провела серию исследований с целью улучшения лечения ОГМ (табл. 1).
II фаза клинического многоцентрового исследования Темодала (темозоламида) была проведена на 162 больных с первым рецидивом злокачественной астроцитомы. У 111 пациентов определялись анапластические астроцитомы или анапластические смешанные олигоастроцитомы. Больные, ранее не получавшие химиотерапию, получали Темодал по 200 мг/м2/сут. (5 дней). У ранее леченных больных дозу снижали до 150 мг/м2/сут (5 дней), затем она могла быть повышена в случае отсутствия токсичности при предыдущем курсе. Курсы повторяли каждые 28 дней. Лечение продолжалось до развития непереносимой токсичности или до прогрессирования, максимально в течение 2 лет. Выживаемость без прогрессирования к 6 месяцам составила 46 %, к 12 – 24 %. Медиана выживаемости без прогрессирования была 5,4 месяца, медиана общей выживаемости – 13,6 месяца; 6- и 12-месячная выживаемость составила 75 и 56 % соответственно. Объективный эффект был достигнут у 35 % больных, с полным регрессом – у 8 %; дополнительно у 26 % пациентов наблюдалась стабилизация процесса с медианой времени без прогрессирования 4,4 месяца. Гематологическая токсичность не превышала 10 %, побочные явления были легкими, лечение сопровождалось улучшением качества жизни больных [7].
Сравнительное рандомизированное исследование темозоломида (Темодал) и прокарбазина, включавшее 225 больных с первым рецидивом мультиформных глиобластом, показало преимущество Темодала, который, помимо прочего, хорошо переносился и обеспечивал довольно высокое качество жизни. Шестимесячная выживаемость без прогрессирования в группе Темодала составила 21 против 8 % в группе прокарбазина (p = 0,008), медиана времени без прогрессирования – 12,4 против 8,3 недель (p = 0,0063),
6-месячная выживаемость – 60 против 44 % (p = 0,019) [8].
В 2002 г. было начато изучение Темодала в сочетании с лучевой терапией в адъювантном режиме при мультиформных глиобластомах, которое затем было продолжено с рандомизацией и подключением к работе других исследовательских групп. Результаты этого исследования, доложенные на пленарном заседании Американского общества онкологов (ASCO) в 2004 г., были сенсационными. Рандомизированное изучение одновременной химио-лучевой терапии с Темодалом в сравнении с одной лучевой терапией, проводившееся у 573 больных в 85 центрах (Европа и Канада), показало достоверное преимущество комбинированного метода (табл. 2) [9].
Темодал назначали перорально по 75 мг/м2/сут ежедневно в течение до 42 дней одновременно с лучевой терапией в том же режиме, что и в группе больных без Темодала (60 грэй – 30 ежедневных фракций по 2 грэя). Затем пациентам из группы комбинированной терапии назначали еще до 6 циклов Темодала (по 150–200 мг/м2/сут ежедневно 5 дней) каждые 28 дней. Гематологическая токсичность 3–4 степени была отмечена лишь у 7 % больных при химио-лучевой терапии и у 16 % – во время монохимиотерапии Темодалом. В целом больные переносили лечение вполне удовлетворительно.
Таким образом, химио-лучевая терапия с Темодалом должна стать новым стандартом адъювантного лечения злокачественных глиом.
В настоящее время проводится II фаза изучения Темодала в комбинации с пегилированным липосомальным доксорубицином (Келикс, Доксил) в качестве адъювантной 1 линии терапии при глиобластомах [10]. Темодал назначают вместе со стандартной лучевой терапией, а затем в 1–5 дни 28-дневного цикла начиная через 4 недели после окончания лучевой терапии. Дозу доксорубицина повышают от 5 до 15 мг/м2.
Довольно успешно Темодал применяется и при рецидивах ОГМ. Neyns B. и соавт. (2004), используя у 117 взрослых больных стандартные дозы препарата, получили в 29 % случаев полный и частичный регресс опухолей со стабилизацией процесса еще у 34 % пациентов [11].
Особенно интересно сочетание Темодала с иринотеканом (Кампто). Иринотекан изучали в комбинации с кармустином при рецидивах глиобластом у 42 больных в качестве 2 линии химиотерапии [9]. У 9 пациентов (21,4 %) был достигнут частичный эффект, у 21 (50 %) – стабилизация заболевания. Медиана выживаемости составила 11,7 месяцев. Режим был признан высокоэффективным [12]. Во II фазе изучения иринотекана у 60 больных с рецидивами злокачественных глиом частичный эффект был достигнут у 15 % больных, минимальный регресс – у 7 %, стабилизация процесса – у 48 %.
Reardon D. и соавт. [13] провели I фазу исследования Темодала (200 мг/м2/сут * 5 дней) и иринотекана с эскалацией дозы от 40 до 225 мг/м2 у 48 больных с рецидивами злокачественных глиобластом, получавших дополнительно такие антиконвульсанты, как фенитоин, карбамазепин или фенобарбитал (группа А), и у 32 пациентов, не получавших этих лекарств (группа Б). Метаболизм иринотекана значительно возрастает при одновременном приеме указанных антиконвульсантов [14]. Предварительные результаты этого исследования приведены в табл. 3.
Гипотеза о целесообразности сочетания иринотекана и Темодала основана на данных об усилении цитотоксичности иринотекана после предварительного удаления метилгуаниновой метилтрансферазной (MGMT) метиловой группы в результате лечения Темодалом.
Комбинация была апробирована у 32 больных с рецидивами злокачественных глиом. Темодал назначали по 200 мг/м2/сут в течение 5 дней, иринотекан – в дозе 350 мг/м2 в течение 2 часов на 6 день. Циклы повторяли каждые 28 дней (максимум 6 циклов), затем продолжали лечение одним Темодалом до 6 месяцев. Все больные принимали дополнительно карбамазепин или фенитоин. Все они ранее получали лучевую терапию, 81 % – химиотерапию, 34 % – оба режима. У 10 из 32 больных был зарегистрирован объективный эффект, у 19 – стабилизация. Таким образом, у 28 % пациентов был достигнут объективный эффект. Шестимесячная выживаемость без прогрессирования составила 39 %. При анапластических астроцитомах эти показатели соответственно составили 36 и 71 %. Нами данная комбинация была апробирована у нескольких больных.
Приводим выписной эпикриз пациента, получавшего лечение в отделении химиотерапии РОНЦ РАМН.
Диагноз: глиобластома головного мозга с поражением лобных долей полушарий с переходом на левую височно-теменную область. Состояние после химио-лучевого лечения. Гистология 01/14857: полиморфноклеточный вариант глиобластомы.
Из анамнеза: с марта 2001 г. – упорные головные боли, нарушение памяти, судорожные эпизоды. При обследовании выявлена полиморфноклеточная глиобластома головного мозга. В связи с распространенностью процесса оперативное лечение признано невозможным. В сентябре – октябре 2001 г. проведена лучевая терапия на весь мозг: 34 грей и локально на область опухоли (СОД 63 грей). С декабря 2001 по март 2002 г. проведено 4 курса химиотерапии Кампто и Темодалом со стабилизацией опухолевого процесса и частичным регрессом неврологической симптоматики. Повторные курсы Темодалом в монорежиме проводились амбулаторно с октября по декабрь 2002 г. и с июня по август 2003 г. Сохранялась стойкая стабилизация опухолевого процесса. Через 1 месяц после последнего курса химиотерапии Темодалом – в сентябре 2003 г. – отмечено ухудшение неврологической симптоматики.
МРТ головного мозга 03.10.03: в правом полушарии парасагитально опухолевый узел 2,7 * 3 см без четких контуров с выраженным перифокальным отеком на уровне желудочков мозга сливается с опухолью, расположенной в левой лобной и теменной долях. Желудочки мозга деформированы и сдавлены, больше слева. Общий размер опухолевого поражения 6,7 * 8 см в поперечнике, в структуре узлов участки повышенной интенсивности МР-сигнала, вероятнее всего зоны распада. Срединные структуры незначительно смещены. По сравнению с исследованием от февраля 2002 г. – отрицательная динамика в виде увеличения размеров опухолевого поражения и зоны перифокального отека.
09.10.03 предпринята попытка химиотерапии нитрозопроизводными: нимустин в дозе 2,5 мг/кг, суммарно введено 200 мг. Лечение перенес удовлетворительно. Побочных явлений не было. Отмечено ухудшение неврологической симптоматики. В декабре развился приступ почечной колики, после удаления камня правого мочеточника и антибактериальной терапии возобновлена химиотерапия Темодалом и Кампто. Проведено 7 курсов с интервалами в 3–4 недели с медленно нарастающей положительной динамикой со стороны общего состояния и неврологического статуса. При контрольной МРТ головного мозга от 19.02.04: некоторое уменьшение перифокального отека и размеров опухолевого поражения, менее выражено сдавление левого бокового желудочка. При контрольной МРТ от 09.06.04 по сравнению с исследованием от 19.02.04 существенной динамики не отмечено, по сравнению с 03.10.03 – положительная динамика. По восстановлении показателей крови с 12.08 по 17.08.04 проведено лечение: Темодал по 300 мг внутрь с 1 по 5 день (суммарно 1500 мг), Кампто – 500 мг внутривенно в виде 90-минутной инфузии на 6 день. Лечение перенес удовлетворительно.
Таким образом, при значительном улучшении общемозговой симптоматики и длительной стабилизации процесса (минимальный эффект) лечение продолжается более 2,5 лет.
Темодал с интересом изучается многими клиницистами у больных с метастазами злокачественных опухолей в головной мозг. Serrone L. и соавт. [15] сообщили о применении Темодала после лучевой терапии по поводу метастазов меланомы в головной мозг. Первоначально проводили лучевую терапию в общей дозе 24 грэя, а с 7 недели назначали Темодал в дозе 150 мг/м2/сут в течение 5 дней каждые 4 недели, всего 6 циклов. Предварительно 15 больных были оценены. У 3 пациентов был достигнут частичный регресс, у 5 – стабилизация процесса.
Схему Темодал по 200 мг/м2 в течение 5 дней в сочетании с липосомальным доксорубицином в дозе 40 мг/м2 в 1 день (повторение каждые 28 дней) Caraglis M. и соавт. использовали также для лечения 12 больных с метастазами в головной мозг различных солидных опухолей, преимущественно немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) и рака молочной железы. При применении данной комбинации были достигнуты 2 полных и 2 частичных регресса. Выживаемость больных с полным регрессом составила 27+ месяцев. Клинический эффект был достигнут еще у 4 пациентов (1 – с меланомой, 3 – с НМРЛ).
В отделении химиотерапии РОНЦ РАМН изучена монотерапия Темодалом в стандартных дозах (150–200 мг/м2/сут * 5 дней, каждые 28 дней) у 11 больных с метастазами НМРЛ, рака молочной железы и меланомы в головной мозг. Клиническая эффективность (частичный регресс + стабилизация болезни) составила 36,3 %; частичный регресс был достигнут у одного больного с меланомой. Стабилизация процесса в течение 6 месяцев наблюдалась у 3 пациентов с метастазами НМРЛ.
Токсичность оценивалась при 32 курсах химиотерапии; 3–4 степень гематологической токсичности встречалась крайне редко (табл. 4). Негематологическая токсичность не превышала 1 и 2 степени (табл. 5)
Четырнадцати больным с метастазами в головной мозг проводили химио-лучевое лечение в следующем режиме: Темодал по 75 мг/м2/сут в 1–14 дни на фоне лучевой терапии в дозе 30 грей (3 грея * 10 фракций). Результаты комбинированного лечения представлены в табл. 6. Общий эффект составил 71 %, стабилизация – 22 %. Данные о выживаемости больных представлены в табл. 7.
При метастазах в головной мозг возможны попытки лечения Темодалом и Кампто. В качестве примера приводим выписной эпикриз пациента, получавшего лечение в отделении химиотерапии РОНЦ РАМН.
Диагноз: диссеминированная меланома центральной нервной системы. Состояние после оперативных вмешательств в 1996, 2002 гг., химио-лучевого лечения.
Гистология 02/17635: эпителио- и веретеноклеточная пигментсодержащая меланома с большим количеством кровоизлияний.
Операция в области задней черепной ямки по поводу опухоли в Израиле в 1996 г. Операция по поводу рецидива 24.06.2002 там же (паллиативная). В августе 2002 г. при МРТ выявлено полное опухолевое обсеменение ЦНС с интрадуральной блокадой на уровне L1–L2, выполнена паллиативная ламинэктомия. При поступлении: выраженные неврологические симптомы, включая атаксию, но без головных болей. При МРТ опухолевый узел в проекции нижнего червя мозжечка с прорастанием в боковую цистерну продолговатого мозга, рядом – второй интракраниальный узел. При исследовании всего позвоночника и спинного мозга выявляются множественные опухолевые узлы до 1 см, преимущественно расположенные в нижнегрудном и поясничном отделах позвоночника. При рентгенографии легких и УЗИ органов брюшной полости, а также физикальном осмотре опухолевой патологии не выявлено.
02–06.11.02 и 16–20.12.02 на фоне активной симптоматической терапии (противосудорожные и противоотечные средства) проведено 2 курса химиотерапии Темодалом по 150 мг (дозы несколько редуцированы в связи с одновременно проводившейся лучевой терапией, интервал между циклами увеличен в связи с тромбоцитопенией и нейтропенией 2 ст.). На фоне применения ондансетрона перенес лечение удовлетворительно.
10–21.11.02 облучение всего головного мозга с 2 боковых полей (РОД 3 грея, СОД 30 грей, фотоны 6 мэв).
27.11–25.12.02 облучение всего спинного мозга в 3 этажа (РОД 2 грея, СОД 40 грей, дополнительно на область L2– S1 подведена доза 5 грей).
20–25.12.02 на область мозжечка подведено 4 фракции по 3 грея. Отмечалось усиление неврологической симптоматики при дозе 21 грей, которое было купировано. В относительно удовлетворительном состоянии больной выписывается под наблюдение районного онколога.
Через 3 недели – повторная МРТ с контрастированием для оценки эффекта и решения вопроса о продолжении лечения Темодалом амбулаторно. Учитывая длительные периоды тромбоцитопении до 3 ст. с большими интервалами, по настоящее время получает повторные курсы Темодала и Кампто без признаков прогрессирования. Длительность лечения составляет около 2 лет.
Таким образом, на сегодняшний день Темодал не только возродил интерес к лекарственному лечению ОГМ и метастазов злокачественных опухолей в головной мозг, но и позволил разработать новые стандарты адъювантной терапии злокачественных глиом, значительно продвинув вперед возможности лечения подобных больных.
Возможность применения Темодала одновременно или последовательно с другими видами лечения открывает новые многообещающие перспективы.
