Во всем мире ишемический инсульт (ИИ) остается проблемой чрезвычайной медицинской и социальной значимости вследствие высоких показателей частоты его развития, смертности и инвалидизации. Современные технологии лечения ИИ включают применение высокоэффективных методов реперфузии вещества головного мозга в первые часы заболевания, направленных на восстановление кровотока в пораженном сосуде, что позволяет предотвращать развитие необратимого повреждения вещества головного мозга либо уменьшать его объем, т.е. минимизировать степень выраженности остаточного неврологического дефицита.
Системная тромболитическая терапия (ТЛТ) с использованием рекомбинантного тканевого активатора плазминогена (rt-PA, алтеплаза) – наиболее эффективный и безопасный метод реперфузионной терапии при ИИ в первые 4,5 часа от начала развития заболевания [1, 2].
Проведение ТЛТ больным ИИ стало возможным благодаря внедрению компьютерной томографии (КТ) в клиническую практику, что позволило надежно диагностировать характер инсульта [3], хотя отдельные сообщения о введении пациентам таких фибринолитиков, как стрептокиназа и урокиназа, только на основании клинической картины ИИ отмечались и раньше [4, 5].
Первым тромболитиком, безопасность и эффективность которого изучались в рандомизированных контролируемых исследованиях при ИИ, была стрептокиназа. Исследования (MAST-I, MAST-E, AST), в которых для проведения тромболизиса использовался данный препарат, были остановлены досрочно по этическим соображениям – из-за высокой частоты развития симптомных геморрагических трансформаций (СГТ) [6–8].
Алтеплаза быстро выводится из циркулирующей плазмы, скорость этого процесса составляет 550–680 мл/мин [9]. Фармакокинетика алтеплазы изучена на здоровых добровольцах, а также на пациентах с инфарктом миокарда [10]. Данные исследования показывают, что препарат быстро выводится из плазмы, начальный период полувыведения составляет менее 5 минут (аналогично естественному тканевому активатору плазминогена). Доза алтеплазы, используемая в настоящее время для лечения ИИ, была подобрана в ходе двух открытых дозопоисковых исследований безопасности препарата [11, 12].
Исследование NINDS (National Institute of Neurological Disorders and Stroke) было первым многоцентровым рандомизированным плацебо-контролируемым, доказавшим безопасность и эффективность системной ТЛТ при помощи rt-PA в первые три часа от начала развития заболевания [13]. В последующих рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях – ECASS I (European Cooperative Stroke Study) и ECASS II [14, 15] – оценивали безопасность и эффективность применения rt-PA в разных дозах (ECASS I – 1,1 мг/кг; ECASS II – 0,9 мг/кг) в период до 6 часов от начала развития инсульта. Результаты исследований ECASS I и ECASS II, касающиеся безопасности применения rt-PA, были сопоставимыми с таковыми, полученными в исследовании NINDS, однако в отношении эффективности не было выявлено достоверных различий между основной группой и группой плацебо. Две части исследования ATLANTIS (А и В) проведены с целью оценки безопасности и эффективности применения rt-PA в дозе 0,9 мг/кг в сроки до 5 часов от начала развития заболевания. При этом не было выявлено существенного положительного эффекта rt-PA по сравнению с плацебо [16].
В исследовании ECASS III [17] была продемонстрирована безопасность и эффективность системного тромболизиса в пределах 4,5 часа от начала развития симптоматики, что привело к пересмотру Европейских и Американских рекомендаций по лечению ИИ с увеличением продолжительности терапевтического окна при проведении системного тромболизиса до 4,5 часа [1, 2]. В Российской Федерации соответствующие изменения в инструкции к препарату алтеплаза были внесены 25.05.2011, согласно которым выполнение системной ТЛТ стало возможно в первые 4,5 часа от начала развития заболевания.
В исследовании IST III, наиболее крупном, проведенном при инсульте с использованием ТЛТ [18], оценивали безопасность и эффективность системной ТЛТ при помощи rt-PA при ИИ в первые 6 часов от начала развития заболевания. Результаты исследования также признаны нейтральными, поскольку не была достигнута первичная конечная точка – преобладание лиц с хорошим восстановлением нарушенных функций по Оксфордской шкале в группе больных, получавших ТЛТ. Таким образом, в настоящее время положительная доказательная база применения алтеплазы пациентами с ИИ представлена результатами двух крупных исследований – NINDS и ECASS III.
Возможные варианты клинического течения заболевания и исходов при проведении реперфузионной терапии: регресс неврологического дефицита при достижении реканализации и реперфузии, отсутствие каких-либо изменений (вследствие отсутствия реканализации и/или развития необратимого повреждения вещества мозга в очаге), а также клиническое ухудшение, связанное с развитием осложнений, прежде всего геморрагических, реоклюзии или реэмболии, или нарастанием отека головного мозга в случае незначительного эффекта ТЛТ. Таким образом, на безопасность и клиническую эффективность (или отсутствие таковой) реперфузионной терапии больных ИИ может оказывать влияние множество факторов, связанных со временем начала ее проведения, наличием и размерами области мозга с потенциально обратимыми изменениями, особенностями системной и локальной гемодинамики, факторами гемостаза, индивидуальной чувствительностью вещества головного мозга к ишемии, степенью повреждения гематоэнцефалического барьера.
Зависимость эффективности фибринолитической терапии, ее безопасности от фактора времени была продемонстрирована в ряде крупных исследований. При объединенном анализе исследований NINDS, ECASS I и II, ATLANTIS, включившем 2775 больных, было показано, что отношение шансов (ОШ) благоприятного исхода заболевания при начале тромболизиса в первые 90 минут инсульта равнялось 2,81 (95% доверительный интервал [ДИ] – 1,75–4,5), тогда как в случае введения алтеплазы в период от 90 до 180 минут – 1,55 (1,12–2,15). При дальнейшем увеличении времени от начала заболевания до проведения терапии показатель ОШ значительно снижался: 1,40 (1,05–1,85) при начале ТЛТ в период от 181 до 270 минут и 1,15 (0,90–1,47) в случае введения rt-PA через 271–360 минут [19].
Таким образом, фактор времени – наиболее очевидное и важное условие, влияющее на исход заболевания при проведении ТЛТ [20]. Во всех рекомендациях к лечению больных инсультом подчеркивается чрезвычайная значимость сокращения всех задержек, связанных с началом фибринолитической терапии [1, 2].
Существуют также определенные возрастные ограничения при проведении ТЛТ. Согласно инструкции к препарату алтеплаза и рекомендациям Европейской инсультной организации, имеют место определенные возрастные ограничения к применению данного препарата – ее использование не показано больным инсультом младше 18 лет, а лицам старше 80 лет проводить ТЛТ следует с особой осторожностью [1].
Если мировой опыт применения rt-PA у детей и подростков с ИИ ограничен и насчитывает несколько описаний серий случаев [21], то тромболизис у пациентов старшей возрастной группы (от 80 лет и старше) считается в настоящее время рутинной практикой как в США, так и в ряде европейских клиник [22, 23]. Большинство исследователей сходятся во мнении, согласно которому проведение ТЛТ лицам старше 80 лет не ассоциировано с увеличением осложнений, таких как геморрагическая трансформация (ГТ) очага поражения головного мозга, следовательно, не приводит к увеличению летальности [22]. Однако в целом в данной возрастной группе наблюдаются более высокие показатели летальности и инвалидизации по сравнению с пациентами до 80 лет, поскольку возраст служит независимым фактором увеличения летальности при инсульте [24].
В работе F. Mateen и соавт. были отдельно проанализированы результаты ТЛТ пациентов в возрастных группах от 80 до 89 и от 90 до 99 лет на основании канадского регистра ТЛТ [23]. Обе группы больных характеризовались преобладанием лиц женского пола (61% в группе 80–89 лет и 77% в группе 90–99 лет) и исходно тяжелым инсультом (по шкале инсульта NIH более 15 баллов у 52 и 58% соответственно). Полученные результаты показали, что в обеих группах отмечена сходная частота СГТ (4 и 7% соответственно), 3-месячной летальности (33 и 52% соответственно) и хорошей степени функционального восстановления нарушенных неврологических функций (26 и 30% соответственно). Таким образом, проведение тромболизиса как у восьмидесятилетних, так и у девяностолетних пациентов с инсультом характеризуется сходными показателями безопасности и эффективности.
Тем не менее, несмотря на, казалось бы, убедительные и многочисленные данные о безопасности ТЛТ для лиц старше 80 лет, в кокрейновском мета-анализе системного тромболизиса от 2010 г., включившем 7152 больных инсультом из 26 рандомизированных контролируемых исследований, было показано, что в настоящее время недостаточно убедительных данных для увеличения верхней возрастной границы при выполнении фибринолитической терапии [25]. Данный результат был связан с весьма небольшим числом пациентов старше 80 лет (приблизительно 1%), включенных в мета-анализ.
Безопасность и эффективность ТЛТ для больных инсультом молодого возраста (менее 45 лет) были отдельно проанализированы в ряде исследований [26, 27]. Действительно, результаты данного метода лечения молодых пациентов представляют особый интерес вследствие иного соотношения факторов риска и патогенетических вариантов ИИ в этой возрастной группе по сравнению с больными старше 45 лет.
В подгрупповом анализе результатов регистра SITS-MOST было показано, что у больных молодого возраста после проведенной ТЛТ наблюдается более благоприятный исход заболевания с низкой частотой СГТ [26]. В исследовании J. Putaala и соавт. также была продемонстрирована лучшая степень функционального восстановления нарушенных неврологических функций у лиц до 45 лет (40% по сравнению с 22% в группе больных старше 45 лет); частота ГТ значимо не различалась при сравнении данных групп [27]. Таким образом, результаты вышеупомянутых исследований свидетельствуют: метод ТЛТ эффективен и безопасен вне зависимости от возрастной группы, хотя в целом с увеличением возраста отмечается большее число функционально неблагоприятных исходов и рост летальности.
ГТ очага поражения головного мозга при ИИ является серьезным осложнением, особенно при проведении ТЛТ. M. Pessin и соавт. впервые предложили ввести различия между геморрагическим инфарктом и паренхиматозными гематомами, основываясь на данных КТ [28]. Исследования с использованием КТ и магнитно-резонансной томографии позволили установить, что ГТ по типу петехиальных кровоизлияний происходит у 15–45% пациентов [29], а с образованием симптомной паренхиматозной гематомы – у 5% [30].
В исследовании NINDS были четко сформулированы различия между типами ГТ. Геморрагический инфаркт определялся как зона гиподенсивности с гиперденсивными точечными включениями с нечеткими контурами в пределах зоны ишемии. Паренхиматозные гематомы определялись как типичные гомогенные гиперденсивные образования с четкими контурами с наличием или без масс-эффекта [31]. Исследовательская группа ECASS внесла свои поправки в классификацию ГТ [32]. Было предложено различать геморрагический инфаркт 1-го и 2-го типов, а также паренхиматозные гематомы 1-го и 2-го типов. Геморрагический инфаркт определен как петехиальное пропитывание зоны ишемического повреждения без объемного эффекта. В свою очередь геморрагический инфаркт 1-го типа определен как небольшие петехии в области ишемии, 2-го типа – сливающиеся петехиальные кровоизлияния в зоне ишемии. Паренхиматозные гематомы были определены как кровоизлияния с масс-эффектом. Гематомы 1-го и 2-го типов определены как гематомы, занимающие <30% от объема ишемии с незначительным масс-эффектом и >30% от объема ишемии со значительным масс-эффектом соответственно. В отдельную группу были выделены геморрагии на удалении (мультифокальные или единичные) от очага ишемического повреждения.
В исследовании NINDS данное осложнение наблюдалось у 1,3% пациентов. В исследованиях ECASS I и ECASS II гематомы на удалении от очага ишемии встречались у 23 (3,7%) из 620 и у 16 (2,0%) из 800 пациентов соответственно.
Любые факторы, приводящие к повышению проницаемости гематоэнцефалического барьера, могут быть причиной возникновения ГТ при проведении ТЛТ. В исследовании T. Neumann-Haefelin и соавт. [33] оценивали влияние степени выраженности лейкоареоза на развитие ГТ при проведении ТЛТ пациентам с ИИ. Симптомные внутричерепные кровоизлияния значительно чаще встречались среди пациентов, балл по шкале лейкоареоза Fazekas был равен 2 или 3 (у 12 из 114 пациентов; 10,5%) по сравнению с пациентами с незначительным лейкоареозом (у 13 из 335; 3,8%) (ОШ=2,9; 95% ДИ – 1,29–6,59; р=0,015). Логистический регрессионный анализ показал, что лейкоареоз является независимым прогностическим фактором развития СГТ при проведении ТЛТ пациентам с ИИ.
Ранние признаки ишемии на КТ головного мозга (гиподенсивные изменения вещества мозга, утрата контраста между серым и белым веществом в области конвекситальной коры и признаки набухания вещества головного мозга – сглаженность борозд и компрессию желудочков мозга) также ассоциировались с увеличением риска развития симптомных внутричерепных кровоизлияний при ТЛТ [34, 35].
Объем гиподенсивных изменений вещества головного мозга остается фактором риска развития симптомных внутричерепных кровоизлияний при проведении ТЛТ пациентам с ИИ. Для оценки объема ишемического повреждения рекомендуется использование критериев ASPECTS (Alberta Stroke Programme Early CT Score) [36]. Было показано, что низкий балл по шкале ASPECTS (<7) ассоциировался с повышением риска развития симптомных внутричерепных кровоизлияний [37].
Проведение ТЛТ пациентам с ИИ в вертебрально-базилярной системе (ВБС) имеет существенные особенности [38–40]. Одним из наиболее дискутируемых вопросов, принципиально влияющих на тактику реперфузии в зависимости от пораженного бассейна, является продолжительность терапевтического окна, в течение которого ТЛТ безопасна и целесообразна. Существует ряд особенностей структур ствола и мозжечка, а также их кровоснабжения, определяющих особенности проведения реперфузионной терапии больным ИИ в ВБС.
Несмотря на многочисленные описания серий случаев проведения реперфузионной терапии больным с поражением сосудов ВБС, преимущественно основной артерии (ОА), к настоящему времени не было проведено ни одного крупного рандомизированного исследования с оценкой безопасности и эффективности ТЛТ в зависимости от пораженного бассейна.
Вопрос о выборе тактики проведения реперфузионной терапии при поражении ОА (системный тромболизис или эндоваскулярные вмешательства) до сих пор остается открытым. Наиболее крупным в настоящее время проспективным исследованием, в котором сравниваются различные схемы реперфузии при поражении ОА, является регистр BASICS (The Basilar Artery International Cooperation Study) [41]. Проведено сравнение трех вариантов терапии: антитромбоцитарной и антикоагулянтной, системной и внутриартериальной ТЛТ, тромбоэмболэктомии и стентирования в различных комбинациях. Из 592 пациентов, включенных в исследование, в 68% (402) наблюдался плохой исход (4–5 баллов по модифицированной шкале Рэнкина или смерть). Было выявлено, что у пациентов с симптоматикой легкой и средней тяжести в случае терапии антитромбоцитарными препаратами и антикоагулянтами риск неблагоприятного исхода приблизительно такой же, как у пациентов с системной ТЛТ и внутриартериальной терапией. В то время как у пациентов с тяжелым инсультом риск неблагоприятного исхода был ниже при применении реперфузионной терапии по сравнению с антитромбоцитарными препаратами и антикоагулянтами. При этом достоверных различий в исходах между разными вариантами реперфузионной терапии показано не было.
Таким образом, с учетом отсутствия значимых отличий в исходах при проведении системной и селективной ТЛТ пациентам с окклюзией ОА актуален вопрос о целесообразности увеличения времени от начала заболевания до проведения реперфузионной терапии, в связи с чем наиболее оптимальным вариантом может быть комбинированная реперфузионная терапия. Такой подход позволил бы начать лечение в более короткий промежуток времени и использовать преимущества обоих методов реперфузии. Внутривенный тромболизис как наиболее быстрый и технически простой метод может быть проведен на первом этапе терапии в клиниках, не оснащенных рентгенхирургической службой, с последующей транспортировкой больного в специализированный центр для эндоваскулярного вмешательства в случае отсутствия эффекта от внутривенного введения тромболитика. Опубликованы результаты работ, демонстрирующие возможность реализации и безопасность подобной схемы (drip, ship, retrieve) для пациентов с ИИ [42]. С учетом возможности проведения реперфузионной терапии пациентам с вертербрально-базилярным инсультом в более широком терапевтическом окне подобная организационная схема с многоэтапной терапией могла бы стать предпочтительной для данной патологии. Т. Pfefferkorn и соавт. (Германия) провели анализ различных схем транспортировки пациентов для реперфузионной терапии при окклюзии ОА [43, 44]. Одна схема предполагала транспортировку больных с верифицированной при помощи КТ-ангиографии окклюзией ОА из первичного инсультного центра в специализированный с целью дальнейшего проведения селективной ТЛТ. В рамках другой схемы пациент транспортировался в специализированный центр после системной ТЛТ препаратом rt-PA в стандартной дозе (0,9 мг rt-PA/кг). В специализированном центре после выполнения экстренной КТ-ангиографии в случае сохранения окклюзии ОА производилась механическая тромбоэмболэктомия (МТЭ) с помощью устройств MERCI retriever, AngioJet и Penumbra. При сравнении данных подходов различий между ними по частоте реканализации выявлено не было. В группе с внутриартериальным тромболизисом частота реканализации ОА составила 92% (24 из 26); в группе со схемой внутривенной ТЛТ–МТЭ – 85% (22 из 26). При этом в 38% случаев реканализация достигалась после внутривенного введения rt-PA, и в дальнейшем не требовалось проведения МТЭ. А в случае неэффективной системной ТЛТ ОА была реканализована методами МТЭ в 75% случаев. Разницы в эффективности разных устройств для МТЭ при окклюзии ОА обнаружено не было. Несмотря на то что существенных различий в частоте реканализации ОА при использовании этих двух схем выявлено не было, группы достоверно различались по функциональному исходу к 3-му месяцу от начала заболевания (4,7 балла по модифицированной шкале Рэнкина в группе внутриартериальной ТЛТ и 3,4 – при применении системной ТЛТ с последующей МТЭ).
Комбинация внутривенного тромболизиса и тромбоэмболэктомии в небольших исследованиях показала себя как наиболее перспективная схема реперфузионной терапии при окклюзии ОА. Возможно, применение в схеме внутривенный тромболизис–тромбоэмболэктомия фибринолитиков III поколения (рекомбинантная проурокиназа, тенектеплаза) с большим периодом полувыведения позволило бы упростить первый этап реперфузионной терапии до однократного болюсного введения препарата без необходимости дальнейшей инфузии, что сократило бы время до начала интервенционного пособия, однако, в настоящее время данные препараты не могут использоваться в повседневной практике и находятся на стадии проведения клинических исследований.
Таким образом, проведение ТЛТ с учетом клинико-патогенетических особенностей заболевания, локализации очага поражения, данных дополнительных методов исследования (в первую очередь нейровизуализации), выявления предикторов геморрагических осложнений будет способствовать более безопасному и эффективному применению данного метода лечения пациентов с ИИ.
