Лечение тяжелых акне остается значимой проблемой современной дерматологии. Специалистам хорошо известна высокая распространенность вульгарных угрей, составляющая, по данным ряда авторов, до 85% в подростковой популяции [1, 2]. Этот дерматоз весьма распространен не только среди подростков: акне могут сохраняться после периода полового созревания, а более чем у 40% впервые возникают после окончания полового созревания [3]. Тяжелое течение акне встречается значительно реже, чем легкое и среднетяжелое. Накоплены сведения, согласно которым частота тяжелых акне у подростков составляет 20–35% и около 20% – у взрослых [4–6]. Описано негативное влияние этого заболевания на показатели качества жизни, сопоставимое с таковым при астме, сахарном диабете, артрите, эпилепсии и других угрожающих жизни состояниях [7, 8].
В настоящее время в фокусе интересов исследователей находится проблема поиска факторов, ассоциированных с тяжелым течением акне [2]. К настоящему моменту обнаружены гены, кодирующие P450-1A1 и стероид-21-гидролазу, имеются четкие указания на случаи акне в семье [9, 10]. Высокая частота акне у близких родственников пациентов с тяжелым течением этого дерматоза была выявлена и в крупномасштабном исследовании, проведенном в России: у 83% более чем из 1000 обследованных пациентов болели мать и/или отец [11]. Обсуждается также тяжесть акне в различных расовых и этнических группах [12]. В последние годы все больше уделяют внимание ассоциации избыточной массы тела и тяжелых угрей, особенно в популяции взрослых женщин [13]. Недавно были сформулированы прогностические факторы тяжести акне, которые включают предшествовавшие в детском возрасте акне, раннее появление центрофациально расположенных комедонов, раннюю и выраженную себорею у детей до начала периода полового созревания, начало месячных после появления угрей [2].
В соответствии с Федеральными клиническими рекомендациями при лечении тяжелых акне препаратом выбора служит системный изотретиноин. Он показан как при узловатых тяжелой степени/конглобатных акне, так и при тяжелых папулопустулезных/узловатых акне умеренной степени тяжести [14]. Рекомендуют учитывать также возможность выбора изотретиноина для пациентов с акне, не поддающимся другим видам терапии, при акне в сочетании с выраженными психоэмоциональными расстройствами по поводу заболевания и склонности к заживлению с образованием рубцов. Высокая рекомендательная сила изотретиноина подкреплена массой контролируемых исследований [2]. Более чем за 30-летний период существования этого препарата на мировом рынке дерматологами накоплены убедительные сведения о его преимуществах [11]. Была продемонстрирована высокая эффективность применения изотрениноина в сравнительных исследованиях с плацебо, тетрациклином и миноциклином [15–17]. Сопоставимый эффект при глубоких воспалительных элементах выявлен при сравнении изотретиноина с миноциклином в сочетании с 20%-ной азелаиновой кислотой и с системным тетрациклином в сочетании с 0,1%-ным адапаленом, а монотерапия изотретиноином оказалась столь же эффективной, как и терапия изотретиноином совместно с топическим клиндамицином и адапаленом [18–20].
Хорошо известно, что этот системный ретиноид наиболее эффективно воздействует на известные звенья патогенеза акне за счет высокоселективного связывания с ядерными рецепторами ретиноевой кислоты (RAR – retinoid acid receptor) и их активацией [2, 15]. Имеет уникальную доказательную базу данных многочисленных длительных исследований, демонстрирующих его влияние на все патогенетические звенья развития акне [2]. За последние годы выявлены дополнительные сведения о новых механизмах действия, объясняющих клинический эффект препарата. В частности, было показано, что изотретиноин обладает локальным антиандрогенным действием за счет конкурентного ингибирования энзимов ретинолдегидрогеназ, ответственных за оксидацию андрогенов в себоцитах [21]. Кроме того, выявлено продолжительное действие изотретиноина на факторы врожденного иммунитета и воспаление, в частности уменьшение экспрессии толл-подобных рецепторов-2 (TLR-2 – toll-like receptors-2) на моноцитах у пациентов с тяжелыми акне [22]. Авторы исследования продемонстрировали также пролонгированное позитивное действие на этот фактор врожденного иммунитета в течение 6 месяцев после прекращения системной терапии, что объясняет клиническое выздоровление или стойкое улучшение у таких больных. Доказано также, что изотретиноин снижает активность матриксных металлопротеиназ-1, -3, -13 (MMP-1, -3, -13 – matrix metalloproteinases-1, -3, -13), ответственных за формирование рубцов, и повышает активность тканевых ингибиторов указанных MMP [23]. Данная работа во многом объясняет позитивное действие этого ретиноида в отношении рубцовых изменений, неоднократно зарегистрированное в клинических исследованиях [2, 11].
Вопрос дозировки системного изотретиноина при различной тяжести акне очень важен для ежедневной клинической практики. В настоящее время для лечения тяжелых акне в России рекомендуют системный изотретиноин в дозе 0,5 мг/кг массы тела, а его кумулятивную дозу – в диапазоне от 120 мг до 150 мг/кг массы тела, при этом длительность лечения должна зависеть от тяжести процесса и переносимости препарата [14]. Именно такая доза, по мнению большинства экспертов, позволяет достигать нужного баланса между эффективностью и безопасностью лечения. Эти сведения изложены в последних Европейских рекомендациях по ведению пациентов с акне, вышедших в свет в 2016 г. [2]. Анализировались темпы регресса высыпаний в зависимости от дозы. Так, в отечественном крупномасштабном исследовании эффективности и безопасности изотретиноина, в котором под наблюдением были 1349 пациентов, 90%-ный регресс высыпаний был отмечен к 30-й неделе лечения у лиц, получавших менее 0,5 мг/кг, и к 28-й неделе у пациентов, принимавших 0,5–0,89 мг/кг [13].
В литературе постоянно дискутируется стартовая доза изотретиноина. За десятилетия существования препарата сообщалось об использовании от 0,1 до 1 мг/кг. Было продемонстрировано, что начало лечения с использованием низких доз препарата (0,1–0,2 мг/кг массы тела в сутки) с последующим прогрессивным подъемом дозы до высокой может уменьшать риск и тяжесть обострений акне на фоне начала терапии [24]. В противоположность этим данным было показано, что высокие дозы изотретиноина, в особенности при тяжелых узловатых/конглобатных акне, ассоциированы с меньшей частотой рецидивов [25, 26]. Именно поэтому в последних рекомендациях, предложенных Американской академией дерматологии, звучат более высокие дозы препарата, которые, однако, могут вызывать большее количество побочных эффектов [27]. Для лечения тяжелых акне предлагают назначать стартовую дозу 0,5 мг/кг в течение первого месяца лечения, а в последующем повышать ее до 1 мг/кг массы тела в зависимости от переносимости пациентом.
Что касается суммарной кумулятивной дозы, то достоверно более низкая частота рецидива отмечена у лиц, получавших 120 мг/кг, по сравнению с теми, кто получал менее 120 мг/кг. Во все последние рекомендательные документы включено т.н. дозозависимое плато терапевтического эффекта, составляющее 120–150 мг/кг массы тела [2]. Вместе с тем в одной из недавних публикаций авторам удалось продемонстрировать, что суммарная кумулятивная доза (220 мг/кг) у 116 пациентов взаимосвязана с еще меньшей частотой рецидивов [28]. Следует подчеркнуть важность дальнейших исследований в этом направлении.
Накоплены также данные об эффективности низких доз (0,1–0,3 мг/кг, независимо от массы тела) при среднетяжелом течении акне, продемонстрировано минимальное число побочных эффектов [29]. При этом не требуется набора суммарной кумулятивной дозы, а лечение прекращают после достижения стойкого клинического результата. Для пациентов, получающих низкие дозы изотретиноина, курс лечения может быть продолжительным. Важно контролировать стандартные лабораторные показатели, а также уровень креатинфосфокиназы у лиц с высокой физической активностью. Несмотря на низкие дозы изотретиноина, предостережения таких пациенток по поводу беременности сохраняют свою полную актуальность [30]. Уместно подчеркнуть также, что назначение низких доз при тяжелом течении акне крайне нежелательно из-за высокого риска развития рецидивов акне.
Появились сведения о сочетанном использовании изотретиноина с дезлоратадином. Показаны более быстрый противовоспалительный эффект и оптимальная переносимость по сравнению с монотерапией изотретиноином. Основанием для такого сочетания был тот факт, что тучные клетки активно участвуют в воспалительной реакции при акне [31].
Представляет интерес современное видение патогенеза обострения акне на фоне начала терапии. Известно, что изотретиноин вызывает не только снижение продукции кожного сала и истончение рогового слоя, но и временные нарушения в составе ряда липидов (сквален, эфиры воска, холестерин и его эфиры) в последнем [32, 33]. Именно нарушение барьерных свойств кожи индуцирует воспалительную реакцию посредством продукции интерлейкина 1-α (ИЛ-1а) и появление свежих элементов [34]. Применение средств для бережного ухода, восстанавливающих барьерные свойства кожи, обеспечивает превенцию обострения [35]. Коррекцию дозы изотретиноина и малые дозы системных глюкокортикостероидов назначают редко [2]. Бережный уход за кожей с использованием дермокосметики, предназначенной для пациентов, получающих ретиноиды, считается важным фактором превенции часто встречающихся побочных эффектов в виде сухости кожи, ретиноидного дерматита, экзематозных высыпаний и других явлений [33, 35].
Поскольку изотретиноин является производным жирорастворимого витамина А, его рекомендуют принимать после плотной и жирной пищи с целью улучшения биодоступности. Основанием для этого является тот факт, что всасывание стандартных форм изотретиноина отличается на 60% у лиц, принимавших препарат вне и после приема пищи [36]. Однако некоторые авторы утверждают, что приверженность пациентов лечению в этом случае может быть низкой. Непоследовательные пищевые привычки, очень характерные для подростков и молодежи, могут приводить, по мнению J. Tan, к нерегулярному дозированию и существенной вариации уровней изотретиноина в плазме как у одного и того же пациента, так и у разных пациентов [37].
Особенности биодоступности изотретиноина определенным образом лимитируют программы снижения массы тела, значимые в настоящее время при акне [13]. Таким образом, возникла необходимость создания препаратов изотретиноина, менее зависимых от приема пищи с целью снижения их потенциальной субоптимальной абсорбции и субтерапевтических уровней в плазме крови. Была предпринята попытка создания микронизированной версии оригинального изотретиноина (Accutane NF – new formulation, Hoffman-La Roche Pharmaceuticals Inc.). Производителями был уменьшен размер частиц действующего вещества, что привело к увеличению его биодоступности [38]. В двойном слепом рандомизированном клиническом исследовании 600 пациентов с тяжелыми узловатыми акне была продемонстрирована аналогичная общая эффективность нового препарата по сравнению со стандартным. Однако новая формула проявила тенденцию к меньшей эффективности в отношении пропорции лиц, достигших 90%-ного снижения численности узловатых элементов к моменту окончания лечения, снижения численности узлов, папуло-пустул, общего числа воспалительных элементов и динамики показателей глобальной оценки эффекта. Отмечен несколько меньший риск развития побочных эффектов со стороны кожи и слизистых оболочек, а также гипертриглицеридемии при использовании микронизированного изотретиноина. Из-за отсутствия четких преимуществ микронизированной формулы по отношению к стандартной в отношении баланса эффективности и побочных эффектов было принято решение об отсутствии оснований для маркетинга обеих формул [37].
Попытки увеличить биодоступность изотретиноина продолжались, и в 2010 г. российские специалисты смогли приобрести опыт использования нового препарата – изотретиноина, изготовленного по современной технологии Lidose (препарат Акнекутан, «СМБ Технолоджи С.А.», Бельгия, выпускающий контроль качества – компания «Ядран-Галенски Лабораторий а.о.», Хорватия). Он был создан с целью снижения риска развития побочных эффектов системных ретиноидов. Отличием этого препарата от стандартного изотретиноина является его увеличенная биодоступность. Данная инновационная технология производства изотретиноина позволяет также снизить зависимость его усвояемости от приема пищи. Она подразумевает инкапсуляцию липофильных лекарств совместно с липидными агентами, что создает более оптимальные условия для их абсорбции. Предложенная компанией SMB Laboratories система доставки лекарственного вещества под названием Lidose состоит из твердой желатиновой капсулы, включающей две фракции изотретиноина – растворенной в жировых наполнителях и нерастворенной. Эта технология уже успешно применялась при создании биодоступной формулы фенофибрата, предназначенного для лечения гиперлипидемии (LipofenTM Cipher Pharmaceuticals Inc.). Новая форма имеет более высокий показатель растворения действующего вещества и как следствие – повышенное количество растворенного препарата, доступного для всасывания в водной среде пищеварительного тракта, что определяет увеличение биодоступности изотретиноина при приеме внутрь и достижение эквивалентного плазменного уровня действующего вещества при более низкой однократной дозе приема [38]. Акнекутан выпускается в капсулах по 8 и 16 мг. При этом 8 мг этого препарата соответствуют 10 мг обычного изотретиноина, а 16 мг – 20 мг.
К преимуществам изотретиноина, изготовленного по технологии Lidose, перед обычным изотретиноином относятся лучшая переносимость с меньшим раздражением слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, быстрая абсорбция и защита препарата от оксидации [37]. Препарат разрешен FDA (Food and Drug Administration) к применению в США в 2012 г. для лечения тяжелых узловатых и/или восплительных акне, конглобатных акне, а также акне, резистентных к терапии. Аналогичные показания утверждены и в Канаде [37].
Исследование фармакокинетики нового препарата по сравнению с обычным изотретиноином на 60 здоровых субъектов продемонстрировало их фармакокинетическую биоэквивалентность при приеме после стандартной пищи (модифицированный высококалорийный завтрак с высоким содержанием жиров и сниженным содержанием витамина А). Вместе с тем была продемонстрирована существенно бóльшая абсорбция изотретиноина и его метаболитов среди лиц, получавших изотретиноин по технологии Lidose вне приема пищи. Было выявлено, что уровень изотретиноина в плазме крови достигал 67% при приеме препарата по технологии Lidose натощак от того уровня, который был получен при условии приема препарата с пищей. А в случае обычного изотретиноина уровень изотретиноина в плазме крови натощак достигал только уровня в 40% относительно того уровня, который был получен при условии приема препарата с пищей. Существенных различий в частоте побочных эффектов выявлено не было [39].
Российские специалисты уже накопили значительный опыт в использовании Акнекутана. В отечественной литературе опубликованы данные о лечении около 1000 пациентов, авторы отметили хороший терапевтический эффект изотретиноина, изготовленного по технологии Lidose [40–45].
В целом суммарная кумулятивная доза препарата составила от 100 до 120 мг/кг массы тела. Для оценки результатов лечения использовались как стандартные индексы и подсчет воспалительных элементов, так и методики дерматоскопии и эхографии кожи [44, 45]. Частота таких побочных эффектов, как хейлит, сухость кожи и др., была сопоставимой с изотретиноином или ниже. Безопасность препарата подтверждена биохимическими исследованиями крови [40–45]. Следует подчеркнуть, что при назначении изотретиноина, изготовленного по технологии Lidose, следует учитывать все противопоказания и проводить стандартные исследования, показанные при приеме изотретиноина.
Таким образом, изотретиноин по-прежнему остается препаратом выбора при лечении пациентов с тяжелым течением акне. В распоряжении специалистов появился новый препарат с увеличенной биодоступностью – изотретиноин, изготовленный по технологии Lidose. Важно еще раз подчеркнуть значение комплексного и аналитического подхода при ведении пациентов с тяжелым течением акне.
