ISSN 2073–4034
eISSN 2414–9128

Уровень ММР-9 у пациентов с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST в результате лечения разными дозами аторвастатина

В.В. Горбань, Д.Н. Калашник

Кубанский государственный медицинский университет, Краснодар, Москва
Обоснование. Сердечно-сосудистые заболевания – глобальная медицинская проблема. В развитии острых коронарных событий, включая острый коронарный синдром (ОКС), критическую роль играет оксидативный стресс с усиленным высвобождением матриксных металлопротеиназ-9 (ММР-9). Однако требует уточнения динамика показателей ММР-9 под влиянием разных доз статинов у больных ОКС.
Цель исследования: изучение показателей, характеризующих состояние оксидативного стресса и уровней ММР-9 у больных ОКС без подъема сегмента ST (ОКС БП ST) в зависимости от лечения разными дозами аторвастатина.
Методы. В условиях Кубанского государственного медицинского университета обследованы 68 больных ОКС БП ST (средний возраст – 55,6±3,6 года). Дизайн работы: исследование серии случаев. Всем пациентам были проведены ЭКГ, исследование уровней тропонина I, ММР-9, малонового диальдегида (МДА) и сульфгидрильных групп (SH-групп), а также содержание стабильного метаболита NO – NO2 в плазме крови.
Результаты. У пациентов с ОКС БП ST по сравнению с таковыми со стабильной стенокардией и контрольной группой на фоне окислительного стресса (по уровням SH-групп, МДА и NO2 в плазме крови) выявлен повышенный уровень протеолитической и воспалительной активности, что подтверждено высокой концентрацией ММР-9. Терапия аторвастатином сопровождалась минимизацией оксидативного воспаления и снижением уровней ММР-9.
Заключение. Терапевтический эффект аторвастатина носил дозозависимый характер с наибольшим положительным противовоспалительным и антиоксидантным влиянием в дозе 60 мг/сут в течение 4 недель.

Ключевые слова

матриксная металлопротеиназа-9
острый коронарный синдром без подъема сегмента ST
аторвастатин
оксидативный стресс

Введение

Сердечно-сосудистые заболевания, основой которых считается инфаркт миокарда (ИМ), характеризуются значительной распространенностью и смертностью в промышленно развитых странах [1]. Критическим компонентом кардиоваскулярной патофизиологии является экстрацеллюлярный матрикс (ЭЦМ), который служит хранилищем для широкого спектра молекул, выделяющихся в результате повреждения или старения [2]. Главную роль в деградации субстратов ЭЦМ (коллагена, эластина, фибронектина, ламинина, протеогликанов) и не-ЭЦМ (интерлейкина-1β – ИЛ-1β, -6, латентного трансформирующего фактора роста-β, фактора некроза опухолей-α, интерферона γ) миокарда и в ослаблении фиброзной атеросклеротической капсулы играет воспалительный процесс, индуцированный матриксными металлопротеиназами (MMP), особенно MMP-9 [3, 4]. Усиленное высвобождение ММР-9, продуцируемой многими типами клеток (макрофагами, Т-лимфоцитами, эндотелиальными клетками, нейтрофилами, макрофагами, фибробластами), играет ключевую роль в развитии острых коронарных событий, включая острый коронарный синдром (ОКС) [5, 6], ИМ [7, 8], аритмии [9].

Дестабилизация атеросклеротических бляшек с разрушением ЭЦМ остается непредсказуемой, но, сопровождаясь увеличением экспрессии и активности MMP-9, определяет стратегию и пути решения проблемы стабилизации поражения [10–12]. Большое значение имеет изучение динамики показателей ММР-9 у пациентов с кардиоваскулярной патологией, потому что избыточная экспрессия ММР-9 может быть как вредной, так и полезной [13], а уровни MMP-9 в плазме до начала впервые возникших коронарных событий могут иметь прогностическое значение. Циркулирующий ММР-9 увеличивается с 1-го дня и остается повышенным до 7-го дня ИМ, коррелирует с концентрациями ИЛ-6, C-реактивного белка и фибриногена [13]. Этот механизм может представлять важную терапевтическую мишень [14]. В то же время мы до сих пор не до конца понимаем сложность механизмов действия ММР-9 [13] и их участие в развитии различных форм ишемической болезни сердца (ИБС). Имеются данные о значительном снижении уровня ММР-2, а также симптомов сердечной недостаточности при раннем применении аторвастатина [15]. Высказываются предположения о торможении статинами синтеза ММР наряду с подавлением экспрессии медиаторов воспаления, способствующих разрыву поверхности бляшек [16]. Однако вопрос влияния разных доз статинов на систему MMP далек от окончательного разрешения [17, 18].

Цель работы: исследовать уровни ММР-9 у больных ОКС без подъема сегмента ST (ОКС БП ST) и выявить влияние разных доз аторвастатина на ММР-9 и показатели, характе-ризующие состояние оксидативного стресса.

Методы

Были обследованы 68 пациентов (47 мужчин и 21 женщина) с ОКС БП ST (средний возраст – 55,6±3,6 года) со сроком дестабилизации течения заболевания не более суток. Сорока восьми пациентам диагностирована нестабильная (прогрессирующая) стенокардия (НС), 20 – Q-негативный ИМ. Все больные, получавшие стандартную терапию (ацетилсалициловую кислоту, β-адреноблокатор, ингибитор аниотензинпревращающего фермента, низкомолекулярный гепарин), были разделены на три группы в зависимости от назначенной дозы аторвастатина: 22 пациента 1-й группы – 20 мг/сут; 24 пациента 2-й группы – 40 мг/сут, 22 пациента 3-й группы – 60 мг/сут. В группу сравнения вошли 30 больных ИБС со стабильной стенокардией напряжения II функционального класса, контрольную группу составили 15 практически здоровых лиц. Все обследованные лица были сопоставимыми по возрасту и полу.

Помимо опроса, физикального и общеклинического обследований всем пациентам были проведены электрокардиография (ЭКГ) в 12 стандартных отведениях и исследование уровней тропонина-I. Содержание ММР-9 в сыворотке крови определяли иммуноферментным методом с использованием тест-систем ММР-9 – «QuantikineТМ; R&D Systems» (Великобритания). Про- и антиоксидантный статус крови оценивали по содержанию малонового диальдегида (МДА) и сульфгидрильных групп (SH-групп). Определение МДА в сыворотке крови проводили по реакции с тиобарбитуровой кислотой, SH-групп – с реактивом Эллмана [19]. Содержание стабильного метаболита NO (NO2) в плазме крови определяли спектрофотометрическим методом по реакции Грисса [20]. Лабораторные исследования проводили при поступлении больных в стационар и после 4 недель лечения.

Статистическую обработку проводили, используя программы MS Excel 10 и Wizard-Statistics (США). При нормальном распределении в сравниваемых группах использовали критерий Стьюдента (t-критерий) с представлением данных в виде среднего значения (Х), стандартной ошибки среднего значения (m) и указаний статистически значимого уровня p<0,05.

Результаты

В исследовании не было выявлено различий уровня ММР-9 в сыворотке крови между пациентами со стабильной стенокардией и лицами контрольной группы (p>0,05). У больных ОКС БП ST значения ММР-9 были статистически значимо выше не только по сравнению с контрольной группой, но и с пациентами со стабильной стенокардией (см. рисунок). Повышенные концентрации ММР-9 у больных ОКС БП ST по сравнению с больными стабильной стенокардией напряжения свидетельствовали об участии данной ММР в дестабилизации течения ИБС, что подтверждается другими авторами [21]. Однако положительный опыт применения статинов с целью уменьшения продукции ММР при ОКС [22] требует изучения дозозависимых эффектов препаратов этой группы.

65-1.png (49 KB)

Так, по данным нашего исследования изменения уровней ММР-9 в сыворотке крови у больных 1-й группы до и после лечения аторвастатином в дозе 20 мг/сут в течение 4 недель были статистически недостоверными (p>0,05). Применение аторвастатина в дозе 40 мг/сут больными 2-й группы также не привело к статистически значимому снижению концентрации ММР-9 относительного ее исходного уровня (р=0,108). Между пациентами 2-й и 1-й групп уровни ММР-9 после 4-недельного лечения также статистически не различались (р=0,41). В результате лечения аторвастатином 60 мг/сут уровень ММР-9 снизился и оказался статистически значимо ниже по сравнению с его исходной величиной в 3-й группе и величинами показателя в 1-й группе после лечения (табл. 1).

Такие результаты могут свидетельствовать об определенной специфичности ММП-9 для оценки противовоспалительного эффекта аторвастатина в этой группе больных.

65-2.png (165 KB)

Наши данные служат подтверждением исследования S. Blankenberg et al., считающих ММР-9 маркером оценки эффективности лечения больных ОКС [23]. Далее оказалось, что у больных ОКС БП ST на фоне лечения аторвастатином (табл. 2) уменьшение содержания маркера эндогенного синтеза NO (нитрита) в 1-й и 2-й группах было незначительным (p>0,05) и только в 3-й группе наблюдалось статистически значимое снижение нитрита на 27,6% (p=0,012).

По показателю МДА в сыворотке крови после курсового лечения аторвастатином обнаружено его статистически значимое понижение в каждой из групп исследования: в 1-й – на 28,5% (p=0,025), во 2-й – на 23,1% (p=0,02) и наиболее выраженное (на 52%) – в 3-й (p=0,01). Положительный терапевтический эффект аторвастатина носил дозозависимый характер не только на прооксидантные (МДА), но и на антиоксидантные (SH-группы) маркеры. Так, концентрация SH-групп достигала статистически значимого увеличения во 2-й (на 21,4%; p=0,02) и более выраженного – в 3-й группах (на 27,2%; p=0,01). Исходя из этого, можно предположить, что гуморальные показатели, характеризующие состояние оксидативного стресса, должны служить мишенью терапевтических воздействий [24].

Обсуждение

Таким образом, у больных ОКС БП ST повышение протеолитической активности подтверждается увеличением концентрации ММР-9. Эти изменения происходят на фоне оксидативного стресса, создающего условия как для активации синтеза индуцибельной NO, так и для его ускоренного разрушения [25, 26]. Применение аторвастатина в высоких дозах оказывает более выраженное влияние на генерацию MMP-9, что может способствовать локальному снижению воспалительного статуса в сосудах человека и специализированной терапии атеросклероза [10]. Определенная специфичность ММР-9 позволяет и впредь изучать ее для оценки противовоспалительной эффективности статинов с целью улучшения прогнозирования и результатов фармакотерапии ИБС [27, 28].

Выводы

Установлено значительное повышение концентрации ММР-9 в сыворотке крови больных ОКС БП ST, что свидетельствует об их участии в процессе дестабилизации течения ИБС.

Аторвастатин оказывает дозозависимый противовоспалительный и значимый антиоксидантный эффект у больных ОКС БП ST в дозе 60 мг/сут в течение 4-недельного лечения.

Генерацию ММР-9 можно рассматривать в качестве специфического маркера противовоспалительного действия аторвастатина при ОКС БП ST.

Вклад авторов. Концепция и дизайн исследования – В.В. Горбань, Д.Н. Калашник. Сбор и обработка материала – Д.Н. Калашник. Статистическая обработка данных – Д.Н. Калашник. Написание текста – Д.Н. Калашник, В.В. Горбань. Редактирование – В.В. Горбань.

Список литературы

1. Nielsen S.H., Mouton A.J., DeLeon-Pennell K.Y., et al. Understanding Cardiac Extracellular Matrix Remodeling to Develop Biomarkers of Myocardial Infarction Outcomes. Matrix Biol. 2019;75–76:43–57. Doi: 10.1016/j.matbio.2017.12.001.

2. Bloksgaard M., Lindsey M., Martinez-Lemus L.A.Extracellular matrix in cardiovascular pathophysiology. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2018;315(6):H1687–90. Doi: 10.1152/ajpheart.00631.2018.

3. Legein B., Temmerman L., Biessen E.A.L., Lutgens E.Inflammation and immune system interactions in atherosclerosis. Cell Mol Life Sci. 2013;70:3847–69.

4. Cimmino G., Ragni M., Cirillo P., et al. C-reactive protein induces expression of matrix metalloproteinase-9: a possible link between inflammation and plaque rupture. Int J Cardiol. 2013;168:981–86. Doi: 10.1016/j.ijcard.2012.10.040.

5. Dhawan V., Rather R.A. Association of Matrix Metalloproteinases with CVD: Functional Aspects. Proteases in Human Diseases, Springer, Singapore. 2017. P. 473–96.

6. Gregoli K.D., Johnson J.L. Role of Matrix Metalloproteinases in the Development and Progression of Atherosclerosis. Proteases in Human Diseases. Springer, Singapore, 2017. P. 425–46.

7. Говорин А.В., Рацина Е.В., Соколова Н.А., Фетисова Н.В. Показатели матриксной металлопротеиназы-9 и тканевого ингибитора металлопротеиназ-1 при остром трансмуральном инфаркте миокарда, осложненном аневризмой. Российский кардиологическийжурнал. 2014;7(111):87–90. Doi: 10.15829/1560-4071-2014-7-87-90.

8. Iyer R.P., Jung M., Lindsey M.L. MMP-9 signaling in the left ventricle following myocardial infarction. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2016;311(1):H190–8. Doi: 10.1152/ajpheart.00243.2016.

9. Francis Stuart S.D., De Jesus N.M., Lindsey M.L., Ripplinger C.M. The crossroads of inflammation, fibrosis, and arrhythmia following myocardial infarction. J Mol Cell Cardiol. 2016;91:114–22. Doi: 10.1016/j.yjmcc.2015.12.024.

10. Lombardi M., Mantione M.E., Baccellieri D., et al. P2X7 receptor antagonism modulates IL-1β and MMP9 in human atherosclerotic vessels. Sci Rep. 2017;7:4872. Doi: 10.1038/s41598-017-05137-y.

11. Попов М.А., Шумаков Д.В., Зыбин Д. И. и др. Феномен роли коллагена IV типа и матриксной металлопротеиназы 9 типа в ремоделировании миокарда левого желудочка при ишемической болезни сердца. Российский кардиологический журнал. 2019;24(8):83–7. Doi: 10.15829/1560-4071-2019-8-83-87.

12. Ma Y., Iyer R.P., Jung M., et al. Cardiac Fibroblast Activation Post-Myocardial Infarction: Curr. Knowledge Gaps Trends Pharmacol. Sci. 2017;38(5):448–58. Doi: 10.1016/j.tips.2017.03.001.

13. De Leon-Pennell K.Y., Meschiari C.A., Jung M., Lindsey M. L. Matrix Metalloproteinases in Myocardial Infarction and Heart Failure. Prog Mol Biol Transl Sci. 2017;147:75–100. Doi: 10.1016/bs.pmbts. 2017.02.001.

14. Newby A.C. Metalloproteinase expression in monocytes and macrophages and its relationship to atherosclerotic plaque instability. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2008;28:2108–14. Doi: 10.1161/ATVBAHA.108.173898

15. Shirakabe A., Asai K., Hata N., et al. Immediate administration of atorvastatin decreased the serum MMP-2 level and improved the prognosis for acute heart failure. J Cardiol. 2012;59(3):374–82. Doi: 10.1016/j.jjcc.2012.01.009.

16. Белоусов Ю.Б., Леонова М.В., Смирнова Е.П. и др. Вазопротективная эффективность статинов у больных с каротидным атеросклерозом. Российский кардиологический журнал. 2007;5(67):51–6.

17. Cevik C., Nugent K., Meyerrose G., et al. Rosuvastatin Therapy Does Not Affect Serum MMP-13 or TIMP- 1 Levels in Hypercholesterolemic Patients. Tex Heart Inst J. 2011;38(3):229–33.

18. Jager N.A., de Vries B.M.W., Hillebrands J.-L., et al. Distribution of Matrix Metalloproteinases in Human Atherosclerotic Carotid Plaques and Their Production by Smooth Muscle Cells and Macrophage Subsets. Mol Imag Biol. 2016;18(2):283–91. Doi: 10.1007/s11307-015-0882-0.

19. Камышников В.С. Справочник по клинико-биохимическим исследованиям и лабораторной диагностике. М., 2004. 920 с.

20. Шенкман Б.С. Ломоносова Ю.Н., Немировская Т.Л. Нейрональная NO-синтаза-молекулярный гарант стабильности мышечного волокна. NO-зависимые сигнальные пути в активной и разгруженной мышце. Успехи физиологических наук. 2014;45(2):37–48.

21. Toba H., Cannon P.L., Yabluchanskiy A., et al. Transgenic overexpression of macrophage matrix metalloproteinase-9 exacerbates age-related cardiac hypertrophy, vessel rarefaction, inflammation, and fibrosis. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2017;312(3):H375–83. Doi: 10.1152/ajpheart.00633.2016.

22. Tziakas D.N., Chalikias G.K., Parissis J.T., et al. Serum profiles of matrix metalloproteinases and their tissue inhibitor in patients with acute coronary syndromes. The effects of short-term atorvastatin administration. Int J Cardiol. 2004;94(2–3):269–77.

23. Blankenberg S., Rupprecht H., Poirier O. Plasma Concentrations and Genetic Variation of Matrix Metalloproteinase 9 and Prognosis of Patients With Cardiovascular Disease. Circulation. 2003;107:1579–85.

24. Angelini G., Flego D., Vinci R., et al. Matrix metalloproteinase-9 might affect adaptive immunity in non-ST segment elevation acute coronary syndromes by increasing CD31 cleavage on CD4+ T-cells. Eur Heart J. 2018;39:1089–97. Doi: 10.1093/eurheartj/ehx684.

25. Warnholtz A., Wendt M., August M., Munzel T. Clinical aspects of reactive oxygen and nitrogen species. Biochem Soc Symp. 2004;71:121–33. Doi: 10.1042/bss0710121.

26. Tarin C., Gomez M., Calvo E., et al. Endothelial nitric oxide deficiency reduces MMP-13-mediated cleavage of ICAM-1 in vascular endothelium: a role in atherosclerosis. Arterioscler. Thromb Vasc Biol. 2009;29:27–32.

27. Garvin P., Jonasson L., Nilsson L., Falk M., Kristenson M. Plasma Matrix Metalloproteinase-9 Levels Predict First-Time Coronary Heart Disease: An 8-Year Follow-Up of a Community-Based Middle Aged Population. PLoS One. 2015;10(9):e0138290. Doi: 10.1371/journal.pone.0138290.

28. Lindsey M.L. Assigning matrix metalloproteinase roles in ischaemic cardiac remodelling. Nat Rev Cardiol. 2018;15(8):471–79. Doi: 10.1038/s41569-018-0022.

Об авторах / Для корреспонденции

Автор для связи: В.В. Горбань, д.м.н., зав. кафедрой поликлинической терапии с курсом ОВП (СМ) ФПК и ППС, Кубанский государственный медицинский университет, Краснодар, Россия; gorbanvv@mail.ru 
Адрес: 350063, Россия, Краснодар, ул. Митрофана Седина, 4 

ORCID:
В.В. Горбань, https://orcid.org/0000-0001-8665-6796 
Д.Н. Калашник, https://orcid.org/0000-0003-2914-85 

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.