Введение
Длительное наблюдение за детьми с диагнозом «бронхолегочная дисплазия» (БЛД) свидетельствуют: заболевание носит цикличный характер, степень выраженности клинических проявлений напрямую зависит от морфологических изменений легких и ассоциированных с ними функциональных нарушений.
Анализ литературных данных говорит о том, что у большинства младенцев наблюдается постепенное восстановление дыхательных функций, улучшение состояния с купированием основных клинических симптомов, таких как одышка (как в покое, так и при нагрузке), дистанционные хрипы и кашель. В то же время пациенты с тяжелой формой БЛД могут нуждаться в длительной дотации кислорода (не только в стационаре, но и в домашних условиях) и сохранять признаки дыхательных расстройств. Именно у больных данной когорты высока вероятность трансформации БЛД в хронические формы легочных заболеваний, таких как хронический бронхит и облитерирующий бронхиолит.
Согласно определению Клас-сификации клинических форм бронхолегочных заболеваний у детей (2008) [3], диагноз БЛД устанавливается у детей до 3-летнего возраста. В последующем возможна трансформация заболевания как в хронические заболевания (хронический бронхит, облитерирующий бронхиолит), так и в благоприятные исходы в виде выздоровления или рецидивирующего бронхита, характеризующихся ростом и морфофункциональным восстановлением легочной ткани.
Цель исследования: выявить основные факторы, определяющие исходы БЛД у детей.
Методы
В исследование были включены 146 пациентов (основная группа) с ранее установленным диагнозом БЛД в возрасте от 2 лет 11 месяцев до 4 лет 1 месяца (3,35±0,13 года). Дети проходили обследование и лечение на этапе пересмотра и снятия диагноза на базе ГБУЗ АО ОДКБ им. Н.Н. Силищевой отделения пульмонологии, Астрахань, с 2016 по 2019 г.
Сроки гестации у детей основной группы колебались от 25 до 37 недель (30,9±2,3 недели), масса при рождении от 562 до 2500 г (1458±458 г).
Всем пациентам диагноз БЛД установлен после 28-го дня жизни, согласно Рабочей классификации клинических форм бронхолегочных заболеваний у детей (2009) на основании стандартных клинических и инструментальных методов исследования. Согласно классификационному подходу, у всех обследованных детей была диагностирована новая форма заболевания. При верификации тяжести течения учитывалась степень кислородозависимости, оцененная в 36 недель постконцептуального возраста детей, родившихся с гестационным возрастом менее 32 недель; на 56-й день жизни у детей с гестационным возрастом более 32 недель.
С учетом степени тяжести БЛД пациенты были разделены на 3 группы: в 1-ю вошли 14 (9,6%) детей с диагностированной с легкой формой заболевания, 2-я группа включила 72 (49,3%) ребенка со среднетяжелым течением БЛД, 3-ю составили 60 (41,1%) пациентов с диагностированным тяжелым течением БЛД.
Согласно клиническим рекомендациям по диагностике и лечению БЛД у детей (2016), исход заболевания верифицировался к 3 годам жизни. В зависимости от варианта трансформации диагноза пациенты были разделены на 2 подгруппы: первую сформировали 88 детей (3,7±0,43 года), у которых наблюдалось восстановление морфофункциональных структур с реализацией в виде выздоровления или рецидивирующего бронхита; вторую подгруппу составили 58 (3,2±0,66 года) пациентов, у которых произошло формирование неблагоприятных исходов заболевания в виде хронического бронхита или облитерирующего бронхолита.
Диагнозы (хронический бронхит, рецидивирующий бронхит и облитерирующий бронхиолит) устанавливались на основании данных комплексного клинико-инструментального обследования, согласно Классификации клинических форм бронхолегочных заболеваний у детей, одобренной на специальном заседании XVIII Национального конгресса по болезням органов дыхания (Екатеринбург, 12.12.2008).
На этапе пересмотра диагноза использованы клинико-анамнестические методы (включившие сбор анамнеза и жалоб, клиническое обследование с оценкой тяжести течения), лабораторные (общеклинический анализ крови, мониторинг оксигенации), инструментальные (высокоразрешающая компьютерная томография, электрокардиография, допплер-эхокардиография, бронхофонография), а также статистические методы.
Статистический анализ данных проведен с использованием программы Statistica 13.3 (StatSoft.Inc). Сравнение номинальных данных проведено с помощбю χ2-критерия Пирсона. В качестве количественной меры эффекта при сравнении относительных показателей нами использован показатель отношения шансов (ОШ). Для сравнения двух независимых выборок по уровню какого-либо признака, измеренного количественно, использовался U-критерий Манна–Уитни.
Результаты
При анализе влияния степени тяжести заболевания на исходы БЛД у детей были выявлены статистически значимые различия. Так, у пациентов с тяжелым течением БЛД достоверно чаще формируются хронические заболевания легких (ОШ=7,556, доверительный интервал [ДИ]: 3,580–15,947), в то время как у пациентов со средней степенью тяжести чаще отмечались благоприятные исходы заболевания (ОШ=3,529, ДИ: 1,748–7,126) (табл. 1).
Анализ влияния гестационного возраста на частоту формирования хронических заболеваний (хронический бронхит, облитерирующий бронхиолит) и благоприятных исходов в виде выздоровления или рецидивирующего бронхита как исхода БЛД выявил, что у детей, рожденных в гестационном возрасте менее 31 недели, достоверно чаще в катамнезе диагностированы хронические заболевания легких (χ2=8,411; p=0,004, df=1). Несмотря на небольшую статистическую достоверность в пределах 10% наблюдается отчетливая тенденция преобладания пациентов с выздоровлением в 3-летнем возрасте при сроках гестации более 32 недель (табл. 2).
Согласно полученным данным (табл. 3), достоверных различий между группами детей с различными вариантами исходов БЛД и массой тела при рождении не выявлено.
По гендерному признаку больные основной когорты распределились следующим образом: 58 (59,2%) мальчиков и 30 (62,5%) девочек в первой группе пациентов; 40 (40,8%) мальчиков и 18 (37,5%) девочек – во второй. Статистически значимых различий между группами выявлено не было (табл. 4).
При анализе статистических данных установлено, что исход определяется длительностью проводимой оксигенотерапии. Выявлено, что у пациентов с респираторной поддержкой – искусственной вентиляцией легких (ИВЛ) – более 3 недель достоверно чаще формировались исходы БЛД в виде хронических заболеваний легких (U=1; р<0,05, U=12,5; р≤0,05) (табл. 5).
Согласно анализу влияния параметров респираторной поддержки, 34 (58,6%) ребенка второй подгруппы вентилировались с применением «жестких» параметров (FiO2≥0,45; Pip≥26 см вод.ст.), тогда как 24 (41,4%) пациента находились на ИВЛ «средних» режимов (FiO2 – 0,35–0,45; Pip – 22–26 см вод.ст.). В первой подгруппе только 18 (20,5%) новорожденных находились на ИВЛ со «средними» параметрами, у остальных вентиляционные режимы определялись как «мягкие» (FiO2≥0,35, PiP≥22 см вод.ст.). Таким образом, вариант вентиляционной поддержки с «жесткими» параметрами сразу после рождения ребенка – один из основных предикторов формирования исходов БЛД в виде хронических заболеваний легких.
Коморбидная патология пациентов основной кагорты представлена врожденными пороками сердца (ВПС), поражениями центральной нервной системы (ЦНС) гипоксически-ишемического генеза, оппортунистическими инфекциями, такими как цитомегаловирусная инфекция и вирус Эпштейна–Барр, патологией ЛОР-органов в виде постинтубационного стеноза гортани (табл. 6).
ВПС в нашем исследовании представлены такими пороками, как гемодинамически значимый функционирующий артериальный, дефект межжелудочковой и межпредсердной перегородок, клапанный и надклапанный стеноз митрального и аортального клапанов, гипоплазия дуги аотры, транспозиция магистральных сосудов. При оценке частоты встречаемости пороков сердца и поражений ЦНС достоверных различий между группами не выявлено. В то же время подсвязочный стеноз гортани у детей с хроническими заболеваниями легких встречался достоверно чаще (χ2=4,398; р=0,036, df=1, ОШ=4,962, ДИ: 0,965–25,500, табл. 6).
Дети с БЛД часто подвержены инфицированию респираторными вирусами. Инфекции дыхательных путей могут приводить к быстрому развитию дыхательной недостаточности. У большинства пациентов с БЛД бронхообструктивный синдром характеризуется персистирующим течением. Согласно результатам исследования, дети с хроническими заболеваниями легких достоверно чаще (более 8 раз в году, что соответствует показателю часто болеющего ребенка в возрасте до 3 лет) заболевали острой респираторной вирусной инфекцией (ОРВИ), чем больные первой группы. У пациентов первой группы ранний старт заболеваний назофарингиальной зоны вирусной этиологии до года наблюдался достоверно реже, чем у детей с хроническими бронхолегочными заболеваниями легких в катамнезе (табл. 7, 8).
Таким образом, ранний старт (до года) и высокая частота респираторно-вирусных инфекций у детей с БЛД – одни из предрасполагающих факторов неблагоприятного исхода БЛД в виде хронических заболеваний легких, таких как хронический бронхит и облитерирующий бронхиолит (χ2=5,655; p<0,05; р=0,018; df=1, χ2=14,067; р<0,001; df=1).
Обсуждение
По результатам нашего исследования выявлено, что степень тяжести заболевания ассоциирована с вариантами исходов БЛД. Так, у пациентов с тяжелым течением БЛД достоверно чаще формируются хронические бронхолегочные недуги, в то время как у больных БЛД средней степени тяжести чаще отмечались благоприятные исходы заболевания. Среди факторов, определяющих исходы БЛД, особое внимание уделяется гестационному возрасту ребенка. При анализе влияния данного фактора на морфофункциональную перестройку легочной ткани с тем или иным клиническим исходом БЛД выявлено, что у детей, рожденных в сроке менее 31 недели, достоверно чаще формируются хронические бронхолегочные заболевания. Результаты нашего исследования совпадают с рядом работ, проведенных ранее. Так в исследовании К.А. Казаковой показано влияние гестационного возраста и течения БЛД на исходы БЛД. Неблагоприятные исходы заболевания автор объясняет крайней незрелостью легочной ткани и системы сурфактанта у глубоко недоношенных новорожденных [2].
Одними из факторов, оказывающих выраженное трансформирующее влияние на архитектонику незрелых бронхоальвеолярных структур, являются длительность и режимы респираторной поддержки. В нашем исследовании дети, получавшие респираторную поддержку более 3 недель и высокую концентрацию кислорода в воздушной смеси, достоверно чаще формировали в катамнезе хронические бронхолегочные заболевания. Видимо, это связано с гибелью альвеолярного эндотелия и эндотелия капилляров, что приводит к снижению альвеоляризации и развитию фиброза вследствие повреждающего действия активных форм кислорода и баротравмы [2, 4].
В рамках поиска дополнительных предикторов исходов БЛД изучена роль коморбитной патологии. В ходе исследования выявлено, что у детей с хроническими заболеваниями легких чаще встречался постинтубационный подсвязочный стеноз гортани. По нашему мнению, данный фактор ассоциирован с нарушением дренажной функции бронхов, что приводит к пролонгации воспаления и дальнейшим морфофункциональным перестройкам респираторных отделов с формированием фиброза. В то же время в ходе нашего исследования не прослеживалась связь между вариантами исходов БЛД и сопутствующими гемодинамически значимыми пороками сердца, что, по-видимому, связано с своевременно проведенными хирургическими вмешательствами и устранением гемодинамических расстройств, усугубляющих необратимые изменения в легочной ткани.
По данным литературы известно, что дети с БЛД часто подвержены инфицированию респираторной вирусной инфекцией [1, 3]. Согласно проведенному исследованию, выявлена достоверная связь между неблагоприятным исходом БЛД и высокой частотой респираторно-вирусных инфекций, а также ранним стартом респираторно-вирусных инфекций на первом году жизни. Видимо, причинами рецидивирующего течения инфекции у детей с БЛД служат, с одной стороны, снижение показателей клеточного иммунитета, фагоцитоза и дисиммуноглобулинемия, с другой – нарушение клеточных компонентов мукоциллиарного клиренса вследствие перенесенной баротравмы.
Заключение
Таким образом, согласно полученным данным, можно утверждать, что у пациентов формирование хронических форм заболеваний легких как исходов БЛД ассоциировано с вариантом течения, гестационным возрастом, длительностью и параметрами ИВЛ, наличием сопутствующей патологии, высокой частотой и ранним стартом ОРВИ.
Вклад авторов. П.Б. Хиштилова, Д.Ф. Сергиенко – концепция и дизайн исследования. П.Б. Хиштилова – сбор и обработка материала, статистическая обработка данных. П.Б. Хиштилова, Д.Ф. Сергиенко – написание текста. Д.Ф. Сергиенко – редактирование.
