Введение
В настоящее время ведется активный поиск новых предикторов тяжести течения и исходов бронхолегочной дисплазии (БЛД) у детей для лучшего понимания патогенетических основ и дальнейшего формирования персонифицированного подхода к терапии. Особое внимание исследователей привлекают разносторонние воздействия витамина D (VD) на систему воспаления [1–3]. Известно, что витамин D участвует в активации моноцитов, стимуляции клеточного и гуморального звеньев иммунитета, в то же время он обладает опосредованной способностью связывать внеклеточный актин и эндотоксин [3–7]. Рассмотрено и определено модифицирующее влияние VD на течение бронхиальной астмы (БА), хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), саркоидоза во взрослой популяции больных. Доказано фенотипическое влияние изменения показателей сывороточного кальцидиола при муковисцидозе как в детской, так и во взрослой когорте больных [8, 9]. Многообразие иммунологической интерференции позволяет рассматривать статус VD в качестве кандидатного фактора, влияющего на трансформацию клинической картины БЛД и вариантов исходов заболевания. Изучение данной проблемы представляется важной и перспективной для понимания интимных патогенетических аспектов БЛД у детей с возможностью формирования индивидуали-зированного подхода к VD-терапии данной когорты больных.
Цель исследования: определить клиническую значимость изменения уровня сывороточного кальцидиола на течение и исходы БЛД у детей.
Методы
Исследование выполнено на базе ГБУЗ АО «ОДКБ им. Н.Н. Силищевой» (Астрахань) в отделении пульмонологии с 2016 по 2019 г. Согласно дизайну исследования, обследованы 146 детей с БЛД на этапе пересмотра диагноза вследствие возрастной трансформации и 92 ребенка соответствовавшего возраста, рожденных недоношенными, но не сформировавших БЛД в качестве группы сравнения. Комплекс обследований включил общеклинические методы, предусмотренные медико-экономическими стандартами, инструментальные исследования (бронхофонография, КТ легких, эхокардиография), осмотр окулиста. Степень тяжести и форма БЛД у детей определялись согласно рабочей классификации клинических форм бронхолегочных заболеваний у детей [10].
В качестве основных исходов заболевания нами рассмотрены следующие варианты: выздоровление (состояние, которое характеризовалось отсутствием респираторных жалоб вне респираторных инфекций и исключение бронхообструктивного синдрома при интеркуррентных заболеваниях), рецидивирующий бронхит, хронический бронхиолит, хронический бронхит. Хронические и рецидивирующие формы бронхолегочной патологии диагностировались на основании клинико-рентгенологических характеристик, согласно классификации бронхолегочных заболеваний у детей от 2008 г. [10].
В ходе анализа катамнестических данных все обследуемые были разделены на три группы в зависимости от степени тяжести БЛД. В 1-ю вошли 14 (9,6%) детей с легкой степенью тяжести; 2-я группа включила 72 (49,3%) ребенка со средней степенью тяжести БЛД; 3-ю составили 60 (41,1%) детей, имевших в анамнезе тяжелое течение недуга.
В зависимости от исходов заболевания пациенты были разделены на две подгруппы. Первую составили дети, у которых наблюдались благоприятные исходы БЛД в виде выздоровления или рецидивирующего бронхита. Вторую составили пациенты с трансформацией БЛД в хронические заболевания легких в виде хронического бронхита и облитерующего бронхиолита.
Определение уровня общего гидроксикальциферола в сыворотке крови осуществлено методом твердофазного иммуноферментного анализа с использованием тест-систем фирмы ЗАО «Техсистемс».
Статистическая обработка данных проведена методами вариационной статистики. Для оценки значимости различий между фактическим числом исходов, выявленным в результате исследования, и теоретическим числом, которое можно было ожидать в изучаемых группах при справедливости нулевой гипотезы, использовался непараметрический метод статистики – χ2-критерий Пирсона. В случае если при анализе четырехпольных таблиц хотя бы в одной ячейке число ожидаемого явления было меньше 10, рассчитывался χ2-критерий с поправкой Йейтса.
Результаты
Исходя из цели исследования проведен анализ показателей сывороточного кальцидиола с учетом особенностей течения (степени тяжести, исходов) бронхолегочной дисплазии на этапе пересмотра диагноза в возрасте 3-х лет, а также проанализированы уровни в сыворотке крови VD у детей Астраханской области, рожденных недоношенными, но не сформировавших БЛД. Согласно рекомендациям национальной программы «Недостаточность витамина D у детей и подростков РФ» (2018) за дефицитные значения принимались сывороточные показатели 25(ОН)D ниже 20 нг/мл, недостаточность диагностировалась при уровне кальцидиола от 21 до 30 нг/мл, нормативными – считались значения от 30 до 100 нг/мл [11] (табл. 1).
Согласно результатам представленных в таблице 1, в основной группе достоверно чаще определялась значения соответствующие показателям недостаточности VD (χ2=6,422, df=1; р=0,012, OШ=3,143, ДИ: 1,351–7,313), тогда как в контрольной когорте определены референтные значения (χ2=10,562, df=1; р=0,002, OШ=3,320, ДИ: 1,589–6,937).
Необходимо отметить, что даже в контрольной группе лишь у половины обследованных определялись референтные значения VD несмотря на то, что Астраханская область относится к регионам с высоким показателем годовой инсоляции (более 250 дней в году). Полученные данные отражают крайне неблагоприятную эпидемиологическую ситуацию гиповитаминоза D у детей Астраханской области как части глобальной медикосоциальной проблемы D-дефицита в стране.
Анализ данных свидетельствует, что показатели сывороточного кальцидиола у детей с бронхолегочной дисплазией, ассоциированы с тяжестью течения заболевания. А именно, при тяжелой форме статистически значимо чаще определялись сывороточные показатели 25(ОН)D ниже 20 нг/мл (χ2=21,500, df=1; р<0,001, OШ=11,733, ДИ: 3,760–36,615) (табл. 2).
Сравнительный анализ кратности респираторных эпизодов, ассоциированных с вирусно-бактериальными агентами у детей с бронхолегочной дисплазией, выявил следующие закономерности: при кратности эпизодов более 8 раз в год статистически значимо чаще определялись дефицитные значения сывороточного кальцидиола. Дети с показателями VD >30 нг/мл – болели достоверно реже - не более 5 раз за год (табл. 3).
Согласно результатам статистического анализа, прослежена ассоциация уровня сывороточного кальцидиола с вариантами исходов бронхолегочной дисплазии. А именно: дефицит VD ассоциирован у детей с БЛД с развитием неблагоприятных исходов в виде хронического бронхита или облитерирующего бронхиолита (χ2=23,036, df=1; р<0,001, OШ=14,000, ДИ: 4,557–43,010), в то время как при рефренных показателях статистически значимо чаще регистрируются благоприятные исходы с сохранением морфо-функциональных структур органа. (χ2=15,021, df=1; р<0,001) (табл. 4).
Обсуждение
Данные, полученные в ходе нашего исследования как в основной группе, так и в контрольной, имеют ряд отличий, описанных в исследованиях, отражающих VD-статус детей в других регионах. Так, согласно результатам, представленным при анализе уровня сывороточного кальцидиола у детей Московской области в 2017 г., референтные показатели VD выявлены у 38% пациентов клиники, дефицит – у 25%, недостаточность – у 37% [12]. В результате исследования уровня 25(ОН)D в сыворотке крови детей Тихоокеанского региона в 37,3% слуаев выявлены значения ниже 20 нг/мл [12]. Более высокие показатели сывороточного кальцидиола у детей Астраханской области в возрасте от 3 до 5 лет, на наш взгляд, связаны с климатическими особенностями региона, где число солнечных дней более 250 в году.
Как известно, респираторные вирусы – самые частые триггеры развития обострения БЛД у больных данной когорты. Полученные результаты согласуются с результатами монументальных исследований, раскрывающие механизмы влияния активных метаболитов витамина D на систему неспецифической респираторной защиты за счет рецепторных взаимодействий 1,25(ОН)2D с альвеолярными макрофагами с последующей трансформацией интенсивности воспалительной реакции. VD участвует в пролиферации и дифференцировке клеток крови и иммунокомпетентных клеток, регулирует иммуногенез и реакции иммунитета, апоптоз, активизирует выработку эндогенных антимикробных пептидов в эпителии и фагоцитах, ограничивает воспалительные процессы путем регуляции выработки цитокинов, модулирует врожденную иммунную систему и адаптивный иммунный ответ [3–8]. Указанные свойства контролируют хроническое воспаление в легочной ткани, что способствует, на наш взгляд, моделирующему влиянию на кратность вирусных инфекций, степень тяжести БЛД и варианты исходов заболевания у детей.
Заключение
Проведенное исследование демонстрирует модифицирующее влияние уровня сывороточного кальцидиола на варианты исходов и тяжесть течения бронхолегочной дисплазии у детей. Референтные значения благоприятно сказываются на состояние здоровье детей в виде сокращения частоты респираторных инфекций.
Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о необходимости назначения и мониторирования сывороточного уровня VD у детей с БЛД с динамической коррекцией дозы до достижения референтных показателей с целью улучшения прогноза и качества жизни больных данной категории.
Вклад авторов. П.Б. Хиштилова, Д.Ф. Сергиенко – концепция и дизайн исследования. П.Б. Хиштилова – сбор и обработка материала, статистическая обработка данных. – П.Б. Хиштилова, Д.Ф. Сергиенко, А.А. Шилова – написание текста. Н.А. Ильенкова, А.А. Шилова – редактирование.
