Аутоиммунные заболевания являются обширной гетерогенной группой заболеваний, развивающихся вследствие нарушения иммунной реактивности организма. К аутоиммунным заболеваниям относят иммуновоспалительные ревматические заболевания (ИВРЗ). В основе их патогенеза лежит патологическое иммуноспецифическое образование комплексов антиген–антитело, способных приводить к повреждению различных тканей организма. Среди ИВРЗ выделяют около 100 нозологий, а наибольшую распространенность представляют такие заболевания, как ревматоидный артрит (РА), системная красная волчанка (СКВ) и спондилоартриты [1]. Течение ряда ИВРЗ способно оказывать негативное воздействие на мужскую и женскую фертильность. Зачастую ИВРЗ развиваются у молодых женщин, что обусловлено влиянием женских половых гормонов на развитие аутоиммунных процессов [2]. В связи с этим отрицательное воздействие данной группы заболеваний на репродуктивную функцию наиболее изучено у женщин. Так, репродуктивные проблемы пациенток с РА наиболее часто проявляются наличием первичного и вторичного бесплодия (на фоне уже имеющегося заболевания), а для больных СКВ характерно невынашивание беременности, а именно самопроизвольное ее прерывание на разных сроках гестации [3].
Важным аспектом в вопросе репродуктивного здоровья пациентов с ИВРЗ является влияние терапии основного заболевания. Цитотоксические препараты наиболее часто применяются при лечении онкологических больных, однако препараты данной группы также нередко используются и при ИВРЗ [4]. Хроническое волнообразное течение аутоиммунных процессов с тяжелыми системными обострениями диктует необходимость назначения лекарственных препаратов, обладающих гонадотоксичной активностью у женщин репродуктивного возраста, нередко при ювенильном начале заболевания. При этом определенные препараты могут применяться годами или даже десятилетиями, достигая больших кумулятивных доз [5]. В то время как механизмы влияния отдельных препаратов на репродуктивную систему достаточно изучены, воздействие большинства из них является спорным и требует дальнейшего изучения.
Нестероидные противовоспалительные препараты
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) представляют собой неселективные или селективные ингибиторы циклооксигеназы 1 и 2 типа (ЦОГ1 и ЦОГ2). Препараты данной группы наиболее часто используются при ИВРЗ, в основном в качестве противовоспалительной терапии при аутоиммунных артропатиях. Следует отметить, что применение НПВП может быть очень длительным и достигать высоких кумулятивных доз. Нередко пациенты самостоятельно меняют частоту приема и дозировку данных препаратов. Прием определенных доз НПВП ингибирует синтез простагландинов и препятствует разрыву стенки преовуляторного фолликула и высвобождению ооцита. Данный патологический процесс известен как синдром лютеинизации неовулировавшего фолликула (ЛНФ). В ходе исследования, в котором приняли участие здоровые женщины и пациентки с воспалительными артропатиями, было показано, что синдром ЛНФ значительно чаще встречался среди женщин с соматической патологией (от 50 до 100%). Было установлено, что все пациентки этой группы получали высокие дозы диклофенака натрия, напроксена, индометацина, мелоксикама, пироксикама или рофекоксиба в преовуляторной фазе цикла. В исследовании Micu еt al. приняли участие 14 пациенток с ИВРЗ, 29 пациенток с невоспалительными заболеваниями опорно-двигательного аппарата и 449 соматически здоровых женщин. Синдром ЛНФ превалировал в группе пациенток, получавших НПВП, – 35,6%, тогда как его распространенность среди женщин контрольной группы составила лишь 3,4% [6]. Интересно отметить, что среди пациенток, получавших НПВП, частота развития синдрома была значительно выше у тех, кто получал селективный ингибитор ЦОГ2 – эторикоксиб, в отличие от неселективных ингибиторов ЦОГ, таких как диклофенак натрия, ибупрофен или кетопрофен [7]. Также существуют данные об отрицательном влиянии НПВП на процессы децидуализации и имплантации эмбриона в полость матки [8].
Имеющиеся данные о влиянии НПВП на функцию гонад у мужчин ограничены. В одном исследовании 1376 мужчин с нормальными показателями спермограммы, которые принимали НПВП не менее 6 месяцев, наблюдалось дозозависимое уменьшение объема спермы, концентрации сперматозоидов, снижение их качества и подвижности [9]. В других исследованиях были изучены эффекты различных фармакологических доз парацетамола, аспирина и индометацина на тестикулярные клетки взрослого человека. Несмотря на то что данные лекарственные препараты вызывали как антиандрогенные, так и антипростагландиновые эффекты в клетках яичка, они практически не оказывали влияния на продукцию β-ингибина в тестикулярных клетках [10]. Представление о влиянии НПВП на фертильность мужчин с ревматическими заболеваниями остается противоречивым.
Глюкокортикоиды
Глюкокортикоиды (ГК) по длительности действия делятся на препараты короткого и среднего действия. В части исследований предполагается отрицательное влияние высоких доз ГК на функционирование гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы как у женщин, так и у мужчин [11]. В связи с тем, что ГК способны взаимодействовать с гормональными рецепторами в клетках яичников и яичек, также считается, что они могут оказывать отрицательное воздействие на гонады напрямую. Длительное лечение высокими дозами ГК может ингибировать продукцию лютеинизирующего (ЛГ) и фолликулостимулирующего (ФСГ) гормонов, необходимых для овуляции, и приводить к нарушению менструального цикла. В ходе исследования, проведенного среди женщин с РА, было показало, что применение триамцинолона приводит к подавлению пика ЛГ в середине цикла и, таким образом, препятствует процессу овуляции [12]. Дозировка принимаемого преднизолона, составившая более 7,5 мг/сут, у пациенток с РА была ассоциирована с более длительным периодом до наступления беременности по сравнению с женщинами, которые получали аналогичный препарат в меньшей дозе [13]. Несмотря на то что у женщин с СКВ такая связь не была установлена, часть пациенток, получавших пульс-терапию преднизолоном в анамнезе, указывали на нарушение менструального цикла [14].
У мужчин высокие дозы ГК способны приводить к снижению уровня тестостерона и концентрации сперматозоидов [15]. Однако влияние длительного применения относительно низких (менее 10 мг в день) или более высоких (более 10 мг в день) доз преднизолона на функцию яичек у мужчин с ревматическим заболеванием до конца не изучено.
Циклофосфамид
Циклофосфамид (ЦФ) относится к группе алкилирующих агентов и обладает выраженным цитостатическим эффектом. Препарат используется при осложненном течении ИВРЗ, например при гломерулонефрите или поражении центральной нервной системы у пациентов с СКВ. В исследовании 2019 г. Nguyen Q.N. et al. продемонстрировали в экспериментальных моделях на мышах, что повреждение ДНК ооцитов при использовании ЦФ происходит в фолликулах на различных стадиях фолликулогенеза. В частности, алкилирующие агенты вызывают апоптоз ооцитов примордиальных фолликулов [16].
Применение ЦФ у женщин способно вызвать стойкую аменорею, а также выраженное снижение овариального резерва, которое зависит от дозы препарата, продолжительности его приема и возраста пациентки [17]. Отмечено, что при приеме ЦФ частота развития аменореи увеличивается с возрастом и составляет 12% среди пациенток до 25 лет, 27% среди пациенток от 26 до 30 лет и 62% среди пациенток старше 31 года [18]. Средняя длительность применения ЦФ, ассоциированная с наступлением аменореи, составляет 4 месяца [19]. Однако в условиях восстановления менструальной функции после окончания терапии возможно наступление самопроизвольной беременности с благоприятным исходом [20]. Негативное влияние терапии ЦФ на состояние овариального резерва является дозозависимым. В ходе исследования, в котором приняли участие 216 пациенток с СКВ (48 из которых получали ЦФ), наиболее выраженное снижение уровня антимюллерова гормона (AMГ) было зафиксировано у пациенток с терапией ЦФ в анамнезе. При этом значение уровня гормона оказалось обратно пропорциональным получаемой дозе препарата. На каждые 10 г увеличения кумулятивной дозы ЦФ уровень АМГ уменьшался на 0,74 нг/мл [21]. Среди женщин с СКВ в возрасте старше 30 лет был определен крайне высокий риск развития преждевременной недостаточности яичников (ПНЯ) в случае применения ЦФ в суммарной дозе более 10 г/м2 [22]. Частота развития ПНЯ при приеме ЦФ распределяется следующим образом: менее 50% – среди пациенток моложе 30 лет, около 60% – среди пациенток от 30 до 40 лет [23]. В исследовании Silva et al. сообщается о случаях снижения овариального резерва у девочек с СКВ, получавших ЦФ до полового созревания, у которых ПНЯ развивалась в 11% случаев [24]. В ряде исследований также показано, что риск развития ПНЯ напрямую зависит от возраста пациентки, стадии полового развития на момент начала терапии, а также от кумулятивной дозы препарата [6].
У мужчин ЦФ нарушает подвижность, число и морфологию сперматозоидов. Азооспермия наблюдается через 2–3 месяца после начала лечения и может быть обратима только через несколько месяцев после прекращения приема препарата [25]. У мальчиков до полового созревания показано отрицательное воздействие препарата на сперматогенез. Риск развития мужского бесплодия повышается с увеличением суммарной дозы ЦФ и продолжительности лечения [26]. В ходе исследования Tainio J. et al., проведенного в 2014 г., было показано, что у мужчин применение ЦФ в кумулятивной дозе более 7,5 г приводит к высокому риску развития бесплодия. Нормализация параметров спермограммы происходит примерно в 70% случаев, если суммарная доза введенного препарата не превышает 7,5 г, и только в 10% случаев, если доза препарата была выше 7,5 г [27].
Метотрексат
Метотрексат (MT) относится к препаратам антиметаболического ряда и используется для лечения поражений опорно-двигательного аппарата при ИВРЗ, онкологических, дерматологических, желудочно-кишечных заболеваниях в дозировке 5–30 мг до 1 г в неделю. Известен также абортивный эффект препарата, который может быть использован с целью прерывания внематочной беременности. При анализе возможных эффектов MT на фертильность необходимо учитывать дозировку и способ введения препарата [6]. При оценке уровня АМГ у больных РА, получавших МТ парентерально в средней дозе 20 мг/неделю в течение 6 месяцев, было установлено, что уровень АМГ пациенток основной группы был сопоставим с уровнем гормона соматически здоровых женщин группы контроля [28]. Однако в ходе исследования, проведенного в 2020 г., у 40 пациенток репродуктивного возраста с РА, получавших МТ в средней дозе 12,5 мг/неделю, был отмечен более высокий уровень ФСГ по сравнению с пациентками группы контроля. Известно, что повышенный уровень ФСГ является одним из индикаторов снижения овариального резерва. Также было отмечено, что уровень ФСГ имеет значимую положительную корреляцию с активностью РА, кумулятивной дозой и продолжительностью терапии МТ [29].
Данные о возможном влиянии MT на мужскую фертильность противоречивы. Олигозооспермия и азооспермия были диагностированы у мужчин, получавших MT в качестве одного из препаратов цитотоксической комбинированной терапии при онкологических заболеваниях [30]. В другом исследовании приняли участие 26 мужчин с псориазом, которые получали 25 мг МТ еженедельно. Оценка фертильности была проведена с помощью анализа спермограммы, гистологического исследования ткани яичка и сперматогенной активности. Неблагоприятных воздействий препарата на фертильность выявлено не было [31].
Микофенолата мофетил
Микофенолата мофетил (MMФ) – иммуносупрессивный препарат цитостатического механизма действия. Препарат является морфолиноэтиловым эфиром микофеноловой кислоты, продуцируемой грибком Penicillium stoloniferum. Препарат широко применяется в трансплантологии, а также у больных ИВРЗ, в частности при СКВ с явлениями нефропатии [6]. В одном исследовании было продемонстрировано, что уровни AMГ пациенток с СКВ, которые получали MMФ в анамнезе, были сопоставимы с показателями соматически здоровых женщин группы контроля [32]. Однако следует отметить, что применение препарата во время беременности потенциально опасно для плода. В экспериментальных моделях на крысах было показано, что MMФ способен проникать через плацентарный барьер и вызывать выраженный тератогенный эффект. Токсическое действие препарата особенно выражено при его применении в I триместре беременности.
У женщин, которые принимали MMФ во время беременности, были зафиксированы повышенный риск самопроизвольного прерывания беременности (от 32 до 45%), а также высокая частота возникновения черепно-лицевых пороков развития плода (MMФ-ассоциированная эмбриопатия) [32]. Существуют данные об отрицательном воздействии MMФ во второй половине беременности. Препарат способен вызвать аномалии в системе кроветворения плода и новорожденного. В случае наступления беременности прием MMФ должен быть немедленно прекращен, а в случае планирования беременности следует отменить препарат не менее чем за 1,5 месяца до предполагаемого зачатия [33].
Азатиоприн
Азатиоприн (AЗA) – иммунодепрессант, который используется для лечения ИВРЗ, воспалительных заболеваний кишечника и других аутоиммунных патологий. Даже при длительном применении AЗA не оказывает значительного влияния ни на женскую, ни на мужскую фертильность [34]. Несколько исследований, включая метаанализ, подтвердили отсутствие тератогенного воздействия при приеме AЗA. Однако препарат способен повлиять на эритропоэз и повышать риск инфекционных осложнений у новорожденных, матери которых принимали данный препарат во время беременности [35].
Сульфасалазин
Сульфасалазин (ССЗ) относится к группе сульфаниламидных препаратов и применяется для лечения спондилоартритов и серонегативного РА, а также воспалительных заболеваний кишечника [6]. Доказано, что ССЗ не оказывает отрицательного влияния на женскую репродуктивную функцию, а также не обладает тератогенным эффектом [36].
Среди мужчин, принимавших ССЗ, были зафиксированы высокая частота транзиторной олиго- и астенозооспермии, а также изменения морфологических параметров сперматозоидов. При этом уровни половых стероидов и гонадотропинов в крови исследуемых не изменяются. После терапии ССЗ среднее время восстановления нормальных параметров спермограммы составляет примерно 1–3 месяца. Предполагается, что за отрицательное влияние препарата на сперматогенез отвечает сульфапиридиновый фрагмент ССЗ. Данное предположение было обосновано тем, что замена ССЗ месалазином у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника приводила к улучшению качества сперматозоидов [37].
Гидроксихлорохин
Гидроксихлорохин (ГХ) – противомалярийный препарат, который используется в качестве самостоятельной терапии или в комбинации с другими препаратами для предотвращения обострений у пациентов с СКВ, а также при РА. Данные о неблагоприятном влиянии ГХ как на женскую, так и на мужскую репродуктивную систему отсутствуют. ГХ способен проникать через плаценту и теоретически может накапливаться в увеальном тракте плода. Однако до настоящего времени не было сообщений о врожденных пороках развития у детей, чьи матери принимали препарат для лечения СКВ во время беременности. Систематический обзор пяти крупных исследований, включивших 251 новорожденного от матерей, получавших ГХ во время беременности, не выявил аномалий развития детей [38]. Parke A. et. al. пришли к выводу, что во время беременности безопаснее продолжать лечение ГХ, чем прекращать его из-за существующего риска обострения заболевания [39]. В ходе другого исследования ретроспективно проанализировали исходы 36 беременностей у 33 пациенток с СКВ, получавших ГХ, и сравнили их с беременностями у 53 женщин контрольной группы. Акушерские исходы в двух группах оказались сопоставимыми. Кроме того, не было выявлено тератогенного действия ГХ [40].
Лефлуномид
Лефлуномид представляет собой ингибитор синтеза пиримидина, используемый для лечения артропатий и предотвращения долговременного повреждения суставов у пациентов с РА. Данный препарат относится к категории X согласно классификации Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) и противопоказан при беременности, поскольку исследования на животных моделях выявили как эмбриотоксические, так и тератогенные эффекты препарата, в основном проявляющиеся грубыми черепно-лицевыми и скелетными пороками развития плода [41]. Специалисты Organization of Teratology Information (OTIS) провели исследование среди 64 беременных, получавших лефлуномид, и сравнили их данные со 108 пациентками группы контроля. Исследование не показало значимых различий в перинатальных исходах беременности среди пациенток основной и контрольной групп [42]. Однако, несмотря на обнадеживающие выводы, женщины, принимающие лефлуномид, должны применять эффективные методы контрацепции. Беременность следует планировать заранее как при естественном зачатии, так и при применении программ ВРТ. На этапе подготовке к беременности или к программам ВРТ препарат следует отменить, а также провести процедуру «отмывания» препарата холестирамином или активированным углем с целью выведения из организма лефлуномида и продуктов его метаболизма [41].
Генно-инженерные биологические препараты
Генно-инженерные биологические препараты (ГИБП) – принципиально новые препараты, созданные с помощью методов биотехнологии благодаря расшифровке ключевых механизмов патогенеза аутоиммунных заболеваний. Применение данной группы препаратов позволило существенно повысить эффективность терапии ряда заболеваний, а также улучшить качество жизни пациентов. К ГИБП относят моноклональные антитела к определенным детерминантам иммунокомпетентных клеток или провоспалительным цитокинам и гибридные белковые молекулы, ингибирующие активность цитокинов или взаимодействие Т- и В-лимфоцитов. ГИБП включают в себя несколько групп препаратов: ингибиторы фактора некроза опухоли альфа (иФНОα) (инфликсимаб, адалимумаб, голимумаб, этанерцепт и цертолизумаб пэгол), ингибитор рецепторов интерлейкина-6 (тоцилизумаб), анти-В-клеточные препараты (ритуксимаб, белимумаб), блокатор активации Т-лимфоцитов (абатацепт) и другие [43]. Основным преимуществом ГИБП является их высокая специфичность, обеспечивающая селективное воздействие на определенные звенья патогенеза ИВРЗ, что позволяет существенно снизить риск «генерализованной» иммуносупрессии, которая характерна для таких лекарственных средств, как глюкокортикостероиды и цитотоксические препараты [6].
Ингибиторы фактора некроза опухоли альфа
Ингибиторы фактора некроза опухоли альфа (иФНОα) наиболее часто применяются в лечении аутоиммунных заболеваний. Они представляют собой генно-инженерные препараты, искусственно синтезированные молекулы, способные ингибировать активность провоспалительного цитокина ФНОα и тем самым влиять на симптомы ряда заболеваний. К препаратам данной группы относят моноклональные IgG1 антитела – инфликсимаб, адалимумаб и голимумаб, гибридные белки – этанерцепт, а также цертолизумаб пегол – пегилированный Fab-фрагмент моноклонального антитела IgG1. Известно, что ФНОα секретируется не только врожденными иммунными клетками, но и плацентой. При этом ФНОα оказывает влияние на нормальное развитие беременности на ранних сроках – активируя экспрессию гена ЦОГ 2 типа, влияет на имплантацию бластоцисты, сосудистую проницаемость эндометрия, а также на исход беременности за счет процессов децидуализации, наряду с другими провоспалительными цитокинами индуцирует сокращения матки. При патологической беременности отмечается повышенная концентрация ФНОα в сыворотке и амниотической жидкости [44, 45]. Достоверных данных о возможном влиянии препаратов данной группы на состояние репродуктивной системы пока нет, однако механизм действия молекул не указывает на какое-либо отрицательное влияние препаратов на фертильность [46]. У женщин терапия иФНОα не была ассоциирована со сниженным числом наступивших беременностей или родившихся детей [6, 36].
ФНОα продуцируется зародышевыми клетками яичка и в физиологических дозах ингибирует апоптоз этих клеток [47]. Учитывая физиологическую роль ФНОα в сперматогенезе, существует некоторая настороженность в плане лечения пациентов мужского пола. Однако исследования, в ходе которых сравнивались показатели мужчин, получавших ингибиторы ФНОα, с показателями мужчин, не получавших препараты из данной группы, не выявили ухудшения качества спермы ни после кратковременного, ни после долгосрочного лечения [48].
Проблема сохранения фертильности у пациентов с ИВРЗ активно обсуждается в последние годы, а риск снижения фертильности у этих пациентов сопоставим с аналогичным риском у онкологических больных. В связи с этим в последних рекомендациях мировых сообществ по сохранению фертильности особое значение придается ИВРЗ [49, 50]. На сегодняшний день многим пациентам, планирующим получать цитотоксическую терапию, рекомендовано сохранение генетического материала. Ранее криоконсервация спермы, ооцитов и эмбрионов рассматривалась в качестве экспериментальной методики для пациентов с ИВРЗ. Однако поскольку показатели наступления беременности при использовании данных методик неуклонно растут, а показания к сохранению генетического материала расширяются, этот вариант лечения представляется перспективным для пациентов репродуктивного возраста с ИВРЗ [51].
Заключение
В рамках терапии ИВРЗ применяются препараты из разных групп с различными механизмами действия. Большинство из них способно в той или иной степени оказывать отрицательное воздействие как на женскую, так и на мужскую репродуктивную систему. При оценке действия препарата важно учитывать его дозу, длительность приема, активность основного заболевания, а также индивидуальные особенности пациентов.
Условно все вышеперечисленные препараты можно разделить на две группы относительно целесообразности сохранения генетического материала перед или во время планируемого лечения. К препаратам, перед применением которых однозначно рекомендовано сохранение генетического материала, относится в первую очередь ЦФ. ЦФ является единственным препаратом, отрицательное влияние которого на функционирование репродуктивной системы и овариальный резерв достоверно доказано во многих исследованиях. Также к этой группе препаратов можно отнести МТ, особенно если планируется длительное применение препарата в высоких дозах у пациенток с уже скомпрометированной репродуктивной функцией или у пациенток старшего репродуктивного возраста. Относительно рекомендовано сохранение генетического материала пациентам, планирующим получать MMФ и лефлуномид. Однако следует отметить, что данные препараты в первую очередь противопоказаны во время беременности и на этапе подготовки к ней.
На сегодняшний день нет однозначных показаний к сохранению генетического материала перед применением следующих препаратов: ГК, АЗА, ССЗ. ГИБП представляют собой совершенно новые группы препаратов, эффект которых обусловлен различными иммунологическими механизмами, и на данный момент их влияние на репродуктивную функцию остается неизученным.
Следует отметить, что данное разделение носит рекомендательный характер, и в каждом случае показания для сохранения генетического материала должны быть рассмотрены совместно репродуктологом и лечащим ревматологом в индивидуальном порядке.
