Внедрение в медицинскую практику перорального изотретиноина свершило своеобразную революцию в терапии угревой болезни. Этот препарат позволил успешно лечить тяжелые формы узелково-кистозных и других акне, не поддающиеся существовавшим ранее методам лечения.
В последние годы наблюдается тенденция к более широкому использованию изотретиноина. Он оказался эффективным не только при угревой сыпи, но и при многих других кожных заболеваниях. К числу не признанных официально показаний к применению препарата относятся гнойный гидраденит, ихтиоз, фолликулярный кератоз (болезнь Дарье), красный плоский лишай, красный волосяной отрубевидный лишай, красная волчанка (кожные формы), розовые угри, грибовидный микоз (Т-клеточная лимфома кожи). Его также назначают с профилактической целью при невоидной базально-клеточной карциноме и для предупреждения рака кожи у больных с пигментной ксеродермой. Изотретиноин используется и для лечения онкологических заболеваний. Он эффективен в качестве монотерапии, но, согласно результатам большинства исследований, лучший эффект получают при его одновременном применении с другими препаратами, в частности, с цитокинами. В экспериментальных исследованиях ретиноиды для приема внутрь изучались при миелолейкозе, плоскоклеточной карциноме головы и шеи, раке молочной железы, интраэпителиальной дисплазии шейки матки, раках шейки матки и почки. Число новых пациентов, принимающих изотретиноин, постоянно увеличивается. Только в США оно составляет 500 тыс. человек в год [1]. В период с 1992 по 2000 гг. потребление изотретиноина в стране выросло в 2,5 раза [2]. В 2000 г. препарат был выписан примерно 2 млн. больных. Наблюдается тенденция к более широкому применению изотретиноина при легких и среднетяжелых формах акне: в период с 1993 по 2000 гг. доля его назначений при тяжелых угрях снизилась с 63% до 46%, в то время как при легких и среднетяжелых – увеличилась с 31% до 49% [2].
Однако, несмотря на то, что эффективность изотретиноина была убедительно доказана в клинических исследованиях и широкой медицинской практике, его использование ограничивают побочные эффекты. Описано не менее 50 острых и хронических нежелательных реакций, возникающих на фоне лечения препаратом. Наибольшее беспокойство вызывают тератогенный и центральные побочные эффекты.
Тератогенный эффект и предостережения в период беременности
Способность изотретиноина вызывать тяжелые врожденные аномалии была впервые описана в 1983 г., т.е. через год после его одобрения для маркетинга в США [3,4]. К этому времени тератогенный эффект был выявлен у других производных ретиноевой кислоты, поэтому он ожидался и у изотретиноина. С момента одобрения к медицинскому применению препарату была присвоена категория FDA «Х», в которую входят лекарственные средства, абсолютно запрещенные при беременности, поскольку риск их использования превышает любую потенциальную пользу.
Изотретиноин сравнительно легко проникает через плаценту. Его тератогенный эффект связывают с медленной элиминацией 13-цис-изомера, образованием в процессе метаболизма 4-оксо-производных, продолжающейся изомеризацией, значительной экспозицией тканей-мишеней к транс-ретиноевой кислоте и недостаточным взаимодействием с цитоплазматическими связывающими участками, что приводит к более высокому поступлению препарата в ядра клеток [7]. В печени плода накапливается его метаболит 4-оксоизотретиноин, небольшие концентрации ретиноидов обнаруживаются и в головном мозге [5].
У детей, матери которых в период беременности принимали изотретиноин, описаны различные врожденные нарушения, в т.ч. патология черепа; поражения уха (уменьшение в размерах или отсутствие ушной раковины, сужение или отсутствие наружного слухового канала); поражения глаза, включая микроофтальмию; нарушение морфологии лица; расщелины неба; поражения центральной нервной системы, в т.ч. аномалии коры больших полушарий, патология мозжечка, гидроцефалия, микроцефалия, гипоплазия черепно-мозговых нервов; сердечно-сосудистые аномалии; патология вилочковой и паращитовидных желез [6,7] Описаны случаи укорочения конечностей, аналогичные таковым при внутриутробном воздействии талидомида [8]. Предполагают, что врожденные дефекты являются результатом нарушения морфологии и подвижности клеток нервного валика в критическую стадию развития плода [9]. Во многих случаях аномалии имеют несовместимый с жизнью характер и приводят к внутриутробной смерти.
Тератогенный потенциал препарата достаточно высок и составляет, по данным различных исследований, от 15% до 45%, что сопоставимо с таковым для талидомида [6,10]. В период с 1982 по 1989 гг. фирма-производитель изотретионина получила 151 сообщение об исходах доношенной беремености у лечившихся изотретиноином женщин. При этом врожденная патология наблюдалась в 47 % случаев.
Максимальный риск развития врожденных аномалий наблюдается при применении изотретиноина в I триместре беременности, причем они зарегистрированы даже в случае приема одной капсулы препарата [11]. Частота спонтанных абортов на фоне терапии составляет 20-30% [10]. Частота искусственного прерывания беременности у женщин, принимавших пероральные ретиноиды, по данным анализа, проведенного в Австралии, составила 1 на 319 курсов лечения [12]. Изотретиноин также повышает риск преждевременных родов. У ряда детей, подвергшихся внутриутробному воздействию препарата, наблюдалось отставание в уровне интеллектуального развития по тесту IQ.
В июле 1988 г. в США началось обучение беременных женщин применению изотретиноина в рамках программы Pregnancy Prevention Program [13]. Программа предусматривала распространение печатных материалов для пациентов, инструкций для врачей о графике проведения тестов на беременность и информации о включении пациентов в последующее наблюдение. Женщины, принимающие участие в программе, должны были подписать форму согласия о том, что они проконсультированы. Внедрение программы привело к существенным положительным результатам, однако не достигло поставленной цели – нулевой частоты беременности [13,14].
Опрос женщин, участвовавших в Pregnancy Prevention Program в 1989-1993 гг, показал, что почти все они знали о вреде, который изотретиноин может принести развивающемуся плоду [13]. Среди сексуально активных женщин 99% сообщили о том, что использовали контрацепцию. Несмотря на это, задокументировано 3,4 беременностей на каждые 1000 курсов лечения. Примерно 75% зарегистрированных беременностей были прерваны, 32 – закончились рождением живых детей. Среди 30 детей, о которых имелась информация, аномалии развития отмечены у 7.
В более позднем исследовании, проведенном в Калифорнии, в течение 2 лет было зарегистрировано 23 беременности [15]. Сведения об их исходах оказались доступны в 14 случаях. Из них в 4 случаях наблюдался выкидыш, 5 беременностей были прерваны, у одного новорожденного отмечена врожденная патология, 4 детей родились здоровыми.
Результаты исследований свидетельствуют, что 14-33% женщин, которые сообщили о беременности в период терапии, не прошли тестирование на беременность или не дождались результатов теста и были беременны еще до назначения изотретиноина, а 12-16% женщин забеременели в период после начала лечения, но до наступления следующей менструации [16,17]. Кроме того, примерно 64% женщин не удалось избежать поведения, сопряженного с высоким риском зачатия [17]. В большинстве случаев беременность наступала у тех, кто применял один метод контрацепции.
Общее количество беременностей, возникших на фоне лечения изотретиноином, остается неизвестным. В сентябре 2000 г. производитель препарата – компания «Ф.Хоффманн-Ля Рош» сообщила FDA о 1995 случаях [18]. Предполагают, что эта цифра, хотя и оказалась неожиданно высокой, на самом деле является заниженной в связи с добровольным характером программы Pregnancy Prevention. По расчетам, в программе участвуют лишь 40% женщин, принимающих во время беременности изотретиноин [15]. В настоящее время число беременностей, возникающих на фоне лечения, по-видимому, возрастает в связи с увеличением количества женщин, принимающих препарат по разным показаниям.
В мае 2000 г. компания «Ф.Хоффманн-Ля Рош» добровольно внесла значительные изменения в инструкцию по применению изотретиноина. Целый ряд наиболее серьезных предостережений, для привлечения внимания потребителей, вынесены в рамку (так называемый «черный ящик»). В них говорится о том, что женщины должны:
- применять препарат только при наличии тяжелых угрей, резистентных к другим видам лечения;
- хорошо понимать инструкции по применению изотретиноина;
- выполнять все тесты на беременность;
- получать предостережения о риске тератогенности в устной и письменной форме;
- получать устную и письменную информацию о необходимости применения в период лечения двух видов контрацепции;
- иметь отрицательные результаты тестов на беременность при первом определении и втором определении, выполненном на 2 день после следующего менструального периода, или через 11 дней после последнего полового акта;
- получать информацию о возможности участия в программе исследования изотретиноина и просмотреть видеопленку производителя.
В связи с длительным периодом полувыведения препарата меры по предохранению от беременности следует соблюдать в течение месяца после прекращения лечения. В более поздние сроки после отмены изотретиноина частота врожденных аномалий, спонтанных и медицинских абортов существенно не отличается от таковой для населения в целом [19].
Женщины, принимающие изотретиноин, не должны быть донорами крови в период лечения и в течение одного месяца после его прекращения, так как переливание их крови беременным сопряжено с риском для плода реципиента [3].
Высокая липофильность изотретионина обусловливает его проникновение в грудное молоко и риск неблагопритного воздействия на ребенка.
Побочные эффекты со стороны ЦНС и органов чувств
В последние годы особое беспокойство вызывают центральные побочные эффекты изотретиноина – депрессия и связанные с ней самоубийства [20]. Возможная связь между приемом изотретиноина и депрессией или самоубийством была заподозрена много лет назад. Сообщения о психических побочных эффектах стали поступать в FDA вскоре после выхода препарата на фармацевтический рынок [21]. В период между 1982 и 2000 гг. в Агентство поступило 431 сообщение о депрессиях, суицидальных мотивациях, попытках к самоубийству или самоубийствах у пациентов, получающих изотретиноин [22]. Среди самоубийц (37 случаев) подавляющее большинство (84%) составляли мужчины, средний возраст которых был 17 лет. У 8 из них в анамнезе имело место психическое заболевание [22].
Депрессия, как побочный эффект препарата, была включена в инструкцию по применению в 1985 г. В феврале 1988 г. FDA добавило предостережение («черный ящик») о психических нарушениях, включая самоубийство [18]. Однако роль изотретиноина в развитии психических нарушений остается недоказанной.
Известно, что у примерно 30-50% лиц в возрасте 12-20 лет на фоне акне наблюдаются психологические реакции, варьирующие от легкой тревоги до тяжелой депрессии, снижения чувства уверенности в себе и самооценки, нарушения социальной адаптации. У большинства пациентов успешное лечение основного заболевания приводит и к улучшению психосоциального состояния. Однако у отдельных больных депрессия развивается в период лечения и даже через несколько месяцев после его завершения, что позволяет заподозрить у них наличие у других проблем, которые до этого они связывали исключительно со своим внешним видом.
Настороженность среди врачей и пациентов в отношении связи между приемом изотретиноина и нежелательными психическими реакциями, поддержанная средствами массовой информации, явилось стимулом для проведения производителем специального популяционного когортного исследования, в котором были проанализированы сведения, содержащиеся в канадской базе данных по здравоохранению провинции Саскачеван и научно-исследовательской базе данных общей практики Великобритании [23]. В обшей сложности, в исследование были включены данные в отношении около 8000 пациентов, получавших изотретиноин, и более 14000 контрольных больных, лечившихся антибиотиками. Результаты исследования не дают основания говорить о повышении риска депрессии, суицида или других психических нарушений при применении изотретиноина. К такому же выводу пришли сотрудники FDA, проанализировавшие все доступные данные [22,24]. Аналогичные результаты были получены недавно в Австралии [25].
Для дальнейшего изучения потенциального риска психических побочных эффектов в 2001 г. производителем была разработана специальная форма, в которой пациентам предлагается указывать симптомы депрессии или психоза, отмечавшиеся у их ближайших родственников или у них самих до начала лечения изотретиноином. Кроме того, в ней подчеркивается необходимость незамедлительного сообщения врачу о всех психических симптомах, возникающих в период лечения [1,18].
Проспективный анализ побочных эффектов у 124 пациентов, получавших лечение изотретиноином в дозе 1 мг/кг в течение 4 месяцев, показал, что депрессия наблюдается в 4% случаев и имеет тенденцию персистировать на протяжении всего курса терапии [26].
В специальном проспективном сравнительном исследовании с антибиотиками и средствами для наружного применения, включавшем 215 участников (средний возраст 20 лет), не удалось выявить статистически достоверной разницы между группами по шкале оценки депрессии (р = 0,62) и качества жизни [27]. Также не было показано корреляции между дозой изотретиноина и степенью выраженности депрессии. Очевидно, что для окончательного вывода об отсутствии причинно-следственной связи между применением этого препарата и дeпрессией необходимо проведение более крупных исследований.
В 2002 г. фармацевтическая компания «Ф.Хоффманн-Ля Рош» направила врачам США письмо из серии «Уважаемый доктор», в котором извещала об изменениях в инструкции по применению препарата [29]. Они касались внесения предостережений о возможности агрессивного и насильственного поведения под влиянием изотретиноина и информации для врачей и пациентов, основанной на результатах нового исследования в педиатрии. В нем было показано, что 29% детей, леченных изотретиноином, испытывают боль в спине, а у 22% развиваются атралгии. Кроме того, в инструкцию были добавлены два потенциально неблагоприятных лекарственных взаимодействия – с системными кортикостероидами и фенитоином.
Помимо депрессий, изотретиноин может вызывать и другие симптомы со стороны ЦНС. К их числу относятся: бессонница или патологическая сонливость, усталость, возбудимость, потеря аппетита и интереса к работе или обучению.
В редких случаях изотретиноин (преимущественно при сочетанном применении с тетрациклинами) может вызывать псевдоопухоли головного мозга. Из-за опасности повышения внутричерепного давления тетрациклины нельзя принимать одновременно с изотретиноином [27]. Пациентов следует предупреждать о симптомах псевдоопухоли – тяжелой головной боли, тошноте, рвоте и нарушениях зрения [1].
Анализ 1741 сообщения, содержащего сведения об офтальмологических побочных реакциях изотретиноина, позволил выявить 38 различных симптомов поражения глаз [30]. Наиболее распространенными среди них были – сухость глаз (40%), ослабление зрения (в т.ч. сумеречного), светобоязнь, блефароконъюнктивит, ощущение дискомфорта в глазу, помутнение роговицы, повышение чувствительности к контактным линзам, кератит, повышение осмотического давления слезной жидкости, развитие катаракты и врожденная патология глаз [26,31]. Офтальмологические побочные эффекты могут развиваться как в течение нескольких дней, так и нескольких лет после начала применения препарата. В специальном исследовании, включавшем 40 пациентов, получавших изотретиноин в дозе 0,5-1 мг/кг/сут в течение 2 месяцев, у 42,5% участников была отмечена колонизация конъюнктивы золотистым стафилококком [32]. Однако в этом исследовании было также показано, что при использовании препарата в низких дозах короткими курсами нарушения зрения обычно не бывают серьезными и полностью исчезают в течение месяца после окончания терапии [32].
У больных, получающих изотретиноин, также отмечались случаи ослабления слуха [33].
Другие побочные реакции
Самым распространенными побочными эффектами перорального изотретиноина, развивающимися более чем у 90% пациентов, являются хейлит или ксероз разной степени выраженности. Кожные побочные реакции включают также дерматит (50%), зуд (< 20%), алопецию (<10%), дистрофию ногтевых пластин, стойкое облысение, фотосенсибилизацию [34]. Примерно у 25% пациентов в период лечения наблюдается транзиторная гипертриглицеридемия. Возможно повышение концентраций холестерина и мочевой кислоты. Реже встречаются гепатотоксичность (<10%), лейкопения (<10%) и артралгии (16%) [26]. К редким побочным реакциям относятся остеопороз, преждевременное прекращение роста кости, гиперостоз [33]. Со стороны желудочно-кишечного тракта отмечаются диспепсия, кровотечения, воспалительное заболевание кишечника с тяжелой диареей, панкреатит. Возможны анемия, нейтропения, увеличение СОЭ. Препарат может вызывать серьезные нарушения со стороны скелетной мускулатуры, клинически проявляющиеся мышечной слабостью, болезненностью и ригидностью мышц [35-37]. Наблюдение за 513 пациентами, получавшими изотретиноин, показало, что мышечно-скелетные нарушения развиваются у 42% пациентов [38]. Кроме того, изотретиноин может потенцировать эффект других миотоксичных факторов, (лекарственные средства, инфекция, лихорадка и т.д.) [35].
У ряда пациентов на фоне лечения изотретиноином нарушается углеводный обмен [26,33]. При передозировке препарата может развиваться гипервитаминоз А [38].
Рекомендации по правильному применению изотретиноина
Несмотря на огромное количество потенциальных побочных эффектов изотретиноина, практика свидетельствует, что при правильном применении он является высокоэффективным и достаточно безопасным лекарственным средством [39]. Перед назначением препарата необходимо, прежде всего, взвесить соотношение польза/риск для конкретного больного. Вопрос о его назначении следует рассматривать при тяжелых формах угревой сыпи или в случаях, когда акне ассоциируются с тяжелыми психосоциальными расстройствами. К применению препарата при более легких формах угрей следует прибегать только в случаях, когда неоднократные длительные курсы антибактериальной терапии не принесли желаемого результата, при развитии рецидивов после нескольких успешных курсов лечения стандартными средствами, у больных со склонностью к формированию рубцов.
Следует помнить, что абсолютными противопоказаниями к применению препарата являются беременность, грудное вскармливание, гипервитаминоз А, гиперчувствительность. Лечение изотретиноином не рекомендовано лицам с печеночной и почечной недостаточностью, сахарным диабетом и гиперлипидемией. Относительными противопоказаниями для приема ретиноидов являются также псевдоопухоль головного мозга, воспалительные заболевания кишечника, гепатит и детский возраст.
Женщин детородного возраста перед выписыванием препарата необходимо подробно проинструктировать о риске и частоте тератогенного эффекта и предложить подписать форму, подтверждающую, что они поняли опасность зачатия в период лечения. Препарат назначают только после получения отрицательного результата теста на беременность и на фоне эффективной контрацепции с использованием двух методов. Так как в патогенезе акне важная роль принадлежит андрогенам, при лечении изотретиноином не следует применять контрацептивы, содержащие прогестин с андрогенным действием, например, производные 19-нортестостерона. Лечение желательно начинать на второй или третий день следующего менструального цикла. Тест на беременность следует повторить и через 4 недели после окончания терапии. Препарат необходимо принимать под тщательным наблюдением специалиста. Врачи, не получившие специальной подготовки по применению и мониторированию терапии пероральными ретиноидами, не должны назначать эти препараты.
Большинство побочных эффектов изотретиноина имеют дозозависимый характер, поэтому его следует применять в минимальной эффективной дозе, однако для уменьшения вероятности рецидива курсовая доза препарата должна достигать не менее 120 г/кг Рекомендуемая начальная доза составляет 0,5-1 мг/кг в сутки. Ее следует делить на 2 приема. Дозу можно увеличивать до 2 мг/кг/сут. В период лечения рекомендуют определение уровня печеночных ферментов, триглицеридов и холестерина. Значительное повышение концентрации триглицеридов в ряде случаев приводило к необходимости отмены лечения. Однако анализ данных в отношении 907 пациентов, получавших изотретиноин на протяжении 5-9 месяцев, показал, что триглицеридемия выше 400 мг% встречается достаточно редко – у 1,5% пациентов [40]. Выраженного повышения активности ферментов печени, повлекшего за собой отмену препарата, у пациентов, включенных в анализ, не наблюдалось. Полученные данные позволили авторам анализа выдвинуть предположение, что рутинный лабораторный контроль (за исключением тестов на беременность) здоровым молодым пациентам не показан.
Следует помнить, что изотретиноин вступает в клинически значимые взаимодействия с пищей и лекарственными препаратами. Под влиянием пищи его биодоступность увеличивается в 2 раза. Прием препарата во время еды приводит к уменьшению колебаний биодоступности. Одновременное применение с изотретиноином других средств для лечения угрей – препаратов с кератолитическим или эксфолиативным действием, а также УФО-терапии не рекомендуется. Больным следует избегать и других видов ультрафиолетового облучения, например, инсоляции. В период лечения и в течение полугода после его окончания, из-за риска развития дерматита, не рекомендуется проведение эпиляций с помощью аппликаций воска.
Изотретиноин не следует назначать одновременно с другими производными витамина А (риск усиления симптомов гипервитаминоза А). Как уже указывалось выше, следует избегать сочетанного применения препарата с тетрациклинами, кортикостероидами и фенитоином.
При соблюдении вышеперечисленных рекомендций польза от применения изотретиноина в большинстве случаев значительно превышает риск [40]. Основными причинами развития побочных эффектов изотретиноина и незапланированных беременностей в период лечения являются несоблюдение этих рекомендаций медицинскими работниками и нарушение предостережений по профилактике зачатия пациентками [41,42]. Например, в США как минимум 47%, а, вероятнее, 72% пациентов не получают до назначения изотретиноина стандартную терапию (например, ретиноид для местного применения или пероральный антибиотик) [41]. Врачи часто игнорируют возможность наступления беременности у девушек моложе 16 лет, в связи с чем пациентки этой возрастной группы часто не получают необходимых консультаций [42]. По данным зарубежных исследований, тест на определение беременности перед назначением препарата проводят не более половины врачей, а в случаях, когда такой тест выполняется, предпочтение отдают менее чувствительному исследованию мочи [43]. Исследование в рамках программы Motherisk в Канаде показало, что повысить аккуратность соблюдения необходимого режима контрацепции в значительной мере помогает распространение образовательных материалов среди пациентов [44]. В случае, если в период лечения зачатие все-таки произошло, женщинам необходимо предложить рассмотреть вопрос о прерывании беременности, еще раз объяснив потенциальную опасность для плода.
Одной из последних мер по повышению безопасности применения изотретиноина, предпринятой FDA, было введение в конце 2002 г. ограничений на ввоз на территорию страны 10 потенциально токсичных рецептурных препаратов, применение которых требует особого контроля [45]. Лицам, пытающимся ввезти эти препараты на территорию США, отказывают во въезде. В этот список входит и изотретиноин.
Кроме того, в настоящее время разработана новая микроионизированная лекарственная форма препарата, которая, обладая сходным со стандартным изотретиноином профилем побочных реакций, реже вызывает некоторые неблагоприятные эффекты, например, поражения кожи и слизистых оболочек, гипертриглицеридемию [46].
