Введение
Проблема СД2 не теряет актуальности в современном мире, что обусловлено, с одной стороны, постоянно возрастающим числом людей, страдающих этим заболеванием, с другой – хроническим характером течения болезни с развитием микро- и макрососудистых осложнений. По данных экспертов Международной федерации диабета, в 2021 г. в мире насчитывалось примерно 537 млн больных диабетом, а к 2045 г. эта цифра может увеличиться практически в 2 раза – до 783 млн (на 46%) [1]. При этом следует отметить, что более 90% случаев приходится на СД2. В настоящее время СД2 рассматривается как многофакторное заболевание, основу которого составляет инсулинорезистентность в сочетании с нарастающим снижением функции β-клеток поджелудочной железы. Другими важными патофизиологическими механизмами, способствующими развитию и прогрессированию гипергликемии, являются нарушение секреции инкретинов, усиление реабсорбции глюкозы почками, повышенная секреция глюкагона α-клетками поджелудочной железы и избыточная продукция глюкозы печенью [2]. Основная цель лечения СД2 – достижение целевых показателей углеводного обмена, предотвращение развития или замедление прогрессирования осложнений, а также поддержание качества жизни [3]. Хорошо известно, что в силу прогрессирующего течения СД2 далеко не все пациенты могут достигать целевых показателей углеводного обмена на фоне мототерапии, поэтому в этих случаях в последние годы все чаще обсуждается вопрос о более раннем назначении комбинированной терапии пероральными сахароснижающими препаратами (ПССП) с разным механизмом действия для лечения диабета [4]. На сегодняшний день доступно немалое количество комбинированных препаратов. В то же время предпочтительнее использовать те комбинации препаратов, которые воздействуют на большую часть звеньев патогенеза СД2, способствуют улучшению контроля гликемии без увеличения риска нежелательных явлений и обладают другими благоприятными эффектами. Выбор конкретной комбинации препаратов может зависеть от предпочтений пациента, наличия сопутствующих заболеваний и осложнений диабета, риска гипогликемии, плейотропных эффектов препаратов, их побочных реакций [5]. Комбинация алоглиптина и пиоглитазона одновременно воздействует на разные звенья патогенеза диабета: устраняет инсулинорезистентность и улучшает функцию β-клеток поджелудочной железы. Проведенными клиническими исследованиями достоверно доказано преимущество комбинированной терапии в устойчивом и безопасном улучшении гликемического контроля (за счет снижения уровня НbА1с и гликемии натощак) по сравнению с монотерапией [6]. Неподдельный интерес вызывает изучение влияния на показатели углеводного обмена, применения ФК алоглиптина и пиоглитазона в повседневной клинической практике ввиду недостаточного освещения данного вопроса в доступной литературе.
Цель исследования: оценить показатели углеводного обмена у пациентов с СД2 при применении ФК алоглиптина и пиоглитазона в повседневной клинической практике.
Материал и методы
Дизайн исследования
В открытом одноцентровом проспективном нерандомизированном исследовании в эндокринологическом отделении КОГБУЗ «ККБ № 7 им. В.И. Юрловой» проведено обследование 30 больных СД2 (18 мужчин и 12 женщин) в возрасте от 22 до 72 лет (средний возраст – 50,9±11,4 года). Применялся произвольный способ формирования выборки.
Критерии соответствия
Критерии включения: возраст пациентов старше 18 лет, наличие в анамнезе СД2, подписанное информированное согласие на участие в исследовании.
Критерии исключения: СД 1 тип, острые осложнения СД, хроническая сердечная недостаточность (I–IV функциональные классы по NYHA), тяжелая печеночная и почечная недостаточность, тяжелые соматические заболевания в стадии декомпенсации, онкологические и аутоиммунные заболевания, психические заболевания, острый панкреатит, макрогематурия неясной этиологии.
Условия проведения
Исследование проведено на базе эндокринологического отделения КОГБУЗ «ККБ № 7 им. В.И. Юрловой», г. Киров. Были отобраны пациенты, удовлетворяющие критериям включения и исключения.
Продолжительность исследования
Период наблюдения: 01.09.2023–31.01.2024. В исследуемых группах оценивались показатели углеводного обмена при поступлении и на амбулаторном визите через 6 месяцев после начала применения алоглиптина 25 мг и пиоглитазона 30 мг. Дополнительно проводился динамический анализ антропометрических показателей (масса тела, окружность талии [ОТ]).
Описание медицинского вмешательства
У всех включенных в исследование пациентов анализировали следующие данные: социально-демографические (пол, возраст), анамнестические (сопутствующие заболевания), антропометрические (рост, масса тела, ОТ, индекс массы тела [ИМТ]); лабораторные показатели (уровень глюкозы плазмы натощак [ГПН], уровень постпрандиальной глюкозы плазмы [ППГ], уровень HbA1c). Перед назначением ФК алоглиптина 25 мг и пиоглитазона 30 мг все пациенты получали метформин (средняя доза составила 2000 мг/сут.). Терапия метформином продолжалась в течение всего периода наблюдения. Дополнительно к метформину назначали ФК алоглиптина 25 мг и пиоглитазона 30 мг. Оценка динамики показателей углеводного обмена проводилась исходно и через 6 месяцев после начала применения ФК алоглиптина и пиоглитазона.
Основной исход исследования
В качестве конечных точек исследования применяли динамику уровней HbA1c, ГПН и ППГ через 6 месяцев после старта терапии ФК алоглиптином и пиоглитазоном. Дополнительно проводился динамический анализ антропометрических показателей (масса тела, ОТ), а также симптомных гипогликемических состояний (уровень глюкозы крови при самоконтроле <3,9 ммоль/л) и тяжелых гипогликемий на фоне проводимой терапии.
Методы регистрации исходов
Массу тела (кг) определяли утром натощак с использованием электронных напольных весов SECA Vogel and Halke Hamburg. Измерение ОТ проводили в средней точке между нижним краем последнего ребра и верхней частью подвздошного гребня. Определение уровня HbA1с осуществлялось методом высокоэффективной жидкостной хроматографии под высоким давлением: ГПН – глюкозооксидазным методом, ППГ – с помощью глюкометра OneTouch Verio Pro+. Подтверждение эпизода гипогликемии проводилось с использованием индивидуальных глюкометров, калиброванных по плазме крови.
Этическая экспертиза
Согласно протоколу № 3 заседания комитета по этике КОГБУЗ «ККБ № 7 им. В.И. Юрловой» от 26.08.2023, проведение исследования одобрено. Все больные подписали информированное согласие на участие в исследовании.
Статистический анализ
Размер выборки предварительно не рассчитывался. Данные из медицинских историй болезней вносили в Microsoft Office Excel 2010 (Microsoft Corp., США). Статистическая обработка данных проводилась при помощи программы «Statistica for Windows ver. 10.0» («Stat Soft»). Нормальность распределения признаков проверялась критерием Колмогорова–Смирнова. Данные представлены в виде средних значений и стандартного отклонения [M±SD] в случае нормального распределения, при распределении, отличном от нормального, – в виде медианы (Me) и межквартильного размаха между 25-м и 75-м процентелями [Q1; Q3]. Качественные данные выражались в виде частот (n) и долей (%). Сравнение двух независимых выборок осуществлялось при помощи U-теста по методу Манна–Уитни. Различия считались значимыми при р<0,05.
Результаты
Исходные демографические и клинические характеристики пациентов представлены в табл. 1. У 10% больных встречалась диабетическая ретинопатия, у 3,3% – диабетическая нефропатия, у 10% – диабетическая полинейропатия нижних конечностей. Распространенность ожирения (ИМТ ≥30 кг/м2) среди обследуемых составила 63,3%, артериальной гипертензии – 86,7%. Атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний (ишемическая болезнь сердца, нарушение мозгового кровообращения в анамнезе, заболевания артерий нижних конечностей с симптоматикой) в исследуемой популяции не было.
Основные результаты исследования
Назначение ФК алоглиптина 25 мг и пиоглитазона 30 мг пациентам с СД2 привело к клинически и статистически значимому улучшению гликемического контроля (рис. 1). В конце периода наблюдения у всех включенных в исследование пациентов отмечено достоверное снижение уровня гликемии как натощак, так и через 2 часа после еды: средний уровень ГПН снизился с 9,1±1,7 ммоль/л по 6,4±0,6 (р<0,001), средний уровень ППГ – с 10,3±2,3 по 8,1±0,7 ммоль/л (р <0,001). Данное улучшение показателей гликемии сопровождалось клинически и статистически значимым снижением уровня HbA1c (рис. 2). За 6 месяцев наблюдений средний уровень HbA1c снизился с 9,0±,1,6 по 7,3±0,7% (р=0,001), при этом 73% пациентов достигли целевого уровня HbA1c.
Все пациенты хорошо переносили терапию ФК алоглиптина и пиоглитазона. Ни одного случая симптомного гипогликемического состояния (уровень глюкозы крови при самоконтроле <3,9 ммоль/л) и тяжелой гипогликемии за время наблюдения зарегистрировано не было. Назначение ФК алоглиптина и пиоглитазона не приводило к увеличению массы тела и ОТ за период наблюдения (рис. 3).
Нежелательные явления
За период наблюдения нежелательных явлений зарегистрированы не было.
Обсуждение
Резюме основного результата исследования
В условиях повседневной клинической практики добавление к сахаро-снижающей терапии ФК алоглиптина 25 мг и пиоглитазона 30 мг пациентам с СД2 способствует достижению эффективного гликемического контроля при благоприятном профиле безопасности и переносимости. У всех пациентов к концу периода наблюдения зафиксировано достоверное улучшение показателей ГПН (р<0,001), ППГ (р<0,001) и HbA1c (р=0,001).
Обсуждение основного результата исследования
Хорошо известно, что СД2 является хроническим прогрессирующим нарушением углеводного обмена, распространенность которого неуклонно растет. В связи с прогрессирующим его течением многие пациенты не могут достигать целевых значений гликемического контроля на фоне монотерапии. В таких случаях наилучшим вариантом считается комбинированная терапия ПССП. На сегодняшний день доступно множество ФК ПССП. При этом преимущество имеют ФК с разными, но взаимодополняющими механизмами действия. Основные звенья патогенеза СД2 – инсулинорезистентность и дисфункция β-клеток поджелудочной железы. Данные нарушения можно ослаблять, воздействуя на чувствительность клеток мышц и печени к инсулину, а также скорректировав дефицит инкретинов [7]. Комбинация ингибиторов дипептидилпептидазы-4 с тиазолидиндионами позволяет воздействовать на эти механизмы развития СД2, способствуя достижению и поддержанию целевых значений гликемического контроля. Эффективность и безопасность ФК алоглиптина и пиоглитазона подтверждают данные нескольких крупных исследований. В исследовании J. Rosenstock et al. (2010) с включением 655 пациентов с СД2 использование комбинации алоглиптина 25 мг и пиоглитазона 30 мг к 26-й неделе привело к снижению уровня HbA1c в среднем на 1,7% по сравнению с исходным значением [8]. Нами был получен схожий результат: уровень HbA1c в среднем снизился на 1,68% (р=0,001). В работе, проведенной R.A. DeFronzo et al. (2012), с участием 1554 пациентов с СД2 на монотерапии метформином в дозе ≥1500 мг добавление алоглиптина 25 мг и пиоглитазона 30 мг приводило к снижению уровня HbA1c на 1,4% (р<0,001) и ГПК в среднем на 2,5 ммоль/л (р<0,001) по сравнению с исходными данными [9]. В нашем же исследовании уровень ГПК в среднем снизился на 3,0 ммоль/л (р<0,001). При этом следует отметить, что важным аспектом для пациентов СД2 является нейтральность сахароснижающих препаратов в отношении массы тела. В исследовании С. Aoki et al. (2017) использование ФК алоглиптина и пиоглатазона в отношении пациентов с СД2 не приводило к увеличению массы тела за период наблюдения (71,8±13,1 против 71,4±13,0 кг, р=0,575) [10]. Результаты проведенной нами работы согласуются с данными исследования C. Aoki et al. (94,5 [88,2; 103,7] против 92,0 [84,5; 103,7] кг, р=0,270).
Ограничение исследования
Малая выборка пациентов, небольшая длительность наблюдения за испытуемыми и отсутствие рандомизации.
Заключение
Таким образом, результаты работы подтверждают эффективность и безопасность использования ФК алоглиптина 25 мг и пиоглитазона 30 мг пациентами с СД2 в повседневной клинической практике. Применение ФК алоглиптина и пиоглитазона в комбинации с метформином может быть рекомендовано не достигшим целевых значений гликемического контроля пациентам с СД2 в качестве дополнения к диетотерапии и физическим нагрузкам для улучшения показателей углеводного обмена.
Вклад авторов. Елсукова О.С. – научное руководство проводимым исследованием, анализ полученных данных, написание текста статьи и редактирование текста рукописи; Никитина Е.А. – обработка материала, статистический анализ полученных данных и написание текста статьи; Чупрова А.В. – создание электронной базы данных, обработка материала, статистический анализ полученных данных; Кайсина О.А. – создание электронной базы данных, дизайн исследования. Все авторы внесли существенный вклад в проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией.
