Урологические инфекции обладают рядом особенностей, которые связаны с их клинической картиной. Пациенты урологического стационара характеризуются:
- длительно существующими обструктивными уропатиями;
- длительным дренированием мочевыводящих путей как в пред- так и в послеоперационном периоде (цистостомы, пиелостомы, нефростомы, внутреннее стентирование и др.);
- частым инфицированием нозокомиальными штаммами и их ассоциациями;
- значительным угнетением иммунореактивности организма с дальнейшим его усугублением после перенесенных оперативных вмешательств (наркоз, кровопотери, декомпенсации основных функций органов и т. д.);
- преимущественно пожилым и старческим возрастом, наличием сопутствующей тяжелой соматической патологии.
Все эти обстоятельства обусловливают значительные трудности при лечении бактериальных инфекций у урологических больных.
В ряду многочисленных антибактериальных препаратов, применяемых в лечении бактериальных инфекций в урологии, фторхинолоны занимают одно из ведущих мест и являются препаратами выбора.
В начале XXI века появились так называемые новые фторхинолоны (табл. 1).
Группа ранних фторхинолонов с успехом применяется уже около 20 лет и характеризуется очень широкими, практически не зависящими от локализации инфекции, показаниями к применению. В основном препараты этой группы применяются перорально, при тяжелых формах заболеваний – парентерально. За два десятилетия разработано, изучено и применено в клинике более 30 фторхинолонов с высокой антибактериальной эффективностью, однако в практической медицине используют около 10 препаратов, причем наиболее широко – первые, ранние фторхинолоны. В последние десятилетия начали применяться и новые фторхинолоны – спарфлоксацин, левофлоксацин, моксифлоксацин (разрешены для применения в России).
Спектр действия ранних фторхинолонов включает грамотрицательные и грамположительные аэробные бактерии с несколько более высокой активностью в отношении грамотрицательных микроорганизмов и выраженным действием (у некоторых препаратов) на возбудители с внутриклеточной локализацией – хламидий, микоплазм, легионелл.
У новых фторхинолонов значительно повышена активность в отношении грамположительных аэробных бактерий (с сохранением высокой активности к грамотрицательным бактериям), внутриклеточных патогенов и неспорообразующих анаэробов, в т. ч. штаммов, устойчивых к действию ранних фторхинолонов.
В целом, можно суммировать некоторые особенности новых фторхиноловых препаратов, оправдывающие их применение при урогенитальных инфекциях:
- широкий антимикробный спектр, охватывающий практически все значимые уропатогены;
- преимущественно почечный путь элиминации с созданием высокой концентрации в моче;
- хорошее проникновение в органы, ткани и клетки организма; высокая активность в отношении возбудителей с внутриклеточной локализацией;
- высокая концентрация в тканях почек, предстательной железы, половых органов у мужчин и женщин;
- пролонгированная фармакокинетика, длительный период полувыведения (достаточно однократного суточного применения).
Рассмотрим более подробно спектр антимикробной активности 3 препаратов, применявшихся нами при лечении урологических больных, – левофлоксацина, спарфлоксацина и моксифлоксацина (табл. 2, 3).
Из этих таблиц следует, что новые фторхинолоны обладают высокой активностью в отношении всех значимых уропатогенов.
Спарфлоксацин был открыт в 1992 г., зарегистрирован в России и применяется по большому числу показаний. Для урологической практики спарфлоксацин представляет интерес с точки зрения широты спектра его действия, сочетающего активность в отношении грамотрицательных микроорганизмов с повышенной активностью против внутриклеточно расположенных возбудителей (табл. 2, 3). С точки зрения урологической патологии, существенной является высокая активность спарфлоксацина в отношении энтеробактерий – наиболее частых возбудителей инфекций мочевыводящих путей. Таким образом, представленные данные об антимикробном действии спарфлоксацина свидетельствуют об активности препарата в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, возбудителей острых, хронических и госпитальных инфекций мочеполовых органов.
Cпарфлоксацин обладает пролонгированной фармакокинетикой (Т1/2 – 16–20 ч), принимается 1 раз в сутки в низкой дозе – 200 мг перорально. Спарфлоксацин является дифторхинолоном (6,8-фторхинолон) с аминогруппой по положению 5. Эти особенности структуры несколько ухудшают токсикологические характеристики препарата, повышая, в частности, его фототоксичность.
Препарат легко всасывается при приеме внутрь, биодоступность составляет 60 %. Спарфлоксацин достигает эффективных концентраций в ткани легких, мокроте, плевральном экссудате, предстательной железе, в тканях половых органов у мужчин и женщин.
При приеме спарфлоксацина в дозе 400 мг почками в течение 50 ч выделяется 8,8 % и более этого лекарства. Внепочечные механизмы выделения включают билиарную экскрецию активного препарата и его метаболита – глюкуронида спарфлоксацина; с фекалиями выводится 50–56 % принятой дозы.
Под нашим наблюдением находились 43 больных с осложненными формами урологических инфекций, с длительным течением заболевания и повторными курсами антибактериальной терапии в анамненезе (табл. 4).
Осложняющими факторами у больных пиелонефритом (31 пациент) были мочекаменная болезнь, нефроптоз, врожденные аномалии почек, гидронефротическая трансформация, сахарный диабет и др. Среди 12 больных с обострением хронического простатита заболевание протекало на фоне доброкачественной гиперплазии предстательной железы (9 пациентов), с наличием цистостомы – у 3.
При поступлении в стационар больные были обследованы клинико-лабораторными методами (в т. ч. бактериологически) с выделением и идентификацией возбудителя, определением антибиотикочувствительности (диско-диффузионным методом), степени бактериурии – при поступлении, в процессе лечения и после завершения курса терапии (табл. 5). Спарфлоксацин назначали по схеме: 400 мг в 1 сутки, по 200 мг – в последующие дни. Продолжительность курса терапии составляла 7–14 дней по показаниям.
Проведенные исследования показали высокую чувствительность выделенных возбудителей к спарфлоксацину. В отношении изученных грамотрицательных культур наибольшую активность спарфлоксацин проявлял против E. coli, P. mirabilis, P. vulgaris и K. pneumoniae. Устойчивые штаммы были обнаружены среди P. aeruginosa (в составе ассоциаций с энтерококками) и Enterobacter spp. Как правило, это были полирезистентные культуры (выделены у больных с пиелонефритом), и заболевание принимало затяжной характер с необходимостью замены, в ряде случаев, антибактериальных препаратов. S. epidermidis и S. aureus были выделены при обострении хронического простатита, они были чувствительны к спарфлоксацину в большей степени, чем к ципрофлоксацину.
Степень бактериурии при поступлении больных колебалась от 5 х 104 до 5 х 107 КОЕ/мл со снижением титра микроорганизмов в конце лечения до 3 х 102 КОЕ/мл и даже с полной элиминацией возбудителя у 14 больных с пиелонефритом (в т. ч. у 8 пациентов с острым пиелонефритом). Частичная элиминация (до 5 х 104 КОЕ/мл) была достигнута в 6 случаях при выделении Enterobacter spp. и в 2 случаях – P. aeruginosa, в связи с чем, режим антибактериальной терапии был заменен.
Хороший клинический эффект был достигнут у 35 больных, что выражалось в снижении лихорадки, уменьшении или исчезновении клинических симптомов заболевания, положительной динамике лабораторных показателей (снижение лейкоцитоза, уменьшение сдвига лейкоцитарной формулы влево; резкое снижение или исчезновение бактериурии; нормализация анализа мочи и др.).
Неудовлетворительные результаты лечения у 8 больных были обусловлены необходимостью оперативного лечения: у 5 пациентов с мочекаменной болезнью (окклюзия лоханочно-мочеточникового сегмента почки камнем); у 3 с простатитом – из-за острой задержки мочеиспускания. В послеоперационном периоде антибактериальная терапия обеспечивала выздоровление этих больных.
В целом, клиническая эффективность спарфлоксацина при лечении осложненных форм пиелонефрита и простатита была достигнута в 88,7 % случаев, бактериологическая – в 78,1 %.
Таким образом, спарфлоксацин – фторхинолон II поколения – характеризуется широким спектром действия, а по степени активности в отношении грамположительных микроорганизмов, особенно стафилококков и некоторых внутриклеточных патогенов, превосходит ципрофлоксацин. Препарат обладает пролонгированным действием, хорошо проникает в органы мочеполовой системы.
Применение спарфлоксацина при хроническом пиелонефрите и хроническом простатите у 43 больных продемонстрировало высокую эффективность по клиническим и бактериологическим показателям (88,7 и 78,1 % соответственно) при применении один раз в сутки в течение 7–14 дней.
Спарфлоксацин хорошо переносился больными. Хотя в литературе при применении этого препарата описаны случаи фототоксичности и удлинения интервала QT на ЭКГ, в наших наблюдениях подобных побочных реакций не отмечалось.
Левофлоксацин – левовращающий изомер офлоксацина. Высокая эффективность офлоксацина, широкие спектр показаний к его применению, устойчивость молекулы к биотранс-формации в организме, отсутствие взаимодействия с большинством препаратов других фармакотерапевтических групп и возможность разработки двух лекарственных форм стали основанием для выделения его активного изомера в самостоятельный препарат. Левофлоксацин в 2 раза активнее офлоксацина, так как в рацемической смеси активность последнего снижается за счет присутствия 50 % слабоактивного правовращающего изомера. При недостаточности функции почек требуется коррекция доз левофлоксацина, который в основном элиминируется путем почечной экскреции.
Левофлоксацин был применен нами в лечении 49 больных. У всех пациентов имелись осложненные инфекции мочевыводящих путей. Им назначалась монотерапия левофлоксацином под контролем чувствительности микрофлоры in vitro. Левофлоксацин применялся по 1 таблетке 1 раз в сутки (у 23 больных в дозировке по 250 мг, у 26 – по 500 мг). Курс лечения составлял 10–14 дней.
Нозологическими формами урологических инфекций у наблюдавшихся нами больных были пиелонефрит, цистит и хронический простатит (все в стадии обострения). Осложняющими факторами являлись мочекаменная болезнь, аномалии развития и расположения почек, стриктуры мочеточников или уретры, доброкачественная аденома простаты и т. д.
Клиническая эффективность лечения левофлоксацином составила 100 %. Это подтверждено клиническими данными, результатами лабораторных исследований, данными УЗИ. Несколько пациентов на фоне лечения были успешно прооперированы с продолжением терапии в послеоперационном периоде, который во всех случаях протекал без осложнений.
У пациентов, лечившихся левофлоксацином, было выделено 65 культур микроорганизмов, титры которых варьировали в пределах от 105 до 108 КОЕ/мл. Чаще всего определялись культуры E. coli и Enterobacter spp. Кроме того, было обнаружено несколько ассоциаций, таких как E. faecalis + Morganella spp., Proteus spp. + Streptococcus spp., Enterobacter spp. + S. epidermidis и т. д.
В целом, бактериологическая эффективность лечения осложненных урологических инфекций левофлоксацином составила 98,5 %. Лучшие результаты были достигнуты при применении препарата в таблетках по 500 мг. Если при использовании левофлоксацина в дозировке 250 мг не подверглась элиминации одна культура – Enterobacter spp, а в 4 наблюдениях наряду с элиминацией наблюдалась суперинфекция, то при лечении этим препаратом в дозировке 500 мг были элиминированы все микроорганизмы и отмечалось только 2 случая суперинфекции.
Левофлоксацин хорошо переносился больными, при его применении не было выявлено серьезных побочных реакций, в т. ч. фототоксичности.
На основании проведенного исследования был сделан вывод, что левофлоксацин является высокоактивным средством лечения больных с урологическими инфекциями, причем терапию осложненных инфекций мочеполовых органов целесообразно проводить, применяя этот препарат в таблетках по 500 мг.
Моксифлоксацин – монофторхинолон, особенностью строения которого является наличие группы ОСН3 в положении 8 и циклопропильного радикала в положении 1 хинолонового цикла. Среди новых фторхинолонов моксифлоксацин относится к числу наиболее активных препаратов в отношении грамположительных бактерий, атипичных микроорганизмов и анаэробов, охватывая практически все значимые уропатогены (табл. 2, 3). По спектру антимикробного действия и активности моксифлоксацин превосходит ципрофлоксацин.
Моксифлоксацин обладает бактерицидным действием и характеризуется длительным постантибиотическим эффектом. Препарат хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта; прием пищи замедляет всасывание, но не влияет на показатели абсорбции. Объем распределения моксифлоксацина превышает 200 л, что свидетельствует о его хорошем проникновении в органы, ткани и клетки организма.
Период полувыведения составляет 11–14 ч, что является основанием для применения препарата один раз в сутки. Количество моксифлоксацина, выводимого с мочой, составляет около 20 %; значительная часть неизмененного препарата элиминируется из организма с фекалиями (около 25 %). Почечная экскреция осуществляется преимущественно за счет клубочковой фильтрации.
В наших исследованиях принимали участие 46 пациентов с различными неосложненными (22 чел.) и осложненными инфекциями мочевыводящих путей (24 чел.). Более подробно характеристика больных представлена в табл. 6.
Моксифлоксацин был представлен для исследований в виде таблеток по 400 мг для однократного суточного применения. Длительность терапии составила в среднем 7–14 суток (7–10 – неосложненные инфекции, 10–14 – осложненные инфекции). При наличии простатита лечение продолжалось в течение 2–4 недель.
Уже на 3–5 сутки от начала лечения моксифлоксацином наблюдалась положительная динамика со стороны общего самочувствия пациентов и объективных данных. Купировались явления интоксикации, уменьшался лейкоцитоз и палочкоядерный нейтрофильный сдвиг, исчезавший к концу лечения.
Выздоровление под влиянием лечения наступило у 44 из 46 больных. У двух пациентов лечебный эффект не был достигнут. В одном наблюдении терапия моксифлоксацином оказалась неэффективной у больной осложненным пиелонефритом, возникшим на фоне мочекаменной болезни. В результате дистанционной литотрипсии конкремент, находившийся в лоханке левой почки, был дезинтегрирован и крупный фрагмент последнего закупоривал лоханочно-мочеточниковый сегмент почки. У пациентки была выделена двойная культура: S. marcescens и E. coli в высоком титре (5 х 105 КОЕ/мл). Элиминировать эти культуры в условиях окклюзии не удалось. Потребовалось оперативное вмешательство. После удаления конкремента пиелонефрит был вылечен рутинной антибактериальной терапией.
Еще в одном наблюдении проводилось лечение пациента с обострением длительно текущего простатита, перенесшего многочисленные операции на предстательной железе. При посеве спермы у него была выделена чувствительная к моксифлоксацину культура P. aeruginosa в небольшом, но значимом для простатита титре (5 х 104 КОЕ/мл). Однако длительная терапия этим препаратом оказалась безуспешной.
Таким образом, клиническая эффективность лечения моксифлоксацином составила в наших наблюдениях 95,7 %.
Этиотропная монотерапия моксифлоксацином проводилась нами под контролем микробной чувствительности к этому препарату in vitro. У пациентов было выделено 56 культур микроорганизмов (табл. 7).
Проведенное лечение позволило элиминировать 48 из 56 культур, т. е. бактериологическая эффективность лечения составила 85,7 %.
Необходимо отметить, что в процессе терапии у больных не развивались побочные эффекты и нежелательные реакции.
На основании проведенных исследований можно сделать следующий вывод: новые фторхинолоны высокоэффективны при лечении неосложненных и осложненных урологических инфекций, таких как цистит, пиелонефрит и простатит. Осложняющими факторами этих инфекций могут быть мочекаменная болезнь, сахарный диабет, аномалии развития и расположения почек, нефроптоз, гидронефротическая трансформация почек, доброкачественная гиперплазия простаты, наличие различных дренажей, нейрогенный мочевой пузырь, цистоцеле, стрессовое недержание мочи, различного вида стриктуры мочеточников, уретры, хроническая почечная недостаточность и т. д.
При лечебном использовании новых фторхинолонов были получены хорошие результаты: клиническая эффективность составляла от 88,7–100 %, бактериологическая – 78,1–98,5 %.
Обобщенные данные о показаниях к применению и антимикробной активности новых фторхинолонов при их использовании в урологической практике, подтвержденные результатами наших исследований, представлены в табл. 8.
