Началом истории борьбы с раком шейки матки (РШМ) можно считать 20-е гг. прошлого века (пап-тест), но реальные позитивные изменения последовали через 30 лет после внедрения в ряде развитых стран программ цитологического скрининга. К началу XXI в. была доказана вирусная природа цервикального рака, появились новые скрининговые технологии – жидкостная цитология, тест на вирус папилломы человека (ВПЧ) – ВПЧ-тест, и начаты работы в области профилактических вакцин. В 2006 г. зарегистрирована первая вакцина – четырехвалентная вакцина против ВПЧ (4ВПЧ), а последнее десятилетие ознаменовано широким внедрением программ вакцинопрофилактики, лицензированием девятивалентной вакцины (9ВПЧ) и переключением цервикального скрининга на первичный ВПЧ-тест.
В настоящее время РШМ – наиболее предотвратимая форма рака, и, тем не менее, он остается одной из самых серьезных угроз для жизни женщин – 4-й по частоте в структуре заболеваемости и смертности от онкопатологии в глобальном масштабе, ежегодно поражает около 600 000 и убивает более 300 000 женщин [1]. Если не действовать, то к 2030 г. смертность от РШМ в мире возрастет почти на 50% [2].
В России в 2017 г. зарегистрировано 17 587 новых случаев РШМ, у каждой третьей женщины в запущенной 3-й или 4-й стадии, и 6480 летальных исходов, большинство у женщин репродуктивного возраста (30–44 года). За 10 лет заболеваемость РШМ выросла с 17,6 на 100 000 женского населения в 2007 г. до 22,3 – в 2017 г., что соответствует приросту в 25,8% [3]. Прогнозирование свидетельствует, что в отсутствие действенных мер и заболеваемость, и смертность от РШМ в России будут продолжать расти [4].
В мае 2018 г. Генеральный директор ВОЗ доктор Тедрос Адханом Гебрейесус призвал все страны принять меры для прекращения последствий, вызванных РШМ, предпринять скоординированные действия по его ликвидации: «Наша задача – обеспечить, чтобы все девочки во всем мире были вакцинированы против ВПЧ и чтобы каждая женщина старше 30 лет проходила скрининг и лечилась от предраковых поражений…» [2].
Вакцинация против ВПЧ играет центральную роль в достижении заявленной цели – ликвидации РШМ и других ВПЧ-ассоциированных раков. По состоянию на июнь 2019 г., 96 стран включили вакцину против ВПЧ в свои национальные программы иммунизации, в 20 из них реализуется стратегия гендерно-нейтральной вакцинации [5]. Во многих странах, в том числе в Северной Америке, Европе и, прежде всего, в Австралии, уже документировали доказательства эффективности и реального влияния программ вакцинации против ВПЧ. Влияние вакцинации на популяционном уровне имеет поэтапный характер, отражающий естественное течение ВПЧ-инфекции, и первоначально проявляется в снижении заболеваемости генитальными кондиломами (ГК), которое может стать заметным уже через месяцы после начала массовой вакцинации. Годы спустя наблюдается уменьшение частоты предраковых поражений – цервикальных интраэпителиальных неоплазий высокой степени (CIN2, -3), и только через многие годы и даже десятилетия можно ожидать снижения заболеваемости РШМ и другими ВПЧ-ассоциированными раками [6].
Австралия была одной из первых стран, внедривших в 2007 г. Национальную программу вакцинации против ВПЧ с использованием 4ВПЧ, и достигла высокого уровня охвата среди женщин, а в последнее время – и среди мужчин. Программа предусматривала плановую вакцинацию девочек в возрасте 12–13 лет и наверстывающую вакцинацию для женщин 14–26 лет до 2009 г., в 2013 г. в программу включена вакцинация мальчиков в возрасте 12–13 лет и наверстывающая вакцинация для мальчиков 14–15 лет до конца 2015 г. [7]. С 2018 г. программа вакцинации в Австралии перешла с 4ВПЧ на двухдозовый курс 9ВПЧ [8], а организованный скрининг – от цитологического исследования каждые 2 года к первичному ВПЧ-тесту каждые 5 лет для женщин в возрасте 25–74 лет [9].
На основании анализа данных австралийского эпиднадзора за ГК, дана оценка влияния национальной программы вакцинации против ВПЧ на частоту выявления ГК в различных группах населения, посетивших 43 национальные клиники сексуального здоровья. За 10-летний период 2007–2017 гг. заболеваемость ГК у женщин моложе 21 года снизилась на 96% (с 11,0% до 0,5%), у женщин 21–30 лет – на 87% (с 10,7% до 1,4%), что является отражением наверстывающей программы в 2007–2009 гг. У женщин старше 30 лет менее выраженное снижение – 41% (с 5,8% до 3,4%) обусловлено малой долей вакцинированных в рамках программы [10, 11].
Среди австралийских гетеросексуальных мужчин также наблюдалось снижение частоты новых диагнозов ГК, в том числе и в период с 2007 г. по 2013 г., когда программа предусматривала вакцинацию только женщин. У мужчин до 21 года заболеваемость ГК снизилась на 88% (с 9,3% в 2007 г. до 1,6% в 2013 г. и до 1,1% в 2017 г), в возрасте 21–30 лет – на 76% (с 16,6% в 2007 г. до 6,5% в 2013 г. и до 3,9% в 2017 г.), у мужчин старше 30 лет – на 53% (5,5% в 2017 г.) [10].
Следующим доказательством эффективности программ вакцинации против ВПЧ стало снижение у молодых австралийских женщин частоты цервикальных поражений высокой степени. В период с 2007 по 2016 гг. уровень выявления CIN2, -3 на 1000 женщин, проходивших цитологический скрининг, снизился у женщин в возрасте до 20 лет на 66%, в возрасте 20–24 лет – на 44%. В наименьшей степени этот показатель снизился у женщин в возрасте 25–29 лет: с 2013 г. на 22% (с 20,3 до 15,9% на 1000 обследованных) [10].
Еще одним примером успеха программы вакцинации против ВПЧ может быть 10-летний опыт использования 4ВПЧ вакцины в Канаде. В настоящее время во всех ее провинциях в школах проводится спонсируемая правительством программа вакцинации против ВПЧ подростков (с 2007 г. вакцинировали только девочек, с 2013 г. программа вакцинации распространилась и на мальчиков), но возраст вакцинации варьирует на разных территориях. Охват вакцинацией в рамках программы варьирует от 39,3 до 93,0% на различных территориях в разных провинциях [12]. Так, в провинции Квебек школьная программа стартовала в 2008 г. для 9–17-летних девочек. В последующие 4 года по сравнению с довакцинальным периодом заболеваемость ГК снизилась среди девушек 15–19 лет на 45% и на 19% среди женщин 20–24 лет. Значимое снижение ГК – на 21% – наблюдалось и в когорте мальчиков и молодых мужчин 15–19 лет. В провинции Альберта программа школьной вакцинации внедрена в 2008 г. для 11–14-летних девочек. Через 4–7 лет (в 2012–2015 гг.) число всех анормальных цитологий снизилось на 28%: на 26% поражений низкой степени тяжести и на 52% поражений высокой степени. В Британской Колумбии программа стартовала в 2008 г., и через 3 года уровень CIN2+ среди женщин 15–17 лет снизился на 86% по сравнению с этим показателем в довакцинальный период [12].
С течением времени все больше подтверждается влияние применения 4ВПЧ вакцины на распространенность папилломавирусной инфекции (ПВИ) и ВПЧ-ассоциированных заболеваний. Необходимо отметить, что демонстрации этого влияния способствует доступность популяционных сравнительных данных из превакцинальных лет. Влияние программ вакцинации, безусловно, зависит от охвата целевой популяции, возраста когорт, программ наверстывающей вакцинации старших возрастных групп, времени между началом программы и измерения ее результатов, а также от продолжительности последующего наблюдения. Однако, независимо от этих составляющих, общие выводы, даже в странах с более низким охватом вакцинацией, согласуются во всех исследованиях [13].
В 2016 г. в систематическом обзоре S. Garland et al. дана оценка эффективности и глобального влияния в реальном мире 4ВПЧ вакцины за первое десятилетие ее использования. Быстрое снижение, примерно на 90%, числа ВПЧ-6/11/16/18-инфекций и ГК после внедрения программ вакцинации было продемонстрировано у молодых женщин в Австралии, Европе, Северной Америке и Новой Зеландии. Это снижение стало заметным менее чем через 4 года после старта программ. Более того, снизилась распространенность ВПЧ-инфекций и заболеваемость ГК у невакцинированных женщин и мужчин, что в эру вакцинации является отражением коллективной защиты. Позже, когда соответствующая возрастная когорта начала цервикальный скрининг, стала очевидной редукция примерно на 45% цитологических аномалий низкой степени и примерно на 85% гистологически подтвержденных поражений высокой степени [13].
В обновленном систематическом обзоре и метаанализе M. Drolet et al., включавшем данные 60 млн человек из 14 стран мира и период поствакцинального наблюдения до 8 лет, получены убедительные доказательства существенного влияния программ вакцинации против ВПЧ на частоту ПВИ и предраковых цервикальных поражений у женщин, а также ГК у женщин и мужчин [14]. Через 5–8 лет вакцинации частота диагнозов ГК снизилась на 67% у девочек в возрасте 15–19 лет, на 54% – у женщин в возрасте 20–24 лет и на 31% – у женщин 25–29 лет. У мальчиков в возрасте 15–19 лет частота диагнозов ГК снизилась на 48%, а у мужчин 20–24 лет – на 32%. Через 5–9 лет вакцинации частота выявления CIN2+ снизилась на 51% у обследованных девочек в возрасте 15–19 лет и на 31% – у женщин 20–24 лет. Кроме того, показано, что программы с многокогортной вакцинацией (вакцинацией нескольких возрастных групп) и высоким охватом целевой популяции имели большее прямое влияние на заболеваемость и коллективные эффекты [14].
Хотя снижение заболеваемости инвазивным раком относится к отдаленным итогам вакцинопрофилактики, в 2018 г. в Финляндии документированы первые результаты эффективности вакцинации против ВПЧ в отношении ВПЧ-ассоциированных раков. В анализ были включены данные последующего 7-летнего наблюдения (в период с 2007 по 2015 гг.) когорт, вакцинированных в рамках клинических исследований (9529 женщин, средний возраст 14–17 лет), и невакцинированных контрольных когорт (17 838 женщин, средний возраст 14–19 лет). У юных вакцинированных женщин ВПЧ-ассоциированных раков не наблюдалось, тогда как у невакцинированных зарегистрировано 10 таких случаев (8 случаев РШМ, 1 рак ротоглотки и 1 рак вульвы). Абсолютная 100% эффективность вакцин является статистически значимой, хотя и с довольно широким доверительным интервалом (95% ДИ 16–100), по-видимому, из-за малой частоты заболеваний. Показатели заболеваемости другими, не связанными с ВПЧ, распространенными видами рака, между невакцинированными и вакцинированными женщинами не различались [15].
В США вакцинация против ВПЧ была введена в 2006 г. В настоящее время доступно три типа вакцин: 2ВПЧ, 4ВПЧ и 9ВПЧ. Вакцинация против ВПЧ рекомендуется для девочек и мальчиков в возрасте 11–12 лет, с наверстывающей вакцинацией женщин до 26 лет и мужчин до 21 года. В целом по стране в 2015 г. 63% девочек в возрасте 13–17 лет получили по меньшей мере одну дозу ВПЧ-вакцины, 42% завершили полный курс [16, 17]. В кросс-секционном исследовании с использованием базы данных Национальной программы регистрации и эпиднадзора за раком сравнивались среднегодовая частота инвазивного РШМ за 4 года до введения вакцины против ВПЧ (2003–2006 гг.) и 4 года в период вакцинации (2011–2014 гг.). Среднегодовой уровень заболеваемости РШМ в 2011–2014 гг. был на 29% ниже, чем в 2003–2006 гг. среди женщин в возрасте 15–24 лет (6,0 против 8,4 на 1 млн человек, коэффициент заболеваемости – 0,71; 95% ДИ 0,64–0,80) и на 13,0% ниже среди женщин в возрасте 25–34 лет [18]. Полученные данные служат ранним доказательством эффективности вакцинации против ВПЧ в профилактике РШМ. Это важно, потому что, несмотря на предыдущие доказательства эффективности вакцины против ВПЧ-инфекций, ГК и предраковых цервикальных поражений, необходимо знать, как она влияет на главный результат – РШМ.
Таким образом, эффективность программ профилактической вакцинации против ВПЧ очевидна, и сегодня есть все основания полагать, что в развитых странах РШМ станет крайне редким заболеванием и даже может быть ликвидирован в течение нескольких предстоящих десятилетий, раньше всех, согласно прогнозу, в Австралии. Результаты моделирующего исследования с использованием динамической модели вакцинации против ВПЧ, данных естественной истории ВПЧ-инфекции и цервикального скрининга (Policy1-Cervix) показали, что при сохранении высокого охвата вакцинацией и скринингом заболеваемость РШМ в Австралии (в настоящее время ~7/100 000 женщин) к 2020 г. будет ниже порога редкого рака (6/100 000), к 2028 г. – ниже потенциального порога элиминации (4/100 000), а к 2067 г. упадет ниже показателя 1/100 000 женщин. К 2034 г. смертность от РШМ прогнозируется менее 1 случая на 100 000 женщин. Однако и после этого необходимо будет продолжать и скрининг, и вакцинацию, чтобы сохранять очень низкий уровень заболеваемости и смертности от цервикального рака [19].
Статистический анализ глобальных тенденций в сочетании с моделью Policy1-Cervix свидетельствует, что широкий охват вакцинацией против ВПЧ и цервикальным скринингом начиная с 2020 г. может предотвратить до 13,5 млн случаев заболевания к 2069 г., и к концу века могут быть достигнуты средние показатели заболеваемости РШМ <4 на 100 000 человек во всем мире и во всех категориях индекса человеческого развития (ИЧР) [20].
Значительный интерес представляет вопрос продолжительности защиты после вакцинации против ВПЧ. Результаты пролонгированного рандомизированного контролируемого исследования (LTFU) 4ВПЧ, которое проводилось в Скандинавских странах, свидетельствуют, что использование 4ВПЧ вакцины обеспечивает непрерывную и абсолютную защиту уже в течение 12 лет с тенденцией к продолжающейся защите в течение 14 лет. За это время у вакцинированных женщин не зарегистрировано ни одного случая предракового поражения и инвазивного рака, ассоциированных с ВПЧ-16/18 [21, 22].
Кроме того, важно отметить, что вакцины против ВПЧ имеют отличные показатели безопасности. Согласно обновленным в 2017 г. данным Глобального консультативного комитета по безопасности вакцин (GACVS) при ВОЗ, «со времени лицензирования вакцин против ВПЧ, GACVS не обнаружил новых побочных явлений, вызывающих озабоченность, на основе многих очень крупных высококачественных исследований, и более свежие данные, представленные на совещании 2017 года, укрепили эту позицию… вакцины против ВПЧ обладают исключительным профилем безопасности» [23].
В Российской Федерации вакцины против ВПЧ были зарегистрированы в 2006–2008 гг. Несмотря на то что в России вакцинация против ВПЧ не включена в Национальный календарь прививок, к 2019 г. было реализовано более 30 региональных программ вакцинации против ВПЧ. Пилотные программы запущены в Московской области, Санкт-Петербурге, ХМАО, Якутске, Новосибирске, Смоленской области и других регионах [24–26].
В Московской области по результатам региональной программы (2008–2016 гг.) зарегистрировано снижение заболеваемости аногенитальными кондиломами у девочек в 3 раза, приостановлен рост заболеваемости РШМ у женщин репродуктивного возраста, а у молодых женщин в возрасте 15–24 лет отмечено снижение показателя заболеваемости [25].
Региональная программа вакцинации девочек-подростков против ВПЧ в ХМАО (г. Сургут) стартовала в 2009 г. в виде двух вакцинальных кампаний – в 2008–2009 гг. и в 2014 г. (вакцинировано 4936 человек). Анализ заболеваемости ВПЧ-ассоциированными заболеваниями в ХМАО-Югре показал, что в 2013–2014 гг. отмечено снижение частоты выявляемости аногенитальных кондилом у девочек-подростков как по результатам профилактических осмотров, так и по обращаемости в кабинеты детского гинеколога. Именно в этот период в 4-ю возрастную категорию 15–17 лет вступили девочки, привитые от ВПЧ в 2008–2009 гг. [27].
Заключение
Вакцинация против ВПЧ является чрезвычайно мощным средством профилактики рака, связанного с ВПЧ, особенно РШМ, и в сочетании с цервикальным скринингом дает возможность значительно снизить заболеваемость и смертность от РШМ, а в долгосрочной перспективе –ликвидировать это заболевание. Чтобы полностью реализовать потенциал вакцины против ВПЧ, она должна быть включена в национальные программы иммунизации, а охват программами вакцинации и скрининга соответствующих групп населения должен быть неизменно высоким на протяжении многих лет. Таким образом, перспектива ликвидации заболеваемости РШМ теперь реальна, инструменты известны, а значит, необходимо без промедления активизировать действия на национальном и региональном уровнях для решения этой важной проблемы общественного здравоохранения.
