Интерес к проблемам старения мужчин периодически то возрастал, то утихал. С XVII в. для “омоложения” мужчин пытались применять экстракты из тестикул животных, что способствовало “…просветлению ума и обновлению”. В 1990-х гг. отмечен очередной всплеск внимания к проблемам стареющих мужчин. В ассоциациях эндокринологов, урологов и андрологов началась дискуссия о существовании мужского эквивалента женской менопаузы. Полагают, что “андропаузы” у мужчин как аналога менопаузы у женщин не существует, т. к. в процессе старения функция мужских гонад сохраняется. Тем не менее клиницистами отмечен частичный дефицит андрогенов у пожилых мужчин, что не распространяется на всю популяцию. Взаимосвязь между возрастом мужчины и степенью снижения уровня тестостерона (ТС) остается темой многочисленных дискуссий.
Сегодня актуальность проблемы изучения возрастной патологии обусловлена прогрессивным старением населения, что проявляется быстрым ростом числа лиц старше 60 лет. По прогнозам экспертов ООН, к 2020 г. количество лиц пожилого возраста будет составлять 20 % общего числа жителей планеты. Этому способствует не только увеличение продолжительности жизни и снижение заболеваемости, но и замедление рождаемости.
В настоящее время причины и точные механизмы старения до конца не установлены. Однако существует масса информации, свидетельствующей о развитии процесса старения на разных уровнях организма – молекулярном, клеточном, органном и системном.
Среди различных теорий, предложенных для объяснения происходящих в этот период изменений, заслуживают внимания следующие:
- генетическая – генетически запрограммированная гибель клеток;
- мутационная – накопление с возрастом мутаций и необратимые повреждения ДНК;
- теория накопления – накопление продуктов метаболизма, повреждающих клетки и затрудняющих их полноценное функционирование;
- адаптационно-регуляторная – теория, согласно которой темп индивидуального развития, биологический возраст и продолжительность жизни определяются взаимоотношением двух различных, индивидуальных для каждого человека процессов старения: разрушительного и адаптационного, т. е. направленного на поддержание гомеостаза и нормальное функционирование организма.
В геронтологии вопросам физиологического и преждевременного старения уделяется особое внимание. Известно, что на организм человека воздействуют многочисленные факторы внешней и внутренней среды, включая генетические, ускоряющие процесс старения, однако их влияние индивидуально и может проявляться в разные возрастные периоды.
По данным проведенных исследований, к факторам риска преждевременного старения относятся:
- гиподинамия;
- длительно и часто повторяющиеся нервно-эмоциональные перенапряжения (“дистрессы” по Селье);
- нерациональное питание;
- хронические заболевания;
- вредные привычки;
- отягощенная наследственность (в т. ч. короткая продолжительность жизни родителей).
Как известно, в климактерическом периоде, даже при его физиологическом течении, постепенно развиваются симптомы, характеризующие старение эндокринной, сердечно-сосудистой, нервной систем и обмена веществ, в частности: нарушение ритма сна, быстрая утомляемость, эмоциональная лабильность, ухудшение памяти, изменение артериального давления, увеличение массы тела, изменение костной структуры. Чаще всего они связаны с переутомлением, стрессовыми ситуациями, воздействием внешних факторов (переохлаждение, перегревание, резкая перемена климата и др.), а своевременно проведенные лечебные и профилактические мероприятия помогают сохранять работоспособность и вполне удовлетворительное общее состояние пациента.
Под влиянием неблагоприятных внешних воздействий, заболеваний, интоксикаций, психических и физических травм физиологический климактерий может перейти в патологический. Следует отметить, что в этот возрастной период наравне с климактерическими расстройствами возможно развитие различных заболеваний, зачастую имеющих “стертые” и атипичные формы и поэтому трудно поддающихся верификации. Их клиническое течение нередко сходно с патологическим, а иногда и с физиологическим течением климактерического периода.
В связи с этим очень важно четко дифференцировать симптомы физиологического старения (физиологический климактерий) от признаков патологического климактерия и заболеваний, возникающих в климактерическом периоде. Для этого необходимо иметь ясное представление о механизме физиологического старения организма, на фоне которого происходят изменения в репродуктивной системе, а также знать особенности их клиники.
Общеизвестны тесная функциональная взаимосвязь репродуктивной системы практически со всеми органами и системами мужского организма, а также значение гормонального гомеостаза. Однако наибольшее значение имеют нервная, сердечно-сосудистая и эндокринная системы. Гормоны репродуктивной системы играют важную роль в общей системе гомеостаза. Функциональная взаимосвязь между различными эндокринными железами также определяет нормальный или измененный гормональный гомеостаз в этом периоде.
Таким образом, физиологическое старение является закономерным биологическим детерминированным процессом. В отличие от него преждевременное старение – это отклонение от естественного течения процесса, связанное с различными факторами.
Для характеристики возрастных изменений у мужчин были предложены различные термины, разнообразие которых свидетельствует об отсутствии объективных и четких критериев в рамках данной проблемы (мужской климакс, андропауза, мужская менопауза, синдром PADAM – частичная андрогенная недостаточность у мужчин старшего возраста, и др.). В последнее время наиболее часто используется термин “возрастной гипогонадизм” (ВГ), или “возрастной андрогенный дефицит” (ВАД).
Несмотря на существование большого количества нерешенных проблем в области изучения здоровья мужчин старшего возраста, следует отметить положительные тенденции, наметившиеся в последнее десятилетие.
Прежде всего необходимо подчеркнуть, что к концу ХХ в. накоплен достаточно интересный и большой материал, касающийся эпидемиологии, причин и диагностики возрастных нарушений у мужчин, а также сформирован новый патогенетический подход к их коррекции, тем не менее требующий проведения дальнейших многоцентровых доказательных исследований. Проблеме ВГ у мужчин стало уделяться больше внимания, а в 1998 г. было создано Международное общество по изучению здоровья мужчин старшего возраста – ISSAM (International Society for the Aging Male). В 2001 г. этим обществом рекомендован термин ADAM (Androgen Decline in the Aging Male – андрогенная недостаточность у мужчин старшего возраста).
В данное понятие включены следующие состояния:
- эректильная дисфункция;
- психовегетативные нарушения;
- снижение массы тела, уменьшение силы и объема мышц (саркопения);
- остеопения и остеопороз;
- алопеция, атрофия и сухость кожи;
- увеличение объема висцерального жира.
Важно отметить, что в результате проведенных эпидемиологических исследований ВОЗ (1998) установлены основные хронические факторы, оказывающие влияние на качество жизни людей старшего возраста:
- кардиоваскулярные расстройства;
- артериальная гипертензия;
- стрессы;
- сахарный диабет;
- онкологические заболевания;
- хронические заболевания легких;
- изменения, связанные с костно-мышечной системой (артрит, остеопороз, уменьшение мышечной массы);
- нервно-психические расстройства (деменция, депрессия);
- нарушение зрения.
Наблюдаемые возрастные изменения у мужчин объясняют “старением” гипоталамо-гипофизарно-тестикулярной системы, сопровождающимся достоверным снижением концентрации общего и свободного ТС в организме (рис. 1). Одним из ведущих предполагаемых механизмов данного явления выступает первичное поражение яичек в виде уменьшения количества клеток Лейдига и Сертоли, атеросклеротических изменений в кровеносных сосудах, фиброза и дегенеративных изменений в тестикулярной ткани, а также гипоксии, развивающейся в результате снижения перфузии тестикул кровью. Отмечено, что симптомокомплекс гипоандрогении в большей степени определяется снижением концентрации в крови именно свободного ТС, содержание которого зависит от уровня глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ) и имеющего тенденцию к повышению с возрастом.
Одновременно наблюдается нарушение регулирующего влияния гипоталамуса на секрецию лютеинизирующего гормона (ЛГ), что приводит к уменьшению амплитуды пульсации его высвобождения при сохраненной частоте. Известно, что уменьшение поступления в кровь гонадотропного рилизинг-гормона происходит вследствие дефицита клеточной массы гипоталамических нейронов.
Редукция андрогенной насыщенности по мере старения мужчин происходит не только за счет возрастных изменений концентрации ТС. Снижается также секреция мелатонина, соматотропного гормона, дегидроэпиандростерона (ДГЭА), ДГЭА-сульфата, инсулиноподобного фактора роста-1, ренина, альдостерона, тиреотропного гормона, тироксина, глюкагона, тогда как уровни пролактина (ПРЛ), ГСПГ, ЛГ, фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), вазопрессина, инсулина, лептина, паратгормона могут увеличиваться. При этом концентрации кортизола и АКТГ практически не изменяются. На фоне этих постепенно развивающихся эндокринных изменений происходит возрастное снижение фертильности и половой активности, однако эти нарушения прогрессируют медленно и не всегда имеют выраженный характер. В связи с этим в отличие от женщин аналогичного возраста фертильность мужчин сохраняется до глубокой старости.
На сегодняшний день уже проведено большое количество исследований, посвященных изучению изменений, происходящих с возрастом в мужской половой системе. Показано, что объем яичек у пожилых мужчин не отличается от такового у молодых. Это связано с тем, что извитые семенные канальцы не претерпевают существенных количественных изменений. Однако по мере старения организма нарастают очаговые изменения в других отделах тестикул: от дистрофии до атрофии собственно сперматогенного эпителия и клеток Сертоли с гиалинизацией различных участков яичка. Это приводит к изменениям сперматогенеза на всех его стадиях (сперматогоний, сперматоцитов и сперматид), что в конечном итоге проявляется в виде олиго- и тератозооспермии. В ряде работ показано, что у мужчин в возрасте 21–50 лет сперматогенная функция не изменяется, тогда как для возрастной группы 55–80 лет характерно статистически достоверное снижение продукции сперматозоидов на 30 %. Однако такие нарушения сперматогенеза имеют большую вариабельность и во многом индивидуальны (табл. 1).
Размеры и структура клеток Лейдига также подвержены морфофункциональной перестройке. В первую очередь уменьшается их количество, что выступает в качестве одной из главных причин возрастной гипоандрогении. На фоне указанных изменений был установлен крайне интересный факт: с возрастом в мужской половой системе повышается продукция антиспермальных антител.
К сожалению, влияние процесса старения мужчин на частоту наступления беременности и состояние здоровья рожденного потомства практически не изучено. Следует отметить, что проведение таких исследований затруднено по многим причинам. Одной из них является то, что мужчины, как правило, общаются с сексуальными партнершами аналогичного возраста, поэтому нельзя исключить влияния женского фактора. Анализ литературных данных показал, что частота наступления беременности в большей степени определяется оптимальным репродуктивным здоровьем женщин, который ограничивается 35 годами. При этом повышения риска наследственных заболеваний не отмечено.
Важное направление в изучении возрастной патологии у мужчин – эректильная дисфункция, одно из самых частых расстройств. В многочисленных проспективных исследованиях доказано, что такие нарушения возникают на фоне нейрогуморальных изменений в организме и преимущественно зависят от развивающейся андрогенной недостаточности, прогрессирующей с возрастом. В связи с этим были предложены соответствующие термины – “сексуальная андропауза”, “эндокринная импотенция”, отражающие избирательную зависимость сексуальной активности от содержания гормонов в крови (ТС и ПРЛ).
Снижение половой функции может возникать как в сочетании с гипоандрогенией, так и без нее. Наиболее частыми причинами в последнем случае являются: системные заболевания (сахарный диабет, атеросклероз, ожирение, артериальная гипертензия), вредные привычки (курение), применение лекарственных средств (транквилизаторов, антидепрессантов, нейролептиков, глюкокортикоидов, a- и b-адреноблокаторов).
Возрастная андрогенная недостаточность сопровождается не только гормональными изменениями, но и структурно-функциональными нарушениями в различных органах и тканях, что определяет многообразие клинических симптомов и позволяет разделить их на несколько групп:
- Нейровегетативные: снижение работоспособности, повышенная утомляемость, нарушения сна, лабильность настроения, ухудшение памяти, депрессия, сексуальная дисфункция.
- Соматические: уменьшение мышечной массы, атрофические изменения кожи, склонность к анемии, остеопороз.
- Нарушение функций кишечника, тенденция к поллакиурии.
- Вазомоторные: артериальная гипертензия и гипотензия, тахи- или брадикардия, патологическая потливость, головокружение, гиперемия лица и верхней половины туловища с чувством жара.
Сочетание данных симптомов индивидуально и зависит от многих факторов: возраста, длительности и степени выраженности нарушений, наличия сопутствующих заболеваний, неадекватной субъективной оценки пациентом своего состояния.
По данным эпидемиологических исследований итальянских ученых Menchini-Fabris G. и Bertozzi М. (Университет андрологии, г. Пиза), а также других исследователей, наиболее ярко климактерические расстройства проявляются в возрасте 50–60, гораздо реже – 40–50, а также после 80 лет. При этом частота встречаемости клинических симптомов следующая: эректильная дисфункция, уменьшение объема и силы мышц, нейровегетативные нарушения, остеопения и остеопороз (рис. 2, 3).
Диагностика климактерических расстройств и заболеваний, ассоциируемых с ними, основана на применении современных лабораторно-диагностических методов и разработанных алгоритмов, а также систем международной оценки симптомов нарушения генеративной и копулятивной функций, широко используемых в клинической практике.
Применение таких алгоритмов и систем позволяет оценивать не только качество жизни пациентов, но и эффективность используемых методов терапии, а также выявлять характерные нарушения в организме.
В нашем Центре разработан и внедрен в клиническую практику алгоритм обследования мужчин с возрастной андрогенной недостаточностью, позволивший стандартизировать этап обследования и определить целесообразность проведения заместительной гормонотерапии (ЗГТ) (рис. 4). Планирование лечебных мероприятий и их применение базируются на немедикаментозной, медикаментозной негормональной и гормональной терапии.
Немедикаментозная терапия включает ряд мероприятий, направленных на стимуляцию и развитие компенсаторных механизмов, таких как лечебная гимнастика, рациональное питание, регулярная сексуальная активность, физио- и бальнеотерапия, включая санаторно-курортное лечение.
Медикаментозная негормональная терапия направлена на нормализацию функционального состояния ЦНС и вегетативной нервной системы. Среди используемых лекарственных препаратов основное значение имеют седативные средства, транквилизаторы, препараты, стимулирующие ЦНС, средства, действующие преимущественно на периферические нейромедиаторные процессы, препараты для коррекции эректильной дисфункции.
Применение немедикаментозной и медикаментозной негормональной терапии у мужчин с ВГ нередко оказывается неэффективным. В этом случае решается вопрос о назначении ЗГТ, являющейся в случае ВГ патогенетическим лечением.
Благодаря широкомасштабным научным исследованиям в области разработки современных средств для гормонотерапии синтезированы различные химические соединения, относящиеся к числу андрогенов. Отдельные препараты этой группы имеют свои особенности, преимущества и недостатки и различаются по следующим характеристикам: химической структуре, способам введения, продолжительности действия, фармакокинетике (табл. 2).
Механизм воздействия андрогенов на мужской организм хорошо изучен и базируется на биологических эффектах ТС, современных представлениях о биосинтезе половых гормонов и их метаболизме (рис. 5).
Назначение андрогенов при ВГ направлено на повышение содержания ТС в плазме крови и уменьшение клинических симптомов этого состояния. Согласно данным ВОЗ (1992), проведение ЗГТ показано при концентрации ТС в сыворотке крови менее 12 нмоль/л, а длительность терапии зависит от времени, необходимого для достижения нормального физиологического уровня ТС, и целей назначения андрогенов (нормализация сексуальной функции, лечение остеопороза, коррекция метаболического синдрома, увеличение мышечной массы и силы, улучшение когнитивной функции и настроения и т. д.).
Опыт, накопленный при проведении ЗГТ у пациентов с ВГ, позволяет выделить большое количество позитивных эффектов андрогенов на мужской организм, которые в конечном итоге и определяют результативность лечения:
- увеличение плотности костной ткани;
- уменьшение количества подкожной и висцеральной жировой ткани;
- увеличение массы и силы мышц;
- улучшение сексуальной функции;
- улучшение самочувствия, снижение утомляемости;
- улучшение периферического и коронарного кровотока;
- снижение атерогенности липидов;
- стимуляция гемопоэза;
- повышение чувствительности к инсулину;
- увеличение резервуарной функции мочевого пузыря.
С учетом потенциального риска побочных эффектов андрогенов, а также специфики их фармакокинетики и фармакодинамики в ходе лечения необходимо осуществлять мониторинг состояния пациента. Оценку эффективности ТС-терапии проводят на основании определения различных параметров, способных дать объективную характеристику выбранному методу лечения (табл. 3).
Выделяют следующие побочные эффекты при проведении андрогенотерапии: акне, себорея, задержка воды и ионов натрия, гинекомастия, нарушение функций печени, повышение уровня гемоглобина.
Абсолютным противопоказанием к назначению препаратов ТС является гормонально-зависимый рак предстательной железы, яичка и молочной железы, поэтому до начала лечения необходимо исключить указанные заболевания путем определения в крови соответствующих онкомаркеров и применения других методов диагностики (ультразвуковое исследование, компьютерная томография, гистологическое исследование биоптатов).
Проведение международных исследований в области изучения ВГ, появление новых лекарственных средств и форм их введения обеспечивают постоянный интерес к данной тематике и вносят существенные коррективы в проведение ЗГТ.
Среди препаратов ТС, назначаемых для трансдермального применения, особого внимания заслуживают тестостероновые гели. АндроГель – наиболее изученное и распространенное лекарственное средство из этой фармакологической группы. Данный препарат зарегистрирован в России, а результаты его клинического применения уже представлены в отечественной литературе.
Тестостероновый гель имеет очень хорошую фармококинетику. Через 1–2 часа после аппликации препарата уровень ТС в крови достигает физиологических значений и сохраняется в течение суток. Через 2–3 дня от начала лечения происходит достижение равновесной концентрации препарата в крови. Постоянное равномерное высвобождение ТС из кожи препятствует значительным колебаниям его уровня в сыворотке. Важным обстоятельством является имитация циркадного ритма колебаний концентрации ТС, что подтверждено в многоцентровых контролируемых исследованиях, включавших большое число пациентов с гипогонадизмом. При применении АндроГеля было отмечено повышение минеральной плотности костей, снижение общей массы жировой ткани, увеличение общей мышечной массы. Положительные изменения сексуальной функции выражались в повышении либидо и улучшении эректильной функции. Зарегистрирована нормализация настроения пациентов. При этом наблюдалась хорошая переносимость препарата, не было отмечено каких-либо существенных побочных эффектов. Таким образом, препарат АндроГель – это принципиально новая система трансдермальной доставки ТС.
АндроГель проходит клиническое исследование в нашем Центре в качестве средства ЗГТ у мужчин с ВГ и эректильной дисфункцией. Предварительные результаты позволяют позитивно оценивать широкий спектр положительных эффектов данного препарата, способного значительно повысить качество жизни мужчин.
Несмотря на то что ВГ рассматривается как показание для проведения ЗГТ андрогенами и такая терапия все шире используется в мире, до сих пор имеются вопросы относительно четких показаний к началу лечения, его длительности и необходимого уровня гормона в крови у пожилых мужчин. Однако самые большие опасения и противоречия, ограничивающие применение ЗГТ у мужчин, связаны с вопросом о влиянии препаратов ТС на мужскую репродуктивную систему, в частности на предстательную железу. Однако сегодня появляется все больше работ, демонстрирующих безопасность андрогенотерапии, отмечается, что при ее применении не возрастает риск развития доброкачественной гиперплазии или злокачественного новообразования предстательной железы. Также показано, что у пациентов с низким уровнем ТС встречаются более низкодифференцированные и агрессивные формы рака предстательной железы. Все это говорит о необходимости пересмотра устоявшихся представлений о роли андрогенов в развитии рака простаты.
Востребованность дальнейших исследований в области диагностики и лечения ВГ продиктована временем, и хотелось бы верить, что здесь нас ожидает еще много важных и интересных открытий.
