Обоснование
Врожденный нефротический синдром (ВНС) – клинико-лабораторный симптомокомплекс, характеризующийся протеинурией, гипоальбуминемией, диспротеинемией, гиперлипидемией и отеками, наблюдающийся в течение первых трех месяцев жизни [1, 5]. Частота встречаемости данного синдрома составляет от 1 до 3 случаев на 100 тыс. живорожденных [2].
ВНС может рассматриваться как отдельная нозологическая форма (первичный) и как проявление нефрологической патологии у детей или системного заболевания (вторичный) [4]. Первичный ВНС проявляется в первые 3 месяца жизни в 75–100% случаев и связан с генетическими мутациями, которые чаще всего локализуются в одном из пяти генов: NPHS1, NPHS2, WT1, LAMB2, PLCE1 [2, 6]. Вторичный обусловлен инфекционными заболеваниями (токсоплазмоз, сифилис, гепатит, краснуха, цитомегаловирусная инфекция, синдром приобретенного иммунодефицита). Также выделяют другие формы ВНС, причиной которых могут быть системная красная волчанка, отравление ртутью, неонатальные антитела против нейтральной эндопептидазы, тромбоз почечных вен [2, 3, 5].
В большинстве случаев ВНС является генетическим заболеванием вследствие мутации структурных белков, которые образуют фильтрационный барьер почки. Наиболее часто встречаемый тип – ВНС финского типа, названный так вследствие высокого уровня заболеваемости населения Финляндии (частота 1 на 8200 рождений) [2, 5, 10]. В России ВНС финского типа чаще регистрируется в западной части страны [10]. Для данного заболевания характерны аутосомно-рецессивный тип наследования и мутация гена NPHS1, отвечающего за синтез белка нефринаподоцитами. Нефрин – это трансмембранный белок суперсемейства иммуноглобулинов, выявленный на щелевидной мембране между ножками подоцитов [6, 10]. Впервые мутация данного гена описана в 1998 г. M. Kestilaetal, который доказал нарушение синтеза нефрина подоцитами вследствие мутации гена NPHS1 [9].
ВНС финского типа представлен симптомокомплексом, характерным для нефротического синдрома (НС), который может проявляться внутриутробно и в течение первых 3 месяцев жизни. Для детей характерны низкая масса тела при рождении, увеличение массы плаценты (более 25% от массы тела новорожденного), выраженные отеки вследствие протеинурии и гипоальбуминемии. Для крови матери и амниотической жидкости характерно повышение a-фетопротеина на 19–20-й неделе гестации [5]. Микроскопией биоптатов почечной ткани ребенка выявляют увеличение мезангиального матрикса, расширение канальцев, интерстициальный фиброз, диффузный мезангиальный склероз или фокальносегментарный гломерулосклероз, реже минимальные изменения по электронной микроскопии, при иммунногистохимическом исследовании – отсутствие экспрессии нефрина в щелевой диафрагме [2, 6].
В последние годы отмечается увеличение числа больных НС, в т.ч. и врожденным [8]. ВНС является резистентным к стероидной терапии [7], прогрессирует в почечную недостаточность в возрасте от 7 месяцев до 15 лет [6].
Клинический случай
Ребенок 1,5 месяцев болен с рождения, когда на второй день жизни в общем анализе мочи была выявлена выраженная протеинурия до 16,5 г/л, в биохимическом анализе крови – гипопротеинемия до 26,3 г/л, гипоальбуминемия до 14,3 г/л, гиперфибриногенемия до 5,5 г/л, гиперлипидемия за счет гиперхолестеринемии до 6,81 ммоль/л, гипертриглицеридемии до 3,77 ммоль/л.
Ребенок от первой беременности, протекавшей на фоне осложнений (кровотечение, анемия II степени, воспалительные заболевания органов малого таза, хроническая венозная недостаточность нижних конечностей). Роды естественные, преждевременные на сроке 36 недель (масса при рождении – 1800 г, рост – 45 см). Закричала сразу, оценка по шкале Апгар 7/8 баллов на первой и пятой минутах соответственно.
При поступлении ребенка в ГАУЗ «ДРКБ МЗ РТ» на 7-й день жизни состояние тяжелое за счет НС, гиповолемических нарушений, неврологической симптоматики, водно-электролитных расстройств.
При объективном осмотре отмечено беспокойство ребенка, выраженная гиперестезия. Плач громкий, болезненный. Поза «пяточные стопы». Кожные покровы бледные, мраморные. Акроцианоз в покое. Отеки в области век, общая пастозность. Симптом короткой шеи. При оценке неврологического статуса наблюдались тремор, умеренная мышечная гипотония. Хватательный рефлекс снижен, рефлекс ходьбы не вызывался, сосательный рефлекс сохранен.
В общем анализе крови на 9-й день жизни показатели в пределах референсных значений, отмечалось повышение СОЭ до 24 мм/ч, которая в динамике увеличилась до 55 мм/ч, в общем анализе мочи – выраженная протеинурия до 3,82 г/л, в биохимическом анализе крови – гипопротениемия до 27,4 г/л с гипоальбуминемией до 13,7 г/л, гиперхолестеринемия до 6,87 г/л, снижение уровней мочевины и креатинина до 0,9 ммоль/л и 9,0 мкмоль/л соответственно.
Кроме того, было проведено исследование гормонального профиля (тиреотропный гормон и тироксин), уровень которых составил 6,3 мкМЕ/мл и 9,06 пмоль/л соответственно. Исходя из данных объективного исследования и гормонального статуса, ребенок осмотрен врачом-эндокринологом. Был выставлен диагноз «гипотиреоз».
С целью дифференциального поиска вторичного Нпроведены серологическое и молекулярно-генетическое исследования на выявление антител, ДНК и РНК TORCH-инфекции. Получен отрицательный результат. Диагноз вторичного НС исключен.
Также с целью исключения состояний, сопровождающихся протеинурией, проведена тандемная масс-спектрометрия, с помощью которой исключены такие патологии, как наследственные аминоацидопатии, органические ацидурии и дефекты митохондриального β-окисления.
С момента поступления в стационар и в процессе диагностического поиска ребенок получал лечение преднизолоном из расчета 2 мг/кг, спиронолоктоном 3 мг/кг, каптоприлом 0,05 мг/сут, дотацию левотироксина 12,5 мкг/сут, холекальциферола 500 МЕ/ сут, проводились инфузии альбумина с внутривенным введением фуросемида. Также уделялось особое внимание питанию ребенка (акцент на коррекцию суточного калоража до 130–140 ккал/кг/сут и белка до 3–4 г/кг/сут). Однако на фоне проводимой терапии сохранялись клинико-лабораторные признаки НС (общая пастозность, полостные отеки), стойкие протеинурия до 3,5 г/л, гипопротеинемия на уровне 26–30 г/л, гипоальбуминемия до 9,0 г/л, гиперхолестеринемия до 10,5 ммоль/л, гиперфибриногенемия до 8,0 г/л.
Для идентификации типа ВНС было проведено молекулярно-генетическое исследование на панель «Наследственные заболевания почек», в результате которого выявлена мутация в гене NPHS1 (финский тип НС) и выставлен заключительный клинический диагноз «ВНС финского типа, активная стадия крайне тяжелой степени, гормонорезистентный, острое течение, функция почек сохранена. Вторичный гипотиреоз. Белковоэнергетическая недостаточность».
Обсуждение
В настоящее время ребенок с диагнозом «ВНС финского типа», подтвержденный молекулярно-генетическим анализом, наблюдается и продолжает лечение в условиях нефрологического отделения ГАУЗ «ДРКБ МЗ РТ». С учетом наличия клинических проявлений полного НС начата стандартная терапия преднизолоном в дозе 2 мг/кг с последующей полной отменой препарата после исключения всех вторичных форм НС, связанных с инфекцией, и верификации диагноза молекулярно-генетическим исследованием.
Тактика терапии ВНС в настоящий момент полностью не определена. Предложенная японскими авторами терапия иммуносупрессивными препаратами, в частности циклофосфамидом, является дискутабельной.
С первых дней жизни пациентка вследствие альбумин-зависимого ВНС из-завыраженнойальбуминуриизасчет подоцитопатии по жизненным показаниям получает препараты альбумина из расчета 5–15 мл/кг, с целью нефропротекции – ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, также ребенок получает холекальциферол и левотироксин.
Заключение
В последние годы отмечается увеличение числа пациентов с НС, в т.ч. и врожденным. Представленный нами клинический случай показывает тяжесть течения заболевания, а также сложность ведения пациентов с данной патологией. ВНС финского типа приводит к прогрессирующей хронической болезни почек с летальным исходом, что ставит перед медицинским сообществом цель раннего выявления патологии, эффективной терапии, направленной на улучшение качества жизни и сохранение функции почек на максимально возможный срок.
Согласие пациента. Мать пациента, представленного в данном клиническом случае, добровольно дала согласие на публикацию персональной медицинской информации.
