10–14 сентября 2005 г. в Монреале (Канада) состоялся Всемирный конгресс по гастроэнтерологии. В Конгрессе приняли участие около 10 тыс. специалистов–гастроэнетерологов почти из всех стран мира. Программа Конгресса включала пленарные и секционные заседания, лекции, мастер–классы и сателлитные симпозиумы крупнейших фармацевтических компаний. Большая выставка медицинской техники и лекарственных препаратов ведущих фирм–производителей продемонстрировала новейшие достижения высоких технологий в диагностике и лечении гастроэнтерологических заболеваний.
В программе Конгресса нашли отражение наиболее актуальные вопросы современной гастроэнтерологии, однако отметим, что по сравнению с международными форумами прошлых лет акценты несколько сместились. Так, значительно меньше обсуждался вопрос о хеликобактерной инфекции и ее последствиях. Этот аспект звучал на отдельных заседаниях в контексте взаимосвязи Нelicobacter pylori и рака желудка, возможностей профилактики последнего. Несколько меньше, чем обычно, обсуждалась проблема вирусных гепатитов. Эти тенденции связаны, конечно, не с уменьшением интереса к указанным проблемам, а с тем, что в настоящее время идет процесс накопления и осмысления новых данных, которые откроют следующие этапы решения этих проблем.
На пленарных заседаниях обсуждались фундаментальные вопросы гастроэнтерологии: генетика и эпидемиология гастроэнтерологических заболеваний, взаимосвязь между воспалением и неоплазией.
В программе конгресса можно выделить несколько ключевых тем, которые обсуждались на многих заседаниях:
- функциональные гастроинтестинальные расстройства;
- колоректальный рак (КРР);
- воспалительные заболевания кишечника;
- микрофлора человека, пробиотики.
Функциональные гастроинтестинальные расстройства
Эта тема была одной из самых актуальных, и ей было посвящено восемь заседаний. Теоретические вопросы касались нейрогастроэнтерологии и механизмов возникновения абдоминальной боли при гастроинтестинальных функциональных нарушениях. Обсуждалось участие ЦНС и автономной энтеральной нервной системы в нарушениях кишечной моторики и висцеральной гипералгезии, рассматривались нейротрансмиттерные механизмы этих процессов.
Значительная роль в формировании указанных нарушений отводится таким биологически активным субстанциям, как серотонин (5–НТ), холецистокинин, соматостатин, ВИП, оксид азота и др. Были представлены предварительные положения и подходы к созданию Римских критериев III, которые должны увидеть свет в 2006–2007 гг. Наиболее интересным аспектом является разработка новых направлений в лечении функциональных гастроинтестинальных расстройств и создание новых групп лекарственных препаратов, прежде всего для лечения синдрома раздраженного кишечника (СРК) и функциональных запоров.
Самой перспективной в настоящий момент группой лекарств считаются модуляторы серотониновых рецепторов. В докладах были представлены сведения о функциональной роли серотонина в организме. Этот биоактивный амин выполняет функции нейротрансмиттера, отвечает за двигательную и секреторную функции желудочно–кишечного тракта, стимулирует выработку других нейромедиаторов.
5–НТ реализует свое действие через систему серотониновых рецепторов, находящихся на разных типах нейронов энтеральных сплетений, на гладкомышечных и эпителиальных клетках желудочно–кишечного тракта (ЖКТ) и клетках мозга. В настоящее время идентифицировано 7 типов серотониновых рецепторов. Некоторые из них кроме основных функций (стимуляции моторики и секреции) отвечают также за восприятие боли. Препараты, имеющие сродство к 5–НТ–рецепторам, способны влиять на передачу нервных импульсов на рецепторном и межнейронном уровнях, регулировать нарушенную моторику ЖКТ и изменять уровень болевой чувствительности при функциональных расстройствах. Они подразделяются на две группы: агонисты и антагонисты
5–НТ–рецепторов. Кроме того, показано, что психотропные препараты – антидепрессанты из группы ингибиторов обратного захвата серотонина (ИОЗС) – также обладают сродством к разным субтипам 5–НТ–рецепторов. Бо'льшая часть серотонинергических препаратов находится в I или II фазе клинических испытаний.
В настоящее время разрабатывается около 20 новых молекул. Для клинической практики на настоящий момент имеют значение лишь некоторые препараты, уже прошедшие полный цикл клинических испытаний. Результаты этих исследований были подробно представлены на Конгрессе. Первая группа такого рода лекарственных средств включает антагонисты серотониновых рецепторов 3 типа (5–НТ3). Эти рецепторы в ЖКТ локализуются в афферентных сенсорных волокнах и постсинаптических энтеральных нейронах межмышечного и подслизистого сплетений. Кроме того, они обнаружены в нейронах дорзальных рогов спинного мозга, передающих чувствительные импульсы из дистального отдела кишечника. В ЦНС 5–НТ3–рецепторы экспрессированы в коре и лимбической системе, в рвотном центре, обнаруживаются в ядрах блуждающего нерва. Антагонисты 5–НТ3–рецепторов разделяются по доминирующему действию на центральные и периферические структуры. Они способны контролировать двигательную активность тонкой и/или толстой кишки, уменьшать частоту дефекаций и позывов, снижать перцепцию боли в ответ на растяжение толстой кишки и подавлять рвотный рефлекс.
Два препарата этой группы с преимущественно периферическим действием – алосетрон и цилансетрон – имеют практическое значение. Они оказались эффективны при СРК с диареей. При приеме алосетрона может развиваться ишемический колит с частотой 1 на 700 пациентов, поэтому его применение в настоящее время ограничено. Цилансетрон – новый препарат той же группы, по механизму действия сходный с алосетроном. Контролируемые клинические испытания показали его высокую эффективность при СРК с диареей не только у женщин, но и у мужчин. Цилансетрон в большей степени, чем алосетрон, снижает перцепцию боли при СРК. В отличие от алосетрона, цилансетрон крайне редко вызывает ишемический колит.
Ко второй группе относятся агонисты 5–НТ4–рецепторов, которые экспрессируются во многих тканях. Они обнаружены в ЦНС, где отвечают за высвобождение дофамина и контролируют память и когнитивный статус. В предсердиях эти рецепторы опосредуют координацию сокращений, в коре надпочечников их активация приводит к увеличению синтеза альдостерона, в мочевом пузыре они усиливают тонус детрузора. В ЖКТ 5–НТ4–рецепторы обнаруживаются в первичных афферентных нейронах подслизистого сплетения и на гладкомышечных клетках. Стимуляция рецепторов серотонином или их агонистами усиливает выработку нейротрансмиттеров с последующей передачей импульса на двигательные возбуждающие и ингибирующие нейроны. Конечным результатом этих взаимодействий является релаксация гладких мышц дистальнее места воздействия с их одновременным сокращением проксимальнее его. Таким образом, 5–НТ4–рецепторы отвечают за перистальтическую активность гладких мышц. С учетом этого механизма агонисты рецепторов 5–НТ4 типа могут использоваться при функциональном запоре и СРК с запором. Выделяют полные (прукалоприд) и неполные (тегасерод) агонисты рецепторов указанного типа. Тегасерод в клинических испытаниях продемонстрировал высокую способность стимулировать перистальтику на всех уровнях ЖКТ. Он ускоряет опорожнение желудка и кишечный транзит. В контролируемых клинических испытаниях у больных СРК с запором тегасерод нормализовал стул, уменьшал кишечный дискомфорт и метеоризм.
ИОЗС традиционно считаются психотропными средствами с антидепрессивными и анксиолитическими свойствами и широко используются как в психиатрии, так и в гастроэнтерологии при функциональных гастроинтестинальных расстройствах. По–видимому, некоторые препараты этой группы обладают сродством к 5–НТ–рецепторам и являются их частичными агонистами. В частности, это показано для анксиолитика буспирона, который является 5–НТ1а–агонистом с высокой степенью аффинности. Благодаря этому механизму буспирон снижает тонус дна желудка, а его активный метаболит 1–пиримидинилпиперазин является антагонистом альфа2–адренорецепторов и оказывает противоположное действие. Указанные свойства, особенно в сочетании с психотропных действием, позволяют предполагать, что буспирон может быть эффективен при СРК и неязвенной диспепсии. Это предположение требует доказательства в крупных контролируемых испытаниях.
Другой ИОЗС – циталопрам – снижал болевую чувствительность в ответ на растяжение толстой кишки у здоровых добровольцев. Иммунофлюоресцентным методом было показано, что флуоксетин активирует афферентные нейроны подслизистого сплетения, что предполагает механизм влияния на 5–НТ–рецепторы. Эти данные свидетельствуют о том, что фармакологические возможности ИОЗС полностью не изучены. Не исключено, что они могут быть универсальны в отношении коррекции гастроинтестинальных и психических нарушений.
К сожалению, не оправдали ожиданий в отношении функциональных расстройств антагонисты холцистокинина и k–опиатные агонисты (федотоцин).
Колоректальный рак
Этому вопросу было посвящено в общей сложности шесть тематических заседаний, а фундаментальные аспекты данной проблемы неоднократно затрагивались на пленарных заседаниях. Докладчики обращали внимание на то, что воспаление и канцерогенез являются синергичными процессами со сходными механизмами развития, а точками пересечения в развитии этих процессов могут быть система циклооксигеназы и окислительный стресс. На конгрессе обсуждалось несколько аспектов проблемы КРР: эпидемиология, генетика и факторы, способствующие формированию опухоли, скрининг и раннее лечение опухоли, возможности медикаментозной профилактики и социально–экономические вопросы.
Актуальность проблемы КРР возрастает с каждым годом. Это объясняется быстрым ростом заболеваемости и поздней диагностикой у подавляющего большинства больных. В первые годы текущего столетия уже зарегистрировано более полумиллиона смертей от впервые выявленного рака толстой кишки, и эта цифра продолжает увеличиваться.
Все случаи КРР разделяются на три основные группы: наследственный неполипозный рак, семейный КРР (при семейном аденоматозном полипозе) и спорадический КРР. Ключевым аспектом проблемы КРР безусловно следует считать разработку методов ранней диагностики. Так, было показано, что 5–летняя выживаемость после резекций толстой кишки на поздних стадиях КРР колеблется в интервале 30–45 %, а при операциях на ранних стадиях она вдвое выше. Принципиально новых достижений в скрининговых методах за последние годы не достигнуто, что неоднократно подчеркивалось. Основным и самым доступным методом остается исследование кала на скрытую кровь в группах риска и у лиц старше 50 лет. Оценка сигмоскопии и колоноскопии как скрининговых методов неоднозначна. В некоторых докладах звучала мысль о том, что даже регулярные колоноскопии не снижают риска развития КРР и смертности от него. Приводились системы скрининга, используемые в разных странах. В частности, в Великобритании и Израиле эндоскопическое обследование рекомендуется всем лицам, достигшим 50 лет, а при наличии семейного анамнеза первая колоноскопия проводится ближайшим родственникам за 5–10 лет до того возраста, в котором был выявлен рак у заболевшего члена семьи. Хотя эндоскопический скрининг является очень дорогим методом, большинство исследователей солидарны в том, что, несмотря на высокую стоимость, он вполне оправдан, так как негативные социально–экономические последствия КРР создают значительно большую нагрузку для национальных систем здравоохранения.
Одним из перспективных методов ранней диагностики считают эндоскопию с хромоскопией (окраска индиго–кармином, крезил–виолетом или метиленовым синим), что дает наибольшую информацию при злокачественном перерождении аденоматозных полипов. В этой области значительного успеха достигли японские ученые. Продолжаются разработки методов генетического тестирования в группах больных с семейной наследственностью, однако ни один из них пока не дает значимых результатов. Принципиально новым методом, основанным на использовании высоких технологий, является лазерная эндомикроскопия, позволяющая дать морфологическую оценку состоянию живых клеток слизистой оболочки во время проведения колоноскопии. Это достигается за счет встроенного в видеоэндоскоп конифокального лазерного микроскопа. Перспективы данного метода для диагностики КРР пока трудно оценить.
Воспалительные заболевания кишечника
Эта тема, пожалуй, была самой обширной в программе Конгресса. Ей было посвящено девять заседаний. На одном из них обсуждался важнейший вопрос – целесообразность создания новых классификаций язвенного колита (ЯК) и болезни Крона (БК). Цель этого обсуждения состоит в интеграции клинических, серологических и генетических критериев воспалительных заболеваний кишечника.
В настоящее время используются только клинические классификации. В частности, согласно Венской классификация БК (принимаемой не всеми странами), это заболевание дифференцируют по возрасту дебюта (до 40 и после 40 лет), локализации воспаления (терминальный илеит, колит и илеоколит), варианту течения и осложнениям: стенозирующая (стриктурирующая), свищевая (пенетрирующая) и нестенозирующая, непенетрирующая формы. В новом проекте классификации было предложено более детальное разделение по возрасту начала заболевания (до 16 лет, 17–40 лет и более 40 лет). Это уточнение предложено в связи с быстрым ростом заболеваемости БК у детей. В раздел по локализации процесса предлагается ввести дополнительно форму БК с поражением верхних отделов ЖКТ. Каждый из подразделов по варианту течения дополняется наличием перианальных поражений (например, пенетрирующая форма БК с перианальным поражением или без него и т. д.). Указанные изменения классификации БК не окончательные и будут вынесены на дальнейшее обсуждение.
Что касается ЯК, то, согласно существующей клинической классификации, он подразделяется по протяженности (проктит, левосторонний колит и панколит) и тяжести течения (легкий, средний и тяжелый). Были предложены следующие дополнения: выделить в отдельную форму “фульминантный” ЯК, по критерию протяженности выделить ЯК с поражением до печеночного угла (в российской терминологии это соответствует субтотальному колиту), выделить формы дистального колита с дополнительным поражением периаппендикулярной зоны. Однако рабочая группа пока сочла нецелесообразным менять или уточнять существующую клиническую классификацию.
Активно обсуждалась целесообразность введения в классификации серологических критериев: выделение ANCA (антинейтрофильные цитоплазматические антитела) и ASCA (антисахаромицетные антитела) позитивных и негативных вариантов ЯК и БК. Считается, что сочетание ANCA–/ASCA+ более характерно для ЯК, а сочетание ANCA+/ASCA– чаще встречается при БК. На этот показатель возлагались надежды в дифференциальной диагностике ЯК и БК при неопределенных формах заболеваний (indeterminate colitis), однако специфичность (67–78 %) и такая же чувствительность этих тестов оказались недостаточно высокими для того, чтобы с достоверностью на них полагаться, а тем более включать в классификацию. Рассмотрение этого вопроса пока отложено.
Вопрос о включении в классификацию БК генетически зависимых (специфическая сцепленность БК с генами NOD2/CARD15) и генетически независимых форм заболевания также пока не решен положительно, однако такое разделение представляется перспективным. Наличие мутации этого гена при БК достоверно ассоциировано с этнической принадлежностью (только для больных белой расы), с поражением подвздошной кишки, ранним возрастом начала заболевания и развитием осложнений (внутренних свищей и стриктур). Для создания генетической классификации гетерогенность БК по этим клинико–генетическим критериям должна быть подтверждена в популяционных исследованиях.
На сателлитных симпозиумах и секционных заседаниях обсуждались новые направления “биостратегии” в лечении ЯК и БК и результаты клинических испытаний. При БК продолжаются исследования инфликсимаба – препарата на основе моноклональных антител к фактору некроза опухолей (ФНО). Накопленный 8–летний опыт применения инфликсимаба при БК позволил оценить его профиль безопасности в контролируемом исследовании, в которое было включено более 5000 пациентов. Закончены контролируемые рандомизированные испытания по оценке эффективности и безопасности инфликсимаба при ЯК, в которых показана достоверно более высокая частота клинического и эндоскопического ответов, равно как и выхода в ремиссию среди больных, получавших препарат, в сравнении с группой плацебо. Препараты на основе антител к ФНО–альфа – претерпели за последние годы определенную эволюцию. Это касается соотношения человеческого и мышиного компонентов в структуре молекулы. Так, препарат CDP571 представляет собой гуманизированные (состоящие всего на 5 % из мышиного белка и на 95 % из человеческого) моноклональные антитела к ФНО. По предварительным данным, позитивный ответ на CDP571 у больных БК отмечен в 54 % случаев. На основе той же молекулы создан пегилированный (с Fa бета–фрагментом) препарат CDP–870 с пролонгированным действием. В контролируемых испытаниях II фазы при БК препарат продемонстрировал высокую эффективность и хорошую переносимость.
Самое последнее поколение лекарственных средств этой группы – препарат адалимумаб, в котором антитела к ФНО на 100 % представлены человеческим иммуноглобулином. Цель создания адалимумаба обусловлена тем, что у некоторых больных, леченых инфликсимабом, развиваются аллергические реакции немедленного и замедленного типов. Результаты II фазы клинического испытания адалимумаба у пациентов с БК продемонстрировали его хорошую переносимость и достоверно более высокую частоту клинического ответа по сравнению с плацебо.
В настоящее время на разных стадиях клинических испытаний находится еще несколько новых молекул с биологическим противовоспалительным действием. Одно из направлений предполагает применение препаратов на основе моноклональных антител к молекулам адгезии. Блокирование патологических эффектов молекул адгезии уменьшает хоминг лейкоцитов и способствует заживлению язвенных дефектов. К этой группе относится препарат натализумаб, представляющий собой специфические рекомбинантные гуманизированные моноклональные антитела к интегрину–альфа 4. Двойное слепое плацебо–контролируемое испытание этого препарата у больных среднетяжелой и тяжелой БК показало, что частота клинического ответа на препарат достигает 71 %, а достижение ремиссии наблюдается в 44 % случаев после 6–недельного лечения.
Еще одним принципиально новым направлением в лечении БК является использование колониестимулирующего фактора (препарат Лейкин–Сарграмостим). Механизм его действия заключается в индукции активности моноцитов–макрофагов слизистой оболочки и стимуляции ими противовоспалительных цитокинов. На Конгрессе были представлены обнадеживающие результаты пилотного исследования и предварительные данные испытания II фазы.
Препарат на основе моноклональных антител к CD3+ (визилизумаб) с успехом проходит клинические испытания при тяжелом стероидрезистентном ЯК. Были доложены предварительные результаты.
Большие надежды при БК связывают с применением моноклональных антител к интерлейкину–12, который является главным стимулятором
Т–хелперного ответа 1 типа. Именно этот механизм лежит в основе иммунных нарушений при БК. Использование указанного препарата у больных стероидорезистентной БК привело к улучшению в подавляющем большинстве случаев, что еще раз подтвердило правильность понимания иммунных нарушений при БК.
Фонтолизумаб (HuZuf) – антитела к интерферону–гамма – исследовался у пациентов со стероидорезистентной БК. Клинический ответ был достигнут у 77 % пациентов, а ремиссия – у 44 % (результаты сравнимы с инфликсимабом). Переносимость препарата была отличной.
Пробиотики
В программу Конгресса вошло несколько специальных заседаний и отдельных докладов по вопросам применения пробиотиков. При этом затрагивались фундаментальные аспекты данной проблемы: функции кишечной микрофлоры, взаимодействие между микрофлорой и организмом хозяина. Новые технологии позволили подойти к пониманию молекулярных процессов, которые происходят в просвете кишки и определяют способность хозяина распознавать “свои” бактерии и отсеивать патогены. Это происходит с помощью сигнальных молекул и специфических рецепторов на слизистой оболочке (Toll–like receptors). Было подчеркнуто, что человеческий организм населяют более 400 видов микроорганизмов, однако более половины из них невозможно культивировать с помощью существующих методов.
В одном из докладов было дано определение пробиотиков как препаратов на основе кишечных комменсалов, способных осуществлять биологический контроль в организме и обладающих регуляторными, триггерными свойствами. Такой биологический потенциал пробиотиков объясняется многочисленными метаболическими эффектами энтеральной микрофлоры, включая синтез витаминов В и К, короткоцепочечных жирных кислот, инактивацию пищевых канцерогенов, бактериальную ферментацию некоторых лекарственных препаратов, синтез сигнальных молекул и др. С учетом фармакологического действия пробиотиков их предложено называть фармабиотиками, однако этот термин представляется очень спорным. В настоящее время широко обсуждаются возможности применения пробиотиков как натуральных средств с физиологическим действием вместо лекарственных препаратов. В докладах подчеркивалось, что несмотря на сложившееся общее мнение о целесообразности использования пробиотиков, их клинический эффект не всегда доказан. Приводились результаты недавних мета–анализов, свидетельствующие о неодинаковой эффективности разных пробиотиков на основе бифидо– и лактобактерий в разных клинических ситуациях. Критического пересмотра требует оценка качества, функциональной активности, состава и стабильности микроорганизмов, входящих в состав разных пробиотических препаратов.
Наиболее доказанным считается позитивное действие пробиотиков при кишечных инфекциях и после них. Обсуждается целесообразность применения некоторых препаратов при СРК. В клинических испытаниях доказана роль некоторых пробиотиков для поддержания ремиссии при БК. Это касается препаратов, содержащих кишечную палочку штамм Nissle 1917, и пробиотиков, в состав которых входит микроорганизм Sacharomyces boulardii. Последнему препарату были посвящены специальные заседания. S. boulardii имеет широкий спектр метаболических и антимикробных влияний, в частности, он регулирует внутрипросветный уровень рН, повышает активность пищеварительных ферментов, обладает прямой противовирусной и противомикробной активностью. Препарат с успехом используется при инфекционных диареях разного генеза. Многие докладчики подчеркивали необходимость проведения расширенных контролируемых испытаний для оценки эффективности разных пробиотиков.
