Введение
По данным Всемирной организации здравоохранения, ишемическая болезнь сердца (ИБС) занимает первое место среди 10 ведущих причин смерти в мире – более 9 млн смертельных случаев [1]. Ее распространенность увеличивается с возрастом, составляя 35–40% у лиц в возрасте 40–59 лет и почти 70% у лиц 60–79 лет [2]. Актуальность данной проблемы обусловлена следующим: ИБС служит одной из ведущих причин смерти среди взрослого населения, доля которой в структуре общей смертности составляет около 45% [2]. ИБС в форме стабильной стенокардии наблюдается среди 5% взрослого населения старше 40 лет в большинстве развитых стран, при этом у 40% пациентов ИБС сопутствует сахарный диабет 2 типа (СД2) [3]. Риск развития ИБС у пациентов с СД повышен в 3–5 раз относительно пациентов без диабета, при этом тяжесть течения ИБС зависит от длительности СД в большей степени, чем от степени его тяжести [4]. У 40–50% больных СД к 50 годам развивается по меньшей мере одно неблагоприятное сердечно-сосудистое событие, при этом во многих случаях ИБС может протекать без каких-либо клинических проявлений. В литературе описаны многочисленные случаи развития безболевых инфарктов миокарда (ИМ) у пациентов с СД [4, 5]. Последний служит не только фактором риска развития и прогрессирования ИБС (в т.ч. нестабильной стенокардии, ИМ, острого коронарного синдрома и др.), но и предиктором, а также повышенного риска развития осложнений у госпитализированных пациентов с ИБС [4–7].
Так, у пациентов с ИБС на фоне СД наблюдается повышение риска развития жизнеугрожающих нарушений ритма сердца, а также хронической сердечной недостаточности [4, 8].
Смертность от ИБС среди больных СД выше как для мужчин (в 2–3 раза) так и для женщин (в 3–5 раза) по сравнению с пациентами того же пола без диабета [9]. По данным И.И. Дедова и соавт. [10], ИМ занимал 4-е место в структуре смертности среди пациентов как с СД2 (5,26% случаев), так и с СД1 (5,60%). А по данным регистра GRACE (The Global Registry of Acute Coronary Events) [11], смертность среди госпитализированных пациентов с СД при ИМ с подъемом сегмента ST составляет 11,7%, 6,3% при ИМ без подъема сегмента ST и 3,9% при нестабильной стенокардии, что значительно выше, чем у больных без СД (6,4%, 5,1 и 2,9% соответственно) [11].
Смертность после перенесенного ИМ среди пациентов с СД в 1-й год остается крайне высокой (15–34%) и в течение 5 последующих лет увеличивается до 45%, что может быть объяснено эпизодами рецидивирующей ишемии миокарда, снижением функции левого желудочка, изменениями в проводящей системе сердца [12–24].
Патофизиологические механизмы развития ишемии миокарда при сочетании ИБС и СД
В здоровом миокарде бόльшая часть энергии образуется в ходе окисления свободных жирных кислот (ЖК), в результате этого процесса синтезируется примерно 2/3 общего пула аденозинтрифосфата (АТФ), а остальная его часть – за счет окисления глюкозы и лактата [25–27]. Кардиомиоциты способны регулировать использование субстратов в зависимости от их доступности и уровня физической активности. При умеренно выраженной ишемии в миокарде интенсифицируется поглощение глюкозы, что необходимо для выработки достаточного количества АТФ, расходуемого для поддержания ионных градиентов и гомеостаза кальция. Парадоксально, но во время длительной и тяжелой ишемии миокард продолжает получать бόльшую часть своей энергии за счет β-окисления ЖК, несмотря на ассоциированность этого процесса с гиперпродукцией лактата. В этом состоянии высокая скорость окисления ЖК дополнительно ингибирует окисление глюкозы ввиду конкурентного взаимодействия, этот феномен известен как механизм Рэндла [26]. Следует отметить, что, хотя при полном окислении ЖК образуется большее количество АТФ, чем при полном окислении глюкозы, первый процесс (т.е. β-окисление ЖК) более кислородозатратен. Иными словами, в условиях ограниченного количества кислорода (например, при ишемии) на окисление глюкозы расходуется меньший его объем по сравнению с метаболизмом ЖК, а АТФ производится примерно на 15% больше [25, 27]. Следовательно, при низкой доступности кислорода окисление ЖК помимо относительно низкой продукции АТФ оказывает неблагоприятное воздействие на клетки, вызывая еще более выраженный дефицит кислорода и приводя к образованию большего количества активных форм кислорода, прогрессивно угнетающих и без того нарушенную в условиях гипоксии работу дыхательной цепи. Такие метаболические изменения в конечном счете приводят к морфологическим и функциональным нарушениям в сердечной мышце, прежде всего к ее электрической нестабильности и снижению сократительной способности [28].
При сочетании ИБС с СД дисбаланс между потребностями миокарда в кислороде и его доставкой усугубляется сопутствующими системными метаболическими нарушениями, и здесь ведущее значение имеют инсулинорезистентность и нарушение функционирования в сердце сигнальных путей, опосредованных инсулином [29]. Следствием служат снижение транспорта глюкозы к сердцу и угнетение окисления в кардиомиоцитах углеводородов, интенсификация утилизации свободных ЖК, замедление трансмембранного переноса ионов кальция и нарушения в работе миофибриллярных сократительных белков [29]. Как уже указывалось выше, на фоне окисления ЖК по сравнению с окислением глюкозы количество образующейся АТФ меньше, что негативно сказывается на состоянии миокарда в условиях ишемии и особенно при наличии сопутствующего СД, который сам по себе уже состояние, запускающее процессы гликирования белков, в т.ч. в сердечной мышце, и способен вести к накоплению токсических продуктов обмена, приводя к т.н. диабетической кардиомиопатии [29].
Следует подчеркнуть, что миокард пациентов с СД в большей степени чувствителен к ишемии и повреждению кардиомиоцитов в ее условиях, и у них наблюдается более выраженное снижение контрактильной функции сердечной мышцы по сравнению с лицами с нормальным углеводным обменом [30]. На фоне ишемии под влиянием катехоламинов активируются процессы липолиза, в т.ч. и в миокарде, что ведет к повышению содержания здесь свободных ЖК. Высокие уровни последних негативно сказываются на сократимости миокарда, ингибируют гликолиз, повышают уровень циклического аденозинмонофосфата, вызывают повреждение мембран, обладают проаритмогенным эффектом и увеличивают потребление кислорода миокардом без увеличения при этом эффективности сердечной деятельности [29]. Снижение продукции макроэргов в диабетическом сердце в силу подавления использования глюкозы ведет к выраженному нарушению кальциевого гомеостаза, это в свою очередь способствует сначала диастолической, а в последующем и систолической дисфункции. Нарушение систолической и диастолической функций миокарда при СД может протекать довольно длительное время субклинически, но при этом создавать плацдарм для развития сердечной недостаточности как при снижении коронарного кровотока (например, при острой ишемии или при хронической гипоперфузии миокарда), так и при хроническом повышении потребности миокарда в энергии (например, при возросшей гемодинамической нагрузке в условиях артериальной гипертензии) [31].
Ведение пациентов с сочетанием ИБС и СД
Основные цели фармакотерапии ИБС – это устранение симптомов заболевания и профилактика сердечно-сосудистых осложнений [6].
В качестве антиангинальной терапии первой линии пациентам рекомендуется назначение β-адреноблокатора или недигидропиридинового антагониста кальция для снижения частот сердечных сокрвщений до 55–60 уд/мин [6].
Пациенты с сочетанием ИБС и СД2 относятся к группе очень высокого сердечно-сосудистого риска, что требует обязательного контроля факторов риска, таких как артериальное давление (целевые уровни систолического артериального давления 120–129 мм рт.ст. в отсутствие хронической болезни почек; диастолического артериального давления 70–79 мм рт.ст.), липопротеиды низкой плотности (ЛПНП) (целевой уровень <1,4 ммоль/л или снижение ≥50% от исходного ЛПНП) [6, 32, 33].
Для лечения и снижения рисков развития сердечно-сосудистых осложнений пациентам с ИБС и СД рекомендуется применение комплекса немедикаментозных и медикаментозных мероприятий. Так, лицам с ИБС и СД рекомендуется отказ от курения; потребления с пищей жиров <35%, насыщенных жиров <10% и мононенасыщенных жиров >10% от общей калорийности; аэробные упражнения умеренной интенсивности ≥150 мин/нед. [32].
Кроме того, рекомендуется назначение лекарственных средств группы β-адреноблокаторов в случае наличия перенесенного ИМ в анамнезе пациентов с СД2 и с систолической дисфункцией левого желудочка с целью снижения риска сердечно-сосудистых событий и осложнений [32]. Назначение β-адреноблокаторов рекомендуется также пациентам с СД2 и стабильной стенокардией с целью снижения симптомов ИБС, при этом предпочтение следует отдавать метаболически нейтральным и высокоселективным β-адреноблокаторам, таким, например, как бисопролол [4, 32, 34].
Среди β-адреноблокаторов выделяется бисопролол, который значимо уменьшает число эпизодов ишемии у пациентов со стабильной стенокардией. Так, в рандомизированное двойное слепое контролируемое исследоване с двумя параллельными группами TIBBS (The Total Ischemic Burden Bisoprolol Study) [35] были включены 330 пациентов со стабильной стенокардией, положительным результатом теста с физической нагрузкой и более чем двумя эпизодами транзиторной ишемии в течение 48 часов холтеровского мониторирования. Из них 161 пациент принимал бисопролол, 169 – нифедипин в форме замедленного высвобождения. Дизайн исследования подразумевал две фазы длительностью 4 недели, после каждой из которых пациентами выполнялось 48-часовое холтеровское мониторирование. Во время фазы 1 пациенты получали либо 10 мг бисопролола в сутки, либо 20 мг нифедипина с замедленным высвобождением 2 раза в сутки, во время фазы 2 либо 20 мг бисопролола в сутки, либо 40 мг нифедипина с замедленным высвобождением 2 раза в сутки. Общая продолжительность эпизодов ишемии снижалась с 99,3±10,1 до 31,9±5,5 мин в течение 48 часов на фоне приема бисопролола и с 101±9,1 до 72,6±8,1 мин в течение 48 часов на фоне приема нифедипина. Снижение было статистически значимым для обоих препаратов; при этом бисопролол превосходил нифедипин замедленного высвобождения по антиишемической эффективности и разница между группами была статистически значимой (p<0,0001), к тому же только на фоне приема бисопролола наблюдалось уменьшение утреннего пика транзиторных ишемических эпизодов на 68% (с 8.00 до 8.59) [35].
M. Jonas et al. [36] изучали эффективность и безопасность применения β-адреноблокаторов для пациентов с ИБС и СД2 (n=2,723). В группе пациентов, получавших β-адреноблокаторы, по сравнению с лицами, их не получавшими, авторы выявили снижение смертности от всех причин на 44 и 42% смертности от сердечно-сосудистых причин. Бета-адреноблокаторы оказались независимым фактором, ассоциированным с лучшей выживаемостью пациентов с сочетанием ИБС и СД2 (относительный риск [ОР]=0,58, 90% доверительный интервал [ДИ]: 0,46–0,74) [36].
Благодаря высокой селективности в отношении β1-адренорецепторов терапия бисопрололом отличается хорошей переносимостью и безопасностью, в т.ч. препарат является метаболически нейтральным в отношении углеводного и липидного обменов, и это имеет особое значение при сочетании ИБС и СД2. Так, например, в исследовании Ю.В. Лапиной и соавт. [37] показано, что прием бисопролола в течение 12 месяцев пациентами с cердечно-сосудистыми заболеваниями и СД2 не ухудшал течения СД2, не способствовал увеличению инсулинорезистентности, интенсификации гипогликемической терапии не требовалось [37].
При недостаточной эффективности антиангинальных препаратов первой линии, в т.ч. β-адреноблокаторов, как подчеркивается в Российских рекомендациях по стабильной ИБС [6], для пациентов со стабильной стенокардией выбор добавления к лечению других антиангинальных препаратов, прежде всего триметазидина, обоснован.
Триметазидин зарекомендовал себя в массе исследований как эффективный и безопасный антиангинальный препарат. Кроме того, использование лекарственных препаратов, регулирующих субстратное окисление в миокарде и переключающих его с утилизации свободных ЖК на использование глюкозы, – патогенетически обусловленный подход к терапии пациентов с ИБС, особенно в сочетании с СД. К таким препаратам относится триметазидин, заслуживающий особого внимания [29]. Триметазидин представляет собой ингибитор длинноцепочечной 3-кетоацил-коэнзим А тиолазы, локализованной в митохондриях [38]. Благодаря блокированию данного фермента триметазидин переводит энергетический метаболизм в миокарде с окисления свободных ЖК на более эффективное (на 30% большая продукция АТФ) и менее киcлородозатратное окисление глюкозы и тем самым оказывает антиангинальное действие [38]. Уменьшая окисление ЖК, триметазидин стимулирует использование глюкозы, восстанавливает сопряжение между гликолизом и окислением углеводов, что обеспечивает продукцию АТФ с меньшим потреблением кислорода [39]. Более того, стимулируя обмен фосфолипидов в сарколемме во время ишемии и реперфузии, триметазидин обеспечивает транслокацию свободных ЖК в фосфолипиды, тем самым повышая толерантность кардиомиоцитов к ишемическо-реперфузионным повреждениям. Важно отметить, что антиишемические и цитопротекторные эффекты триметазидина реализуются без прямого влияния на гемодинамические показатели и не зависимы от них, в дополнение к этому ассоциируются с более быстрым восстановлением сократительной функции сердца на фоне перенесенной ишемии.
В исследованиях продемонстрировано, что триметазидин так же эффективен в купировании ишемии, как и классические антиангинальные препараты, обладающие гемодинамическими эффектами, но при этом он лучше переносится [40, 41]. При стабильной стенокардии напряжения триметазидин улучшает переносимость физической нагрузки и повышает толерантность к ней в такой же степени, как β-адреноблокаторы и блокаторы кальциевых каналов [40, 41]. При применении в комбинации с β-адреноблокаторами триметазидин обладает более сильным противоишемическим действием по сравнению с нитратами и блокаторами кальциевых каналов [42, 43]. Механизм действия триметазидина, основанный на переключении с использования свободных ЖК в ходе метаболизма кардиомиоцитов на окисление глюкозы, позволяет рекомендовать данный препарат как один из предпочтительных для защиты миокарда от ишемии пациентов с ИБС и СД.
В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании, выполненном А.А. Симаков и соавт. [44], приняли участие 85 пациентов в возрасте 52–66 лет со стабильной стенокардией напряжения II–III функциональных классов (ФК), принимавших пролонгированные нитраты. Авторы оценивали возможность повышения эффективности антиангинальной терапии и уменьшения оксидативного стресса на фоне комбинированной терапии пролонгированными нитратами и триметазидином в форме замедленного высвобождения в дозе 70 мг/сут. (Депренорм®, ЗАО «Канонфарма продакшн»). Показано, что в группе пациентов, получавших триметазидин, в отличие от группы больных, его не принимавших, происходило увеличение толерантности к физическим нагрузкам, уменьшение продолжительности ишемии, сокращение числа приступов стенокардии и необходимости приема нитроглицерина на 51% к концу первого месяца и на 80% – к концу шестого месяца. В этой работе выявлено положительное влияние триметазидина на показатели перекисного окисления липидов, что проявлялось снижением уровней диенового конъюгата и малонового диальдегида в сыворотке крови [44].
В открытом многоцентровом исследовании TRIMPOL-1 (Trimetazidin in Poland) [45], в котором участвовали пациенты с подтвержденной стабильной стенокардией длительностью не менее 3 месяцев и СД2, оценивали эффективность и переносимость комбинации триметазидина в дозе 20 мг 3 раза в сутки и других антиангинальных лекарственных средств (нитраты длительного действия, β-адреноблокаторы или блокаторы кальциевых каналов). Выявлено статистически значимое повышение толерантности к физической нагрузке (440,2 против 383,2 секунды; р<0,01), времени до появления депрессии сегмента ST на 1 мм на фоне физической нагрузки (358,3 против 301,6; р<0,01), времени до появления ангинозной боли (400,0 против 238,3 секунды; р<0,01), уменьшение максимальной депрессии сегмента ST по сравнению с исходным уровнем (1,82 против 1,91 мм; р<0,01), снижение частоты приступов стенокардии (3,06 против 4,79 в неделю; р<0,01) и потребности в приеме короткодействующих нитратов (2,29 против 4,2 дозы в неделю; р<0,01). Авторы также констатировали хорошую переносимость препарата. Согласно результатам проведенного исследования, авторы сделали вывод: триметазидин – эффективное средство, применение которого позволяет пациентам с ИБС и недостаточным контролем симптомов на фоне антиангинальной монотерапии улучшить их состояние [45].
В другом исследовании, проведенном И.В. Кочетковой и соавт. [46], с участием 110 пациентов со стенокардией напряжения и СД2 добавление триметазидина в лекарственной форме с модифицированным высвобождением в состав комплексной терапии ИБС (β-адреноблокаторы, блокаторы кальциевых каналов или нитраты+триметазидин) сопровождалось улучшением их клинического состояния, восстановлением параметров вариабельности, а также способствовало снижению выраженности признаков диабетической невропатии [46].
В исследовании TACT (Trimetazidine in Angina Combination Therapy) [47, 48] 177 пациентам со стабильной стенокардией II–III ФК по классификации Канадской ассоциации кардиологов и недостаточной эффективностью монотерапии нитратами пролонгированного действия (52%) или β-адреноблокаторами (48%) дополнительно назначался триметазидин (90 пациентов) в дозе 20 мг 3 раза в сутки или плацебо (87 пациентов). Длительность периода наблюдения составила 3 месяца. Через 12 недель лечения в группе триметазидина выявлено уменьшение числа приступов стенокардии с 5,6±0,6 до 2,7±0,5, в группе плацебо – с 6,8±0,7 до 5,1±0,7 (p<0,05). Также у пациентов, получавших триметазидин, статистически значимо (р<0,05) реже возникала необходимость в приеме короткодействующих нитратов (снижение с 5,2±0,9 до 2,8±0,8 и с 5,5±0,8 до 4,1±0,9 соответственно).
На фоне приема триметазидина увеличилась продолжительность физической нагрузки с 417,7±14,2 до 506,8±17,7 секунды, тогда как в группе плацебо она незначительно возросла (с 435,3±14,8 до 458,9±16,2; p<0,05 между группами). Также в группе триметазидина отмечено увеличение времени до появления депрессии сегмента ST на 1 мм (с 389,0±15,3 до 479,6±18,6 секунды), в группе плацебо оно увеличилось в минимальной степени (с 411,8±15,2 до 428,5±17,3; p<0,05 между группами). Аналогичные закономерности выявлены и в отношении увеличения времени до появления приступа стенокардии (с 417,0±16,9 до 517,3±21,0 секунды на фоне лечения триметазидином, с 415,1±16,5 до 436,4±18,5 в группе плацебо; p<0,005) [47, 48].
В исследовании ТРИУМФ (эффективность и переносимость триметазидина при лечении стабильной стенокардии напряжения в течение 8 недель), в которое вошли пациенты со стабильной стенокардией и недостаточной эффективностью антиангинальной терапии, прием триметазидина в дозе 70 мг/сут. в течение 3 месяцев в дополнение к антиангинальным препаратам 1-й линии способствовал снижению числа приступов стенокардии и необходимости приема короткодействующих нитратов в течение недели более чем в 3 раза и тем самым улучшению качества жизни пациентов [49].
Общеизвестен факт, что наибольшая распространенность как ИБС, так и СД наблюдается у лиц пожилого и старческого возраста [50]. Поэтому особое клиническое значение имеют результаты российского проспективного рандомизированного открытого контролируемого исследования, проведенного Р.Г. Огановым и соавт. «Программа выявления пациентов с неэффективной терапией β-адреноблокаторами и сравнительной оценки эффективности добавления к терапии («ПАРАЛЛЕЛЬ»)» [50]. В данной работе в параллельных группах оценивались эффективность антиангинальной терапии и качество жизни пациентов со стабильной стенокардией (средний возраст – 61 год), получавших комбинированную терапию β-адреноблокатором с изосорбидом динитратом или триметазидином. Период наблюдения составил 12 недель. Было показано, что к 12-й неделе лечения в группе пациентов, получавших комбинированную антиангинальную терапию с триметазидином в дозе 35 мг 2 раза в сутки, частота приступов стенокардии и потребность в нитроглицерине были ниже по сравнению с группой изосорбида динитрата. Также в группе триметазидина отмечено более высокое качество жизни пациентов, оцененное по специализированному вопроснику SAQ (Seattle Angina Questionnaire), по сравнению с лицами, получавшими нитраты. Кроме того, показано, что у пациентов с ИБС в возрасте старше 60 лет, страдавших сопутствовавшим СД2 или имевших инсульт в анамнезе, добавление триметазидина к β-адреноблокатору обеспечило более выраженный антиангинальный эффект, чем добавление изосорбида динитрата [50].
В исследовании TRIMER (Trimetazidine in Elderly People) [51], в которое вошли 72 пациента со стабильной стенокардией напряжения II–III ФК старше 65 лет (65–80 лет), прием триметазидина в дозе 60 мг/сут. в течение 3 месяцев в составе комбинированной антиангинальной терапии способствовал уменьшению частоты приступов стенокардии, увеличению толерантности к физическим нагрузкам, снижению частоты появления депрессии сегмента ST на ЭКГ, а также к повышению качества жизни пациентов [51, 52].
Заключение
Таким образом, одновременное наличие у пациента ИБС и СД2 характеризуется неблагоприятным прогнозом и служит фактором повышенного риска развития осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы. В клинических рекомендациях по лечению пациентов с ИБС подчеркивается, что одна из целей лечения данного заболевания – это устранение его симптомов. Миокард пациентов в сочетании с ИБС и СД в большей степени чувствителен к ишемии, нарушению энергетического баланса между потребностями и продукцией энергии в сердечной мышце и характеризуется более выраженным снижением сократительной функции по сравнению с лицами с нормальным углеводным обменом. Триметазидин позволяет оптимизировать энергетический обмен в ишемизированном миокарде и улучшать клиническое состояние пациента. Триметазидин имеет обширную доказательную базу, подтверждающую его высокую антиангинальную эффективность и отличный профиль безопасности. Среди всех лекарственных препаратов триметазидина, существующих на российском рынке, выделяется препарат Депренорм® ОД («ЗАО «Канонфарма продакшн»), эффективность и безопасность применения которого подтверждены в ряде клинических исследованиях (в т.ч. плацебо-контролируемых), а модифицированная лекарственная форма (таблетки с пролонгированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой) позволяет применять его однократно в сутки, способствуя удобству приема и повышению приверженности пациентов лечению.
Вклад авторов. А.И. Кочетков – сбор, анализ и систематизация данных научной литературы, написание текста статьи, оформление статьи, ответственность за все аспекты работы, связанные с достоверностью данных. А.П. Переверзев – сбор, анализ и систематизация данных научной литературы, написание текста статьи, оформление статьи. О.Д. Остроумова – критический пересмотр содержания статьи, утверждение окончательного варианта статьи для публикации. Д.Г. Гусенбекова – сбор, анализ и систематизация данных научной литературы, написание текста статьи. Р.Р. Романовский – сбор, анализ и систематизация данных научной литературы, написание текста статьи. Н.А. Шаталова – сбор, анализ и систематизация данных научной литературы, написание текста статьи.
