Каждый доктор первичного звена здравоохранения, будь то терапевт, врач общей практики или пульмонолог, ежедневно на приеме встречается с пациентами с респираторными заболеваниями.
В течение последних 25 лет общая заболеваемость болезнями органов дыхания неуклонно возрастает. На долю болезней органов дыхания, по данным официальной статистики, приходится около 40% всех случаев обращаемости, которая превосходит уровни других классов болезней [1]. Практически все нозологии социально значимы, т.к. помимо высокой заболеваемости и смертности приносят еще и ощутимый экономический ущерб [1].
Пожалуй, наиболее «проблемными» в этом отношении могут рассматриваться воспалительные заболевания бронхов [2]. Если говорить о распространенности острого бронхита (ОБ), то очень трудно найти достоверные цифры статистики. Специальных исследований по эпидемиологии ОБ в России не проводили, истинная распространенность заболевания в России неизвестна, поскольку только больные с выраженными симптомами обращаются за медицинской помощью и попадают в статистическую отчетность, что составляет более 40% обращаемости в поликлинику, связанной с заболеваниями органов дыхания. По данным США, ежегодно ОБ переносят более 12 млн человек (5% жителей страны) [3]. Признаки хронического поражения бронхолегочного аппарата выявляются у 30% лиц, обратившихся в поликлинику [1]. Примерно 20% взрослого мужского населения страдают хроническим бронхитом (ХБ). В целом ХБ чаще диагностируется у мужчин, однако все большее пристрастие женщин к табакокурению характеризуется отчетливым возрастанием заболеваемости и среди них [4].
Данные по эпидемиологии хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) крайне противоречивы и мозаичны [5, 6]. В настоящее время ХОБЛ – глобальная проблема. В некоторых странах мира распространенность ХОБЛ очень высока (свыше 20% в Чили), в других – меньше (около 6% в Мексике). Причиной такой вариабельности служат различия в образе жизни людей, их поведении и контакте с разнообразными повреждающими агентами. Распространенность ХОБЛ II стадии и выше, по данным глобального исследования BOLD, среди лиц старше 40 лет составила 10,1±4,8%, в т.ч. для мужчин – 11,8±7,9%, для женщин – 8,5±5,8%. В недавно опубликованном поперечном популяционном эпидемиологическом исследовании, проведенном в 12 регионах России (в рамках программы GARD) и включившем 7164 человека (средний возраст – 43,4 года), распространенность ХОБЛ среди лиц с респираторными симптомами составила 21,8%, среди лиц общей популяции – 15,3% [6].
Главным объединяющим фактором при развитии заболеваний бронхов в большинстве случаев является факт воспаления. Воспалительный процесс в зависимости от этиологии, условий и продолжительности воздействия затрагивает или только слизистую оболочку бронхов, или более глубокие слои либо имеет системный характер [2, 3, 6]. Таким образом, можно говорить о местном (бронхиальном) или системном воспалительном ответе [7]. Как правило, в первом случае речь идет об остром и в части случаев о хроническом бронхите. ХОБЛ в своем патогенезе имеет признаки обоих видов воспаления с преобладанием того или другого в зависимости от фенотипа заболевания [5–7].
ОБ, как правило, имеет вирусную природу (85–95%) [3], именно это и определяет тактику ведения пациентов. Причиной ОБ могут быть вирусы гриппа А и В, парагриппа, респираторный синцитиальный вирус, корона-, адено-, риновирусы. В то же время в 5–10% случаев причиной остро возникшего кашля служат такие бактериальные агенты, как Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae и Bordetella pertussis (возбудитель коклюша), что требует антибактериального лечения [3]. Несмотря на кажущуюся относительно невысокую распространенность бактериального воспаления, именно эти пациенты как раз и «проблемные», особенно при амбулаторном ведении.
В этиологии ХБ основное значение придается длительному влиянию на бронхи полютантов (летучих веществ) и неиндифферентной пыли, которые оказывают механическое и химическое воздействия на слизистую оболочку бронхов. Второе место по значению занимают промышленно-производственные и бытовые летучие полютанты. И третье место среди этиологических факторов занимает инфекция: вирусы гриппа, аденовирусы, микоплазмы, бактерии (пневмококк, гемофильная палочка и др.) [2].
В развитии ХОБЛ играют роль как эндогенные, так и факторы воздействия внешней среды [5, 6]. Эндогенные факторы риска включают генетические, эпигенетические и другие характеристики пациента, такие как бронхиальная гиперреактивность и астма в анамнезе [5], а также наличие тяжелых респираторных инфекций в детском возрасте. Врожденный дефицит α-1-антитрипсина, аутосомно-рецессивное моногенное заболевание, предрасполагающее к развитию ХОБЛ, связаны с его развитием менее чем в 1% случаев [6]. Курение остается основной причиной ХОБЛ. По некоторым оценкам, в индустриальных странах курение вносит вклад в смертность около 80% мужчин и 60% женщин, в то время как в развивающихся странах − 45% мужчин и 20% женщин [6]. В развивающихся странах использование сжигания биомасс для приготовления пищи и обогрева жилых помещений – важный фактор внешней среды [5, 6].
Течение ХОБЛ характеризуется периодически возникающими обострениями различной тяжести, которые ухудшают респираторную функцию, вызывают декомпенсацию сопутствующей патологии и нередко являются причиной летального исхода. В структуре причин обострений ХОБЛ следует выделять инфекционные и неинфекционные обострения заболевания, имеющие неодинаковый прогноз и требующие различной терапевтической тактики [5, 6]. К причинам обострений ХОБЛ/ХБ относятся бактерии (50–60%), вирусы (20–25%), неинфекционные факторы (25–30%). К основным бактериальным патогенам у данной категории пациентов принадлежат нетипируемая Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Moraxella catarrhalis, на долю которых приходится до 70% обострений. У больных пожилого возраста при наличии хронических сопутствующих заболеваний (застойная сердечная недостаточность, сахарный диабет, хроническая почечная недостаточность и др.), выраженном нарушении бронхиальной проходимости в структуре микробной этиологии обострений возрастает удельный вес Staphylococcus aureus, грамотрицательных энтеробактерий, Pseudomonas spp. [8].
Таким образом, каждая нозологическая форма заболеваний бронхов требует дифференциального индивидуального подхода к выбору терапевтической тактики ведения.
Острый бронхит
Выбор адекватной терапевтической тактики при установленном диагнозе «острый бронхит» сопряжен с рядом трудностей и подводных камней. При предполагаемой вирусной этиологии назначают противовирусные препараты, предпочтительно занамивир, осельтамивир и ингавирин, т.е. имеющие достаточную доказательную базу [3]. Вторые по значимости – деконгестанты и муколитики, т.к. в генезе поражения слизистой оболочки бронхов превалирует воспалительный ответ и гиперпродукция мокроты, даже если пациент не предъявляет жалоб на продуктивный кашель. К основным представителям относятся препараты ацетилцистеин, карбоцистеин, эрдостеин, причем последний наиболее предпочтителен в плане безопасности и удобства применения [9]. Антибиотикотерапия при неосложненном течении ОБ не показана. Главная опасность своевременного неназначения антибактериальных препаратов в возможности хронизации процесса воспаления и развитии осложнений. Лечение антибиотиками при ОБ оправданно при верифицированном бактериальном возбудителе, а при невозможности его верифицировать – при имеющихся убедительных симптомах бактериальной инфекции (наличие гнойной мокроты и увеличение ее количества, возникновение или нарастание одышки и признаков интоксикации). Показания к назначению антибиотиков: 1) длительность лихорадки (более 5 дней); 2) тахикардия (более 100 уд./мин); 3) одышка (более 24 дыханий в 1 минуту); 4) локальные влажные хрипы; 5) пожилой и старческий возраст; 6) подозрение на коклюш [3]. Препараты первого ряда – пенициллины, в частности амоксициллин, и макролиды; альтернативные антибиотики – защищенные пенициллины (амоксициллин/клавулановая кислота), цефалоспорины III поколения и респираторные фторхинолоны. Однако в настоящее время не всегда есть возможность начать терапию именно с препаратов первой линии. Это связано с множеством причин: индивидуальная непереносимость, аллергические реакции и достаточно высокая резистентность к пенициллинам [3]. Альтернативой может быть назначение цефалоспорина III поколения цефдиторена. Препарат используется в терапевтической практике с 1992 г., имеет достаточную доказательную базу касательно уровней резистентности, в т.ч. в Российской Федерации, чувствительности в отношении основных возбудителей инфекций верхних и нижних дыхательных путей, а также профилей безопасности. Основой преимуществ цефдиторена служит его уникальная химическая формула, включающая аминотиазоловую, метоксиаминовую, 4-метилтиазоловую и пивоксиловую группы. Это обеспечивает расширение антибактериального спектра, увеличение антибактериальной активности, повышение стабильности в присутствии Β-лактамаз, увеличение активности в отношении грамотрицательных микроорганизмов, улучшение всасываемости [10]. По заключению проспективного многоцентрового исследования 2010 г., проведенного в 20 центрах Центрального, Южного и Северо-Западного регионов, Урала, Волги, Сибири и Дальнего Востока, цефдиторен можно рассматривать как препарат выбора для эмпирической терапии инфекции верхних и нижних дыхательных путей [11]. Согласно инструкции, препарат назначается при неосложненных заболеваниях респираторного тракта по 200 мг через каждые 12 часов на протяжении 10 дней.
Клинический пример 1
Пациент ПАК 62 лет обратился в городской пульмонологический центр Челябинска 15.02.2017 с жалобами на остро появившуюся одышку при физической нагрузке, кашель с гнойной мокротой, повышение температуры до 38°С, общую слабость и недомогание, сердцебиение. Вышеперечисленные жалобы появились после переохлаждения в течение примерно 10 дней. Ранее у пульмонолога не наблюдался. Работник металлургического комбината, курит более 20 лет. При осмотре: нормостенического телосложения, кожные покровы физиологической окраски, повышенной влажности. Грудная клетка обычной формы. Аускультативно везикулярное дыхание, сухие и влажные хрипы, зон ослабленного дыхания не выслушивается. Перкуторно зон притупления легочного звука не определяется. Проведено рентгенологическое исследование органов грудной клетки, признаков инфильтрации легочной ткани не обнаружено. Частота дыхания (ЧД) – 20–22 в минуту, частота сердечных сокращений (ЧСС) – 96 уд./мин, артериальное давление (АД) – 136/94 мм рт.ст. Функция внешнего дыхания (ФВД): объем форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) – 82%, ОФВ1/форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ) – 78%; признаков бронхиальной обструкции нет. SatO2 – 94%. Температура тела – 37,6°С. По результатам анамнеза заболевания, жалоб, данных объективного исследования и дополнительных методов обследования был выставлен диагноз «острый гнойный бактериальный простой бронхит, дыхательная недостаточность (ДН) 0 степени». С учетом анамнеза жизни и заболевания, продолжительности кашлевого анамнеза, наличия признаков интоксикации, возраста пациента было решено назначить следующую терапию: цефдиторен 200 мг по 1 таблетке 2 раза в сутки; эрдостеин 300 мг по 1 таблетке 2 раза в сутки; обильное питье. Контрольный осмотр был проведен через 3 дня. Пациент отмечал значительное улучшение общего самочувствия, уменьшение кашля, нормализацию температуры. Аускультативно выслушивались рассеянные сухие хрипы. ЧД – 18–20 в 1 минуту, ЧСС – 78 уд./мин, АД – 120/80 мм рт.ст. Решено продолжить антибактериальную терапию как минимум в течение 3 дней. При контрольном визите 22 февраля пациент жалоб практически не предъявлял, кашля не было, температура тела – 36,6°С. Контрольная ФВД признаков бронхиальной обструкции не выявила. Аускультативно: везикулярное дыхание по всем легочным полям. Пациент выписан к труду. Таким образом, вовремя назначенная оптимальная антибактериальная терапия препаратом цефдиторен в суточной дозировке 400 мг в комбинации с муколитиком эрдостеином 300 мг позволила в кратчайшие сроки купировать признаки острого воспалительного процесса в трахеобронхиальном дереве, избежать осложнений и хронизации процесса.
Хронический бронхит
Согласно классическому определению, диагноз «хронический бронхит» подразумевает наличие продуктивного кашля и респираторных симптомов на протяжении 3 месяцев в течение 2 последовательных лет. В отличие от ОБ воспалительный процесс может затрагивать различные слои бронхиальной стенки, но по сравнению с ХОБЛ не имеет, как правило, признаков систематизации процесса. Этиологические моменты развития ХБ в основном схожи с таковыми при ОБ и отличаются в экспозиции и интенсивности воздействия. За последнее время произошли определенные изменения в динамике спектра возбудителей обострений ХБ, в частности, значительно уменьшился удельный вес пневмококка и преобладание грамотрицательной флоры. По данным мета-анализа 9256 случаев обострения ХБ, наиболее частым возбудителем стал H. influenzae, в то время как частота выделения S. pneumoniae и M. catarrhalis не превышала 10 и 20% соответственно [12]. Наиболее типичное проявление обострений ХБ – динамика основных респираторных симптомов: кашля, отделения мокроты с изменением ее характера. Каждое обострение ХБ ведет к усугублению дыхательной недостаточности, что клинически проявляется возникновением или усилением одышки [12].
К главным при выборе антибактериальной терапии при бактериальном обострении хронического воспалительного процесса в бронхах относятся учет спектра действия антибиотика и его преимущественное влияние на грамотрицательную флору с одновременным достаточным воздействием на S. рneumoniae, M. catarrhalis и H. influenzae. Также необходимо учитывать и ряд других требований, в частности возможность антибиотика проникать в мокроту и бронхиальный секрет [13]. Одним из ориентиров при эмпирической антибиотикотерапии (АТ) ХБ является клиническая ситуация, т.е. вариант обострения ХБ, тяжесть обострения, наличие и выраженность бронхиальной обструкции, различные факторы плохого ответа на АТ и т.д. Учет вышеуказанных факторов позволяет ориентировочно предположить этиологическую значимость того или иного микроорганизма в развитии обострения ХБ [12]. Не все антибактериальные препараты первого ряда эмпирической терапии, пенициллины или макролиды обладают подобными свойствами. В этих ситуациях прежде всего в интересах больного для выигрыша времени и в достижении клинического эффекта, уменьшения осложнений и сокращения сроков госпитализации зачастую приходится прибегать к назначению цефалоспоринов III поколения и респираторных фторхинолонов. Цефалоспорины имеют неоспоримое преимущество, прежде всего в силу их бактерицидного механизма действия, возможности проникать в бронхиальный секрет, отсутствия большинства противопоказаний, присущих препаратам фторхинолонового ряда. На амбулаторном этапе ведения пациента с обострением ХБ стоит отдать предпочтение препарату цефдиторену, основные преимущества которого были изложены выше.
Клинический пример 2
Пациент Ш.П.С. 64 лет наблюдается в городском пульмонологическом центре Челябинска с 2008 г. с диагнозом «хронический обструктивный бронхит, ДН0». Отмечаются обострения не реже 1 раза в год. Обратился с жалобами на усиление одышки, увеличение отделяемой мокроты, изменение ее цвета и консистенции, повышение температуры до 38,2°С. Диагностировано обострение хронического обструктивного бронхита. Объективно: состояние относительно удовлетворительное, грудная клетка обычной формы, кожные покровы чистые, бледные, цианотичные. Аускультативно: масса сухих и влажных хрипов по всем легочным полям. Зон притупления легочного звука не выявлено. ЧД – 22 в 1 минуту, ЧСС – 95 уд./мин, АД – 126/84 мм рт.ст., SatO2 – 92%. ФВД: ОФВ1 – 74%, ОФВ1/ФЖЕЛ – 0,72, легкая бронхиальная обструкция по смешанному типу. С учетом анамнеза заболевания и жизни, жалоб пациента, данных обследования рекомендована следующая терапия: цефдиторен 200 мг по 1 таблетке 2 раза в сутки на 5 дней, ацетилцистеин 600 мг/сут, Беродуал 2,5 мл ингаляции через небулайзер 2 раза в сутки. При контрольном визите через 5 дней пациент отметил улучшение общего самочувствия, уменьшение отделения мокроты, нормализацию температуры. Аускультативно сохранялись сухие рассеянные хрипы. ЧД – 20 в 1 минуту, ЧСС – 82 уд./мин. ФВД: ОФВ1 – 80%, ОФВ1/ФЖЕЛ – 72%. Рекомендовано отменить антибактериальную терапию, продолжить прием ацетилцистеина по 600 мг/сут еще в течение минимум 5–7 дней. При последующем обращении пациент жалоб не предъявлял, состояние нормализовалось. Рекомендовано: вакцинация пневмококковой конъюгированной вакциной, избегать переохлаждений и динамическое наблюдение в городском пульмонологическом центре.
ХОБЛ
Проблеме обострения ХОБЛ уделяется большое внимание как в последней редакции Глобальной инициативы по ведению пациентов с хроническими обструктивными заболеваниями (GOLD, 2017), так и в Национальных клинических рекомендациях 2016 г. Обострение ХОБЛ – это острое событие, характеризующееся ухудшением респираторных симптомов, которое выходит за рамки их обычных ежедневных колебаний и приводит к изменению режима используемой терапии [5]. Развитие обострений является характерной чертой течения ХОБЛ. Обострение ХОБЛ – одна из самых частых причин обращения больных за неотложной медицинской помощью. Частое развитие обострений у больных ХОБЛ приводит к длительному ухудшению (до нескольких недель) показателей функции дыхания и газообмена, более быстрому прогрессированию заболевания, значимому снижению качества жизни больных и сопряжено с существенными экономическими расходами на лечение. Более того, обострения ХОБЛ приводят к декомпенсации сопутствующих хронических заболеваний [6].
К наиболее частым причинам обострений ХОБЛ относятся бактериальные и вирусные респираторные инфекции и атмосферные поллютанты, однако причин примерно в 20–30% случаев обострений установить не удается. Среди бактерий при обострении ХОБЛ наибольшую роль играют нетипируемые H. influenzae, S. pneumoniae и M. catarrhalis. Исследования, включившие больных ХОБЛ с тяжелыми обострениями, показали, что у таких больных могут чаще встречаться грамотрицательные энтеробактерии и Pseudomonas aeruginosa. Риновирусы являются одной из наиболее частых причин острых респираторных вирусных инфекций и могут быть значимой причиной обострений ХОБЛ. Замечено, что обострения ХОБЛ чаще всего развиваются в осенне-зимние месяцы [6].
Основой ведения пациентов с ХОБЛ является бронходилатационная терапия. Помимо этого большое значение имеет вакцинопрофилактика, особенно пневмококковой конъюгированной вакциной [5]. При инфекционном обострении препаратом выбора служат антибиотики. В Национальных рекомендациях по ведению больных ХОБЛ указано, что длительное лечение макролидами (эритромицин, кларитромицин и азитромицин) в 6 исследованиях продолжительностью от 3 до 12 месяцев приводило к уменьшению частоты обострений ХОБЛ на 37% по сравнению с плацебо. Дополнительно на 21% сократились случаи госпитализаций [6]. Широкое использование макролидов ограничивается риском роста резистентности к ним бактерий и побочными эффектами (снижение слуха, кардиотоксичность) [6].
Выбор наиболее подходящих антибиотиков для терапии обострения ХОБЛ зависит от многих факторов, таких как тяжесть ХОБЛ, факторы риска неблагоприятного исхода терапии (например, пожилой возраст, низкие значения ОФВ1, предшествовавшие частые обострения и сопутствующие заболевания) и предшествовавшей антибактериальной терапии [5, 6]. При легких и среднетяжелых обострениях ХОБЛ без факторов риска рекомендовано применение современных макролидов (азитромицин, кларитромицин), цефалоспоринов III поколения. При тяжелых и крайне тяжелых обострениях рекомендуется комбинированная антибактериальная терапия с учетом спектра возбудителя.
Клинический пример 3
Пациент Б.Р.М. 67 лет находится под наблюдением в городском Пульмонологическом центре Челябинска с 2009 г. с диагнозом «ХОБЛ, 4-я стадия, риск D, ДН2, хроническое легочное сердце, недостаточность кровообращения 2-й ст., III функционального класса». Регистрировались инфекционные обострения по 3 раза в год. В 2013 г. был вакцинирован пневмококковой конъюгированной вакциной ПКВ13, в настоящее время обострения не чаще 1 раза в год. Последнее обострение ХОБЛ в мае 2017 г. без госпитализации, без внебольничной пневмонии. При обращении отмечены следующие клинико-функциональные показатели: аускультативно – ослабленное дыхание в нижних легочных полях. Изменение количества и цвета мокроты. ЧД – 22–24 в 1 минуту, ЧСС –106 уд./мин, АД – 118/78 мм рт.ст., SatО2 – 86%, ФВД: ОФВ1 – 43%, ОФВ1/ФЖЕЛ – 0,54; 6-минутный тест – 166 м, степень одышки по MRC (Medical Research Council Dyspnea Scale) – 3 балла. SGRQ (St. George’s Respiratory Questionnaire) – 57 баллов, индекс BODE – 6. Электрокардиография (ЭКГ): синусовая тахикардия, повышенная нагрузка на правые отделы сердца. Пациент в течение последнего года получал следующую терапию: Спиолто респимат 2,5/2,5 мкг 2 вдоха 1 раз в сутки, сальбутамол 100 мкг по требованию, ацетилцистеин 600 мг/сут, кислород до 2 л/мин через кислородный концентратор в течение 6–8 часов. От госпитализации отказался. К терапии добавлен цефдиторен 400 мг 2 раза в сутки. При осмотре через 1 неделю пациент отметил значительное субъективное улучшение состояния. Аускультативно – жесткое дыхание, рассеянные сухие хрипы по всем легочным полям. Мокрота отходит легко, до 0,5 литра в сутки. Клинико-функциональные показатели: ЧД – 22 в 1 минуту, ЧСС – 85 уд./мин, АД – 116/80 мм рт.ст., SatО2 – 92%, ФВД: ОФВ1 – 51%, ОФВ1/ФЖЕЛ – 56%, 6-минутный тест – 189 м, степень одышки по MRC – 3 балла. SGRQ – 47 баллов, индекс BODE – 5. ЭКГ: синусовый ритм с ЧСС 85 уд./мин, синусовая тахикардия, повышенная нагрузка на правые отделы сердца. При контрольном осмотре через 3 дня клинико-функциональные показатели выглядели следующим образом: аускультативно: жесткое дыхание, рассеянные сухие хрипы по всем легочным полям. Мокрота светлая, слизистая. ЧД – 20–22 в 1 минуту, ЧСС – 75 уд./мин, АД – 110/70 мм рт.ст., SatО2 – 93%, ФВД: ОФВ1 – 51%, ОФВ1/ФЖЕЛ – 52%, 6-минутный тест – 206 м, степень одышки по MRC – 3 балла. ЭКГ: синусовый ритм с ЧСС 75 уд./мин, повышенная нагрузка на правые отделы сердца. Таким образом, добавление цефдиторена 400 мг 2 раза в сутки к базисной терапии ХОБЛ позволило компенсировать обострение заболевания в кратчайшие сроки, без госпитализации в стационар, без применения парентеральных глюкокортикостероидов.
Заключение
Выбор антибактериальной терапии в большинстве случаев сопряжен с рядом рисков и побочных эффектов. Кроме того, особенно в последние годы велика вероятность развития резистентности к антибиотику.
В идеальной ситуации при назначении антимикробной терапии врач должен иметь доступ к региональным базам по чувствительности и резистентности наиболее применяемых препаратов. К сожалению, в подавляющем большинстве случаев у него нет этой возможности. В данной ситуации на первый план выходят стандартизованные схемы эмпирической терапии. Знание и владение подходами рациональной антибактериальной терапии значительно улучшают качество ведения пациентов с большинством респираторных заболеваний, позволяют во многих случаях уменьшать или полностью ликвидировать риск хронизации процесса и возможных осложнений. Использование в амбулаторной практике безопасного с хорошим профилем чувствительности и резистентности таблетированного антибиотика цефдиторен может значительно повысить качество ведения большинства пациентов.
