Период жизни от 10 до 24 лет (подростки – с 10 до 19 лет, молодежь – с 20 до 24 лет, согласно мнению ВОЗ) – непростое и интересное время, когда тело и психика претерпевают сложную, не всегда синхронную трансформацию. Половое влечение у подростка может возникать до того, как завершается половая идентификация, и в современном мире дебют половой жизни стал приходиться на более ранние годы, чем в прошлом. Одновременное наличие двух и более партнеров, частая смена партнеров и непродолжительность отношений [1] обусловливают необходимость эффективного консультирования девушек в отношении применения надежного противозачаточного метода. Между тем, в реальной жизни молодые и юные женщины продолжают обращаться в медицинские центры для выполнения искусственного аборта [1, 2]. Повышение уровня информированности о контрацепции и успешное консультирование могут оказать неоценимую пользу в существенном сокращении риска подростковых беременностей и заболеваний, передаваемых половым путем [3], особенно если доносить до юных и молодых женщин сведения о том, что некоторые противозачаточные средства положительно влияют на качество жизни, устраняя ряд специфических проблем, часто возникающих в эти возрастные периоды.
В течение первых лет после менархе почти у 75% девушек наблюдаются нарушения менструального цикла, почти половина юных женщин жалуются на дисменорею и предменструальные симптомы [4, 5]. Гормональный дисбаланс в конце пубертатного периода приводит к андроген-зависимым нарушениям кожи, которые могут приводить к эмоциональным и психологическим нарушениям, значительно влиять на самооценку подростка [6]. Перечисленные проблемы позволяет преодолеть применение комбинированных оральных контрацептивов (КОК), что повышает приверженность к применяемому методу и, следовательно, его контрацептивную надежность.
В целом, оральная контрацепция характеризуется довольно высокой частотой отказа от применения [7], особенно у молодых пользователей. В России частота отказов среди молодежной популяции достигает 68% [8], и причинами их обычно являются побочные эффекты или страх их возникновения [9]. Побочные эффекты и осложнения приема КОК связаны и с эстрогенным, и с прогестагенным компонентами препаратов, но парадокс состоит в том, что если серьезные нежелательные явления, возникающие в результате использования КОК, зависят от наличия и дозы эстрогенов, то большинство жалоб, приводящих к решению об отказе от приема КОК, обусловлены прогестинами [10]. С другой стороны, дополнительные позитивные эффекты, увеличивающие приверженность и продолжительность применения КОК, зависят от дозы эстрогена, характеристик прогестина и применяемого режима. Таким образом, подбирая КОК для юной или молодой женщины, надо учитывать три характеристики гормонального средства: доза эстрогена, тип прогестина и режим приема [11].
С позиций контрацептивной надежности КОК вопросы дозы эстрогена и типа прогестина не актуальны, поскольку высокий противозачаточный потенциал является основным критерием допуска лекарственного средства к назначению в практике. Однако удлиненный, в течение 24 дней, режим приема способен дать дополнительный контрацептивный эффект, поскольку связан с троекратным усилением подавления овариальной активности, благодаря как непосредственному влиянию более продолжительного применения прогестина на фолликулогенез, так и сокращению числа ошибок применения [12]. Подтверждение большей надежности контрацепции в режиме 24+4 в виде дополнительного снижения риска нежеланной беременности на 50% было получено при исследованиях внутри подростковой популяции по сравнению со стандартным режимом приема КОК, и в исследованиях, сравнивавших эффективность режима 24+4 у подростков с режимом 21+7 у взрослых женщин [12]. Укорочение безгормонального интервала несет в себе также преимущества лечебного свойства и помогает повысить комплаенс благодаря более значимому снижению менструальной кровопотери, менструальной боли и других связанных с менструаций нарушений [13, 14].
Сегодня выпускается несколько противозачаточных препаратов, содержащих в блистере более чем 21 активную таблетку; среди них микродозированный монофазный КОК димиа, часто назначаемый подросткам и молодым женщинам.
Главным недостатком КОК признается повышение риска тромботических осложнений, зависимое от дозы эстрогена [15]. Несмотря на то, что риск венозных тромбозов прямо зависит от возраста, ему чаще подвержены молодые женщины, поскольку их личный анамнез еще не накопил достаточного груза провокационных факторов. Тщательный сбор не личного, а семейного анамнеза и, при необходимости, обследование на генетические тромбофилии в большинстве случаев решает проблему предотвращения трагических ошибок назначения КОК женщинам, имеющим мутации V и II факторов свертывания крови [11, 15, 16]. Выявление противопоказаний к применению КОК у подростков и молодых женщин имеет и другие особенности. Так, вопрос о курении имеет смысл задавать только для разъяснения вреда данной привычки – у молодых женщин курение не является поводом для ограничения в приеме КОК, хотя частота отказов от контрацепции у курящей молодежи повышена [17]. Но молодость не гарантирует отсутствие заболеваний гепатобилиарной системы, при которых прием КОК опасен, нормальный уровень артериального давления, у больных сахарным диабетом – отсутствие диабетической ангиопатии, нефропатии или нейропатии [16]. Не зависят от возраста наличие мигрени с аурой, вероятность применения барбитуратов, карбамазепина или других лекарственных средств, снижающих эффективность КОК, а также другие обстоятельства, обозначенные как IV категория приемлемости для использования комбинированных эстроген-содержащих препаратов [16].
Отсутствие противопоказаний к применению КОК не гарантирует их хорошую переносимость. Даже у молодых здоровых женщин, не имеющих каких-либо особенностей физического и психического статуса, могут появиться побочные эффекты, которые нередко становятся причиной отказа от дальнейшего использования метода. Минимизации побочных эффектов КОК, в том числе, уменьшению риска эстрогензависимой отечности, масталгии и прибавки массы тела может способствовать снижение дозы этинилэстрадиола (ЭЭ) [18]. Выбор микродозированных КОК обусловлен и тем, что организм подростка функционирует в условиях транзиторной инсулинорезистентности, необходимой для роста. На этом фоне минимальное влияние эстрогенного компонента на метаболизм предпочтительно, а переносимость препарата в целом улучшается [19]. У взрослых женщин прием микродозированных препаратов может быть связан с межменструальными кровяными выделениями, но у подростков и молодежи, по возрасту имеющих высокую чувствительность органов-мишеней к половым гормонам, микродозы ЭЭ вполне достаточно для контроля цикла.
Влияние КОК на метаболизм рассматривается, в первую очередь, в контексте увеличения массы тела и связанных с ним метаболических последствий. Эффекты гормональных контрацептивов в отношении веса были обобщены в Кокрейновском систематического обзоре [20], включившим 49 рандомизированных контролируемых исследования (РКИ). Ни одно из РКИ в мета-анализе не выявило разницы по влиянию на вес КОК и плацебо.
По некоторым данным, использование КОК здоровыми женщинами приводило к снижению чувствительности к инсулину, дисфункции β-клеток поджелудочной железы и нарушению толерантности к глюкозе [21]. Но Кокрейновский мета-анализ результатов 31 РКИ не подтвердил значительных отличий в метаболизме глюкозы при использовании разных типов комбинированных контрацептивов у женщин без сахарного диабета [22]. Таким образом, использование КОК не оказывает существенного влияния на углеводный обмен у женщин с нормальным исходным статусом [23].
Отсутствие прибавки в весе на фоне приема КОК крайне важно для молодых пользователей. В этой связи дополнительное преимущество при выборе получают микродозированные КОК с дроспиреноном (ДРСП-КОК, например димиа). Дроспиренон имеет фармакологический профиль, близкий к профилю натурального прогестерона с антиандрогенной и антиминералокортикоидной активностями [24]. Благодаря конкурентному ингибированию рецепторов альдостерона дроспиренон препятствует вызванной ЭЭ стимуляции ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), задействованной в накоплении висцерального жира [25].
Значимых изменений массы тела во время приема ДРСП-КОК в режиме 24+4 (димиа) у женщин с исходно нормальным весом не наблюдалось, но отмечалась небольшая редукция веса от –0,22±1,74 до –0,41±2,40 кг в течение года при сохранении биохимических маркеров жирового обмена в пределах нормальных значений. В двойных слепых РКИ по эффективности и безопасности ДРСП-КОК в сравнении с другими комбинациями было показано, что этот вид гормональной контрацепции способствует снижению массы тела [20, 26] в течение 6–12 месяцев с последующей стабилизацией. Мета-анализ РКИ по проблеме влияния КОК на массу тела подытожил накопленные наблюдения и подтвердил преимущества препаратов, содержащих ДРСП, перед другими прогестинами [19].
У дроспиренона существует еще один механизм, реализуемый, предположительно, через антиандрогенную активность и имеющий прямое отношение к контролю массы тела через регуляцию пищевого поведения. Женщины с гиперандрогенизмом отличаются повышенной частотой всех вариантов нарушений пищевого поведения [27], в том числе описана ассоциация гиперандрогенизма с нервной булимией. Предполагается, что непосредственной причиной этого психического расстройства становятся нарушения эндокринного баланса, связанные с холецистокинином и грелином – пептидами, определяющими «диалог» желудочно-кишечного тракта и центра регуляции пищевой активности у животных и людей.
Холецистокинин секретируется кишечником в ответ на прием пищи и подавляет аппетит и пищевую активность, грелин выделяется слизистой оболочкой желудка при голодании и стимулирует аппетит, побуждая к поиску пищи. Секреция холецистокинина реагирует на гормональные изменения: андрогены повышают аппетит, редуцируя постпрандиальный уровень холецистокинина. В ответ на прием ДРСП-КОК секреция холецистокинина реагирует в зависимости от исходных характеристик пищевого поведения [28]: у пациенток с нарушениями пищевого поведения уровень холецистокинина повышается, а у здоровых женщин происходит редукция секреции пептида.
Повышение аппетита и изменение пищевых привычек, отмечаемое некоторыми женщинами на фоне применения КОК, может обусловливаться снижением секреции холецистокинина. Данная реакция способна привести к прибавке веса, но при использовании ДРСП-КОК эта тенденция нивелируется антиминералокортикоидным эффектом препарата. У женщин с нарушенным пищевым поведением рост секреции холецистокинина может объяснить снижение веса в случае его исходного избытка посредством модификации пищевого поведения, приводящей к уменьшению потребления пищи [27].
Регулирующее действие ДРСП-КОК позволяет контролировать нарушенный менструальный цикл, что особенно актуально при гиперандрогенизме. Первичная, не связанная с эндокринопатией, пубертатная олигоменорея часто сопровождается повышением секреции андрогенов и различными альтерациями выработки гормонов гипофиза и катехоламинов [28]. Применение ДРСП-КОК в режиме 24+4 у таких подростков в комплексе вегетотропной и антиоксидантной терапии позволяло добиться регулирующего эффекта в отношении менструального ритма у 93,8% пациентов [29].
Антиандрогенная активность дроспиренона имеет большое значение для приверженности к КОК еще по одной причине – она улучшает состояние кожи. Конец пубертата отмечен физиологическим увеличением продукции андрогенов, предрасполагающей к возникновению угревой сыпи. Пик клинических проявлений акне приходится на 14–16 лет, но заболевание часто персистирует после окончания пубертата [6, 30]. Дроспиренон, действуя на уровне кожи, конкурентно ингибирует рецепторы андрогенов, снижает активность 5α-редуктазы, уменьшая тем самым конверсию тестостерона в дигидротестостерон, и при этом не вытесняет тестостерон из соединения с глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ) [30]. Одновременно ЭЭ повышает синтез ГСПГ, приводя к снижению биологически активного тестостерона в крови. В результате ДРСП-КОК оказываются полезными в лечении угревой болезни и жирной себореи [30]. Несколько РКИ продемонстрировали преимущества ДРСП-КОК по сравнению с плацебо у женщин с легкой и умеренно выраженной угревой сыпью [31, 32]. Таким образом, лечебный эффект ДРСП-КОК в отношении клинических симптомов гиперандрогенизма, в частности, угревой сыпи, доказан [31].
Антиминералокортикоидный эффект позволяет использовать ДРСП-КОК у женщин, испытывающих негативные симптомы перед менструаций, а также страдающих предменструальным синдромом (ПМС) или предменструальным дисфорическим расстройством (ПМДР) [32]. В патогенезе предменструальных нарушений задействованы центральные механизмы, включающие дисфункцию компонентов РААС и других нейротрансмиттерных звеньев на фоне нарушенного метаболизма стероидов в головном мозгу [33]. Учитывая описанную выше способность дроспиренона влиять на центральную нервную систему, ДРСП-КОК могут оказывать положительное влияние при симптомах ПМС/ПМДР, что было продемонстрировано в РКИ и наблюдательных исследованиях [34]. Эффективность применения ДРСП-КОК превышает таковую при использовании других комбинированных контрацептивов [35], а режим приема ДРСП-КОК по схеме 24+4 продемонстрировал преимущества в купировании симптомов заболевания по сравнению со стандартной схемой приема [34]. У женщин, не имеющих диагноза ПМС/ПМДР ввиду отсутствия необходимых критериев, прием ДРСП-КОК также был связан с улучшением настроения и повышением качества жизни [36].
Хорошая переносимость и профиль дополнительных неконтрацептивных свойств обосновывают возможность назначения ДРСП-КОК в качестве противозачаточных препаратов первой линии у подростков и молодых женщин и дают повод надеяться на более высокую приверженность к методу. Недавнее исследование, проведенное в Швеции, показало, что частота отказа от впервые назначенных ДРСП-КОК значимо ниже, чем у женщин, начавших принимать левоноргестрел-содержащие таблетки: относительный риск (ОР) составил 0,63 (95% доверительный интервал, ДИ – 0,59–0,66 [37]. В то же время женщины достоверно чаще отказывались от комбинации ЭЭ и дезогестрела, по сравнению с КОК, содержащими левоноргестрел: ОР – 1,35 (95% ДИ – 1,32–1,39). Результаты данного исследования демонстрируют существенную разницу по приверженности к применению различных препаратов внутри группы комбинированных противозачаточных средств.
Анкетирование молодых женщин определило перечень их ожиданий в отношении контрацепции [8, 38]. Большинство (65–85%) девушек ставят на первое место высокую эффективность метода, 40–53% отмечают важность хорошей переносимости и безопасности средства, 28% участниц высказываются за простоту использования, 50% участниц опроса заявили, что ожидают получить дополнительную пользу в виде регуляции менструального цикла [38].
Комбинированные контрацептивы с дроспиреноном, несомненно, могут оправдать эти надежды.
Таким образом, микродозированные ДРСП-КОК являются одним из наилучших вариантов выбора для подростков и молодых женщин. Применение микродозированного КОК с дроспиреноном в режиме 24+4 (димиа) у подростков и молодых женщин обосновано не только с позиций надежного предохранения от беременности, но и с целью улучшения и сохранения общего и репродуктивного здоровья.
