Внематочная, или эктопическая, беременность – это патологическая беременность, при которой оплодотворенная яйцеклетка прикрепляется и развивается вне полости матки. Внематочная беременность относится к репродуктивным потерям и до настоящего времени продолжает оставаться одной из проблем акушерства, имеющей отношение к последующей фертильности женщины. При самопроизвольной беременности частота встречаемости внематочной беременности составляет 1–2% [1]. Частота возникновения внематочной беременности может возрастать после проведения программ вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) в 2,5–5 раз [2–4]. В случае внематочной беременности, как самопроизвольной, так и после программ ВРТ, имплантация оплодотворенной яйцеклетки происходит чаще всего в маточной трубе (трубная беременность, 90–95%), реже – в яичнике (яичниковая беременность, 0,15–3%), на органах брюшной полости (брюшная беременность, 1,3%) или в цервикальном канале (шеечная беременность, 0,15%) [5]. К основным факторам риска развития внематочной беременности относят воспалительные заболевания органов малого таза в анамнезе, перенесенные ранее оперативные вмешательства на органах малого таза, внематочную беременность в анамнезе, наружный генитальный эндометриоз и др. [5]. К возможным факторам риска развития эктопической беременности в программах ВРТ, по данным различных авторов, относят перенос нескольких эмбрионов, эмбрионов в стимулированном цикле, проведение вспомогательного хетчинга, перенос эмбрионов в область дна полости матки [6–8]. Кроме того, возможной этиологической причиной внематочной беременности в циклах ЭКО/ИКСИ с переносом эмбриона (ПЭ) является снижение рецептивности эндометрия, вследствие чего нарушаются процессы имплантации эмбриона в эндометрий и создаются условия для имплантации эмбриона вне полости матки [5]. Рецептивность эндометрия может определяться экспрессией определенных генов. Так, было показано, что гиперметилирование и снижение экспрессии гена HOXA10 связаны с привычным невынашиванием беременности вследствие неудач имплантации [9, 10]. Обнаружено, что уровень экспрессии HOXA10 в нормальной фаллопиевой трубе вне беременности ниже, чем в эндометрии, несколько повышается при нормальной маточной беременности, а при внематочной трубной беременности экспрессия генов HOXA10 и HOXA11 в месте имплантации практически такая же высокая, как и в месте имплантации в эндометрии при развитии нормальной беременности [11, 12]. Учитывая данные факты, можно предполагать, что высокий уровень метилирования и низкий уровень экспрессии гена HOXA10 в эндометрии является также фактором риска для развития внематочной беременности вследствие нарушения рецептивности эндометрия.
Диагностика внематочной беременности достаточно трудна в связи с тем, что имеется большое разнообразие клинических проявлений: от незначительной боли внизу живота со скудными кровянистыми выделениями из половых путей до геморрагического шока [5].
В данной публикации представлено собственное клиническое наблюдение осложнения программы ВРТ развитием яичниковой беременности.
Описание клинического наблюдения
В июне 2017 года в отделение вспомогательных технологий в лечении бесплодия им. проф. Б.В. Леонова НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова обратилась пациентка Г., 35 лет, с жалобами на отсутствие наступления беременности в течение 3 лет регулярной половой жизни без контрацепции.
Из анамнеза известно, что пациентка росла и развивалась соответственно возрасту. Рост 165 см, вес 70 кг (индекс массы тела 25,7 кг/м2). Перенесенные соматические заболевания: ветряная оспа, ОРЗ. Гинекологический анамнез: менструальная функция не нарушена, без особенностей. Перенесенные гинекологические заболевания: хламидиоз (пролечен), миома матки. В 2014 г. произведена лапароскопия, миомэктомия без вскрытия полости матки по поводу субсерозного миоматозного узла.
В анамнезе у пациентки беременностей не было. В феврале 2017 года по месту жительства пациентке произведена 1-я попытка ЭКО/ИКСИ и ПЭ, без эффекта.
Произведено полное клинико-лабораторное обследование. В 2014 году при лапароскопии произведена хромосальпингоскопия, при которой выявлена проходимость обеих маточных труб. По результатам анализа эякулята супруга пациентки диагностирована олигоастенотератозооспермия, MAR-тест 24%, фрагментация ДНК 10,9%.
Диагноз: Бесплодие I. Мужской фактор. Миомэктомия в анамнезе.
Учитывая первичное бесплодие у пациентки, обусловленное мужским фактором, с целью реализации репродуктивной функции было показано проведение программы ЭКО/ИКСИ. Учитывая 1 неэффективную попытку ЭКО в анамнезе, пациентке перед циклом стимуляции овуляции на 6-й день после овуляции («окно имплантации»), подтвержденной по данным ультразвукового исследования (УЗИ) и мочевого теста на овуляцию, проведена пайпель-биопсия эндометрия для оценки рецептивности эндометрия. По результатам биопсии было выявлено: метилирование промотора гена НОХА11 отсутствует и экспрессия гена в норме, промотор гена HOXA10 метилирован и наблюдается пониженная экспрессия данного гена, что могло стать одним из предрасполагающих факторов к последующему развитию внематочной беременности в программе ЭКО/ИКСИ и ПЭ.
Программа ЭКО/ИКСИ и ПЭ проводилась по стандартному протоколу с использованием препарата антагониста гонадотропин-рилизинг гормона. Стимуляция функции яичников осуществлялась препаратом рекомбинантного ФСГ, суммарная доза которого составила 975 МЕ. В качестве триггера овуляции использовался хорионический гонадотропин человека в дозе 10 000 Ед. При трансвагинальной пункции яичников было получено 7 ооцитов. Оплодотворение было произведено нативной спермой мужа методом ЭКО/ИКСИ. На 5-е сутки был произведен перенос 1 эмбриона (3АА) в среднюю треть полости матки под контролем УЗИ, криоконсервирован 1 эмбрион. Пациентке проводилась поддержка посттрансферного периода дидрогестероном. Через 14 дней после переноса эмбриона пациентка сообщила, что началась менструация, в связи с чем дидрогестерон был отменен лечащим врачом. Пациентке была рекомендована явка через 1 менструальный цикл для контрольного осмотра и проведения программы криопереноса 1 эмбриона.
На 4-й день следующего менструального цикла пациентка обратилась в Центр для подготовки эндометрия для переноса 1 криоконсервированного эмбриона. Пациентка отмечала типичный характер настоящей менструации, жалоб не предъявляла. При проведении трансвагинального УЗИ было выявлено: размеры матки 56×43×58 мм, миометрий обычной эхо-структуры. Полость матки расширена до 0,2 см за счет жидкой крови и мелких сгустков. М-эхо 0,6 см, обычной эхо-структуры. Правый яичник размерами 30×13×15 мм (объем яичника 3,1 см3), фолликулярный аппарат выражен. Левый яичник размерами 78×62×74 мм. Содержит желтое тело диаметром 25 мм и фолликулярную кисту диаметром 33 мм. В его структуре определяется плодное яйцо размерами 42×28×37 мм (размеры плодного яйца соответствуют 9 недель 3 дня беременности). Визуализируется эмбрион, копчиково-теменной размер которого 12,7 мм, сердцебиение не определяется (размеры эмбриона соответствуют 7 недель 6 дней беременности). В позадиматочном пространстве жидкость не определяется. Заключение: Левосторонняя внематочная (яичниковая) беременность (неразвивающаяся? после предыдущей попытки ЭКО?).
Принимая во внимание результаты УЗИ, пациентке проведено срочное определение уровня β-субъединицы хорионического гонадотропина человека в сыворотке крови, уровень которой составил 324,0 МЕ/л. Учитывая внематочную (яичниковую) беременность, подтвержденную данными УЗИ и лабораторными исследованиями, пациентка экстренно госпитализирована в хирургическое отделение Центра, где была произведена лапароскопическая операция, в ходе которой произведена резекция левого яичника с плодным яйцом и проведены цитогенетическое и гистологическое исследования.
При гистологическом исследовании: в резецированной части левого яичника – обширные кровоизлияния с фрагментами цитотрофобласта и ворсинами хориона. В соскобе из полости матки – гравидарный эндометрий. Патогистологическое заключение: яичниковая беременность.
При проведении контрольной трансвагинальной эхографии на 6-е сутки после операции левый яичник размерами 34×22 мм, нормальной эхоструктуры; свободной жидкости в полости малого таза нет. Уровень β-субъединицы хорионического гонадотропина в сыворотке крови снизился до 10 МЕ/мл. Пациентка выписана в удовлетворительном состоянии.
Обсуждение
Несмотря на то, что яичниковая беременность является сравнительно редкой патологией, раннее распознавание этого заболевания представляет чрезвычайно важную задачу в связи с крайней степенью опасности для здоровья и жизни женщины. Это обусловлено тем, что прерывание эктопических форм беременности вследствие анатомо-физиологических особенностей органов, являющихся ложем для плодного яйца, очень часто сопровождается массивным внутрибрюшным кровотечением, которое является одной из ведущих причин материнской смертности [13, 14]. Сложность диагностики данной патологии заключается в отсутствии патогномоничных симптомов. К основным методам диагностики яичниковой беременности относятся: определение уровня β-субъединицы хорионического гонадотропина в сыворотке крови, трансвагинальное УЗИ, лапароскопия (реже лапаротомия) и обязательная гистологическая верификация интраоперационного материала [15]. В представленном клиническом наблюдении диагноз яичниковой беременности был установлен на дооперационном этапе. УЗИ, выполненное на экспертном уровне, определило наличие плодного яйца в области левого яичника, что позволило правильно и своевременно сформулировать диагноз и произвести оперативное вмешательство, предупредить массивное внутрибрюшное кровотечение и сохранить репродуктивный орган – яичник. Диагноз яичниковой беременности подтвержден данными морфологического исследования интраоперационного материала.
С целью минимизации вероятности развития внематочной беременности после проведения программы ЭКО и ПЭ целесообразно проводить перенос только одного эмбриона. Также следует снизить объем культуральной среды, технологически вводимой в полость матки при переносе эмбрионов, поскольку достоверно известно, что большой объем культуральной среды может повысить риск развития внематочной беременности [5].
Кроме того, во многих исследованиях перенос эмбрионов рекомендуют осуществлять не ближе к дну матки, а в среднюю треть полости матки. В ряде последних работ было показано, что кончик катетера должен располагаться на расстоянии не более 10 мм от эндометрия в области дна, но не ближе 5 мм к нему [16, 17]. Следует иметь в виду, что вероятность наступления внематочной беременности в криопротоколах несколько ниже, чем в стимулированных циклах [2]. При планировании проведения программы ЭКО и ПЭ необходимо учитывать тот факт, что у пациенток с внематочной беременностью в анамнезе имеется высокая вероятность повторной эктопической имплантации плодного яйца после органосохраняющих операций по поводу трубной беременности. Кроме того, поскольку по последним данным снижение рецептивности эндометрия может быть фактором риска для развития внематочной беременности, пациенткам в цикле, предшествующем циклу стимуляции в программе ЭКО, во время «окна имплантации» желательно оценивать статус метилирования данных генов. На наш взгляд, это особенно важно у пациенток с неудачными попытками ЭКО в анамнезе, а также при привычном невынашивании беременности. В связи с этим актуальным представляется изучение рецептивности эндометрия (в том числе статуса метилирования генов НОХА10 и НОХА 11) в этиологии бесплодия и нарушениях имплантации эмбриона.
Заключение
После завершения программы ЭКО и ПЭ через 14 дней после переноса эмбриона следует определить уровень β-субъединицы хорионического гонадотропина в сыворотке крови и при его положительных значениях через 7 дней провести ультразвуковое исследование с целью подтверждения маточной беременности и исключения эктопического расположения плодного яйца. При таком подходе повышается вероятность раннего выявления внематочной беременности, что позволит вовремя произвести органосохраняющее оперативное вмешательство и не допустить тяжелейшего осложнения – массивного внутрибрюшного кровотечения.
