Заместительная гормональная терапия: вопросы контроля массы тела

Многие женщины, приближаясь к возрасту менопаузы, отмечают необъяснимую прибавку веса и увеличение объема жировой ткани, особенно в области живота, несмотря на все попытки похудеть. Причем усилия, направленные на снижение веса, которые успешно “работали” ранее, зачастую оказываются неэффективными. В клинической практике увеличение объема жировой ткани в области живота – нередко единственная жалоба женщин в перименопаузе. Большинство из них воспринимает прибавку веса на 5–10 кг как обязательное проявление переходного возраста. Особенно остро увеличение веса ощущают женщины, для которых их физическая форма связана с профессией: спортсменки, балерины, танцовщицы. Как известно, женщины этих профессий годами привыкают соблюдать диету, следить за весом и уровнем физической активности. Именно поэтому их удивляет увеличение веса при неизменном образе жизни, который формировался годами.

Объяснение феномена прибавки веса в климактерии стало возможным в последние 10–15 лет после проведения ряда крупных исследований.

Классификация и клиническое значение увеличения массы тела у женщин

По статистике, у женщин ожирение встречается чаще, чем у мужчин. Причем с возрастом частота ожирения у них прогрессирует, особенно после менопаузы [1, 2].

По определению, ожирение – избыток жировой ткани, а точнее триглицеридов в жировых клетках – адипоцитах. При этом увеличивается их объем, хотя не исключается и формирование новых адипоцитов при стимуляции различными веществами, в частности глюкокортикоидами.

Наличие ожирения определяют по индексу массы тела (ИМТ) – отношению массы тела в килограммах к возведенному в квадрат росту в метрах. Согласно классификации ВОЗ, ИМТ > 25 кг/м² свидетельствует об избыточном весе, а ИМТ ≥ 30 кг/м² – об ожирении. ИМТ не дает информации о количестве и характере распределения жировой ткани. Для получения полной картины ожирения используются рентгеновская денситометрия и магнитно–резонансная томография. В клинической практике наиболее простой и распространенный способ – вычисление отношения окружности талии (ОТ) к окружности бедер (ОБ) – ОТ/ОБ. При ОТ/ОБ > 0,8 классифицируют андроидное (абдоминальное) ожирение, когда жир накапливается преимущественно в области передней брюшной стенки. Выделяют подкожно–абдоминальное и висцеральное ожирение (избыток жира в висцерально–мезентериальной области). При ОТ/ОБ < 0,7 ожирение называют гиноидным, оно характеризуется избытком жира на бедрах [3].

Характер распределения жира у женщин определяется в основном гормонами яичников и коры надпочечников. Фактором риска сердечно–сосудистых заболеваний является абдоминальное и особенно висцеральное ожирение, что обусловлено специфическими анатомо–физиологическими свойствами жировой ткани таких локализаций. Она лучше кровоснабжается, метаболически наиболее активна. Адипоциты характеризуются высокой плотностью бета–адренорецепторов, стимуляция которых ведет к липолизу, при относительно низкой плотности альфа–адренорецепторов и инсулиновых рецепторов, стимуляция которых липолиз подавляет [3]. Жировая ткань в области бедер и ягодиц регулируется, главным образом ферментом липопротеинлипазой. Здесь в основном идут процессы липогенеза, а активность липолиза низкая. В связи с этим гиноидное ожирение не влияет на здоровье и сказывается лишь на внешнем облике женщины [4].

При ожирении повышен риск заболеваний двух категорий. Первая включает болезни, которые возникают при нарушении метаболизма вследствие избыточного количества абдоминального жира: сердечно–сосудистые заболевания, сахарный диабет, артериальная гипертензия, рак прямой кишки, рак молочной железы, патология печени. Так, согласно эпидемиологическим данным, в США среди женщин с ИМТ > 30 кг/м² частота артериальной гипертензии составляет 32 %, а при ИМТ < 25 кг/м² – 16 %; причем прибавка массы тела на 10 кг приводит к увеличению систолического артериального давления на 3, а диастолического на 2,3 мм рт. ст. [3–5]. При ИМТ от 24 до 24,9 кг/м² риск сахарного диабета у женщин выше в 5 раз, а при ИМТ 31 кг/м² – в 40 раз по сравнению с пациентками с нормальной массой тела [6].

Согласно результатам Исследования медицинских сестер (Nurses Health Study), при ИМТ 25–29 кг/м² риск ИБС в два, а при ИМТ > 29 кг/м² – в три раза выше по сравнению с пациентками, у которых ИМТ < 21 кг/м². Кроме того, с ростом ИМТ повышается и частота рака молочной железы после менопаузы. У женщин с тяжелым ожирением (ИМТ > 45 кг/м²) частота желчнокаменной болезни в семь раз выше, чем у пациенток с нормальной массой тела. Полагают, что формирование камней в желчном пузыре при ожирении обусловлено усиленной секрецией холестерина с желчью и пониженной сократительной активностью стенок желчного пузыря [5].

Заболевания второй категории – следствия ожирения как такового: остеоартрит, обструктивное апноэ (храп) во сне, нарушения психологического плана. Подсчитано, что при увеличении массы тела на один килограмм риск остеоартрита коленного и пястно–запястного суставов возрастает на 9–13 %. Обструктивным апноэ во сне страдают 60–70 % людей с ожирением, особенно абдоминальным. Клинически обструктивное апноэ во сне может ассоциироваться с повышенной сонливостью днем, сердечной аритмией, ишемией миокарда, синдромом гипервентиляции, легочной гипертензией, сердечной недостаточностью и инсультом.

Многие исследователи обращают внимание на широкоизвестный факт, что снижение массы тела значительно снижает риск связанных с ожирением заболеваний. Так, потеря 10 кг веса приводит к снижению риска артериальной гипертензии на 26 %, при потере 20 кг риск сахарного диабета уменьшается на 87 %, а при снижении массы тела на 5 кг за 10 лет шанс развития остеоартрита коленного сустава уменьшается на 50 % [5].

Механизмы увеличения массы тела в менопаузе

Опубликованные сведения об изменении массы тела и распределении жировой ткани после выключения функции яичников немногочисленны. Быстрая прибавка массы тела в перименопаузе происходит примерно у 60 % женщин. По данным Исследования здоровых женщин, в первые три года после менопаузы масса тела в среднем увеличивается на 2,3 кг (у 20 % женщин – на 4,5 кг и более), а через 8 лет – на 5,5 кг [6]. По мнению большинства ученых, увеличение массы тела – последствие менопаузы без учета влияния возрастных изменений.

Причины увеличения массы тела после менопаузы точно не установлены, хотя рассматривается несколько возможных патогенетических механизмов. Показано, что на фоне снижения секреции гормонов яичников увеличивается общее количество жира и происходит его перераспределение в область передней брюшной стенки, а масса мышечной и костной ткани уменьшается. В нескольких исследованиях показано, что изменения составляющих массы тела после менопаузы – снижение плотности костной ткани, уменьшение мышечной массы и увеличение жировой – происходят независимо от изменений общей массы тела. С помощью денситометрии продемонстрировано, что у пациенток в пери– и постменопаузе общее количество жира (особенно на туловище) на 8–9 % больше, а жировая и мышечная масса на бедрах меньше, чем у женщин в пременопаузе [7]. У женщин репродуктивного возраста, которых лечили агонистами гонадотропин релизинг–гормона, отмечены такие же изменения, как и после естественной менопаузы: повышение количества жира на фоне снижения костной и мышечной массы [8]. Увеличение массы тела и формирование абдоминального ожирения на фоне дефицита половых гормонов объясняют изменениями баланса энергии и регуляции жировых клеток, усиленной глюкокортикоидной стимуляцией, относительной гиперандрогенией и другими механизмами.

Прибавка массы тела – это в первую очередь результат нарушения баланса между поступающей с пищей энергией и ежедневным ее расходом на базальный метаболизм, термогенез и физическую активность (см. рисунок). Установлено, что на базальный метаболизм затрачивается 65–70 % ежедневного расхода энергии [9]. Существует строгая взаимосвязь между суммарным ежедневным расходом энергии, долей базального метаболизма и массой мышечной ткани, где в основном он и осуществляется. Установлено, что скорость расхода энергии наследуется, поэтому врожденная низкая интенсивность метаболизма может предопределять возможность развития ожирения.

Термогенез, или термический эффект пищи, – вторая составляющая (около 10 %) суточного расхода энергии. В термогенезе выделяют облигатную функцию, которую невозможно подавить лекарственными препаратами, и факультативную функцию, блокируемую бета–адренергическими веществами. Последнее доказывает важную роль симпатической нервной системы в регуляции баланса энергии.

На физическую активность тратится в среднем около 25 % ежедневного расхода энергии, и эта доля наиболее изменчива: от 10 % у слабых и пожилых до 40–50 % у хорошо тренированных активных женщин. Именно поэтому от физической активности в значительной степени зависит регуляция массы тела у женщин в постменопаузе [10].

Поскольку боўльшая часть ежедневного расхода энергии приходится на базальный метаболизм, даже небольшие его изменения существенно влияют на массу тела. Так, у женщин репродуктивного возраста в лютеиновой фазе менструального цикла на фоне высоких концентраций прогестерона и относительно низких эстрадиола увеличиваются расход энергии, масса тела, общее количество употребляемой пищи и содержание жиров в ней [11].

После менопаузы скорость метаболизма “в покое” замедляется, что подтверждается результатами исследования, в котором при динамическом наблюдении у здоровых женщин в возрасте до 48 лет зарегистрирована постоянная скорость базального метаболизма, а в более старшей возрастной группе отмечено значительное ослабление обменных процессов (на 4–5 % в каждое десятилетие жизни). Установлено, что такая степень снижения скорости базального метаболизма после менопаузы эквивалентна увеличению массы тела на 3–4 кг [12].

При длительном наблюдении за женщинами различного возраста установлено, что в постменопаузе скорость метаболизма в покое снижается примерно на 420 кДж/сут, тогда как в репродуктивном возрасте этот эффект не наблюдается. Из–за метаболических последствий длительного периода нарушенной регуляции баланса энергии не только растет масса жировой ткани, но и сокращается количество мышечной. В частности, с помощью рентгеновской денситометрии установлено, что масса мышечной ткани после менопаузы уменьшается примерно на 3 кг [12].

Механизмы влияния половых гормонов на жировую ткань до сих пор окончательно не установлены. Полагают, что уровень половых стероидов в крови определяет характер распределения жировой ткани, поскольку в ней происходят накопление, интенсивная ароматизация половых гормонов и их секреция. За последние десятилетия установлено, что стероидные гормоны реализуют свое действие через регуляцию экспрессии генов, связываясь в клетках тканей–мишеней со специфическими рецепторами. В настоящее время известны два вида рецепторов к эстрогенам: альфа и b. В жировой ткани экспрессируются бета–рецепторы [13].

Один из основных механизмов влияния половых гормонов на жировую ткань состоит в прямом воздействии на активность липопротеинлипазы – главного фермента регуляции накопления триглицеридов в адипоцитах. У женщин репродуктивного возраста липопротеинлипаза стимулирует эстрогены в жировой ткани бедер и ягодиц, где активность данного фермента выше, чем в подкожном жире абдоминальной области. В результате происходит накопление липидов для обеспечения адекватных запасов энергии в период беременности и лактации. После менопаузы активность липопротеинлипазы снижается, и адипоциты бедренно–ягодичной области уменьшаются в размерах, т. е. происходит относительное перераспределение жира [14].

Прогестерон также участвует в регуляции жировой ткани. Он конкурирует с глюкокортикоидами за их рецепторы в адипоцитах, предотвращая таким образом воздействие глюкокортикоидов на жировую ткань в поздней лютеиновой фазе цикла. Отсутствием такого эффекта прогестерона отчасти объясняется замедление метаболизма после менопаузы. На фоне дефицита половых гормонов липопротеинлипаза не стимулируется и адипоциты жировой ткани бедренно–ягодичной области уже не служат источником запасов энергии в организме [14].

Воздействие половых гормонов на жировую ткань проявляется особенностями распределения жира в различные периоды жизни женщины. Как уже отмечалось выше, для репродуктивного возраста характерны более высокая активность липопротеинлипазы в области бедер и ягодиц, низкая активность липолиза и гиноидное распределение жира. В постменопаузе в этой области активность липопротеинлипазы низкая или отсутствует, а в подкожной абдоминальной и особенно в висцеральной жировой ткани происходит интенсивный липолиз. На фоне заместительной гормональной терапии (ЗГТ) стимулируется активность липопротеинлипазы в адипоцитах бедер и ягодиц, а в абдоминальной жировой ткани активность фермента находится на низком уровне [15].

В клинических исследованиях показано, что у женщин с регулярным менструальным циклом аппетит зависит от уровня эстрадиола в крови. В частности, в периовуляторном периоде общее количество потребляемой пищи резко уменьшается, а в лютеиновой фазе аппетит повышается. Наличие взаимосвязи между уровнями эстрадиола и характером питания у женщин доказывает снижение аппетита через один–два дня после повышения секреции эстрадиола [16].

Специфической области головного мозга, где эстрадиол действует как агент, подавляющий аппетит, не обнаружено. Предполагают, что это осуществляется по механизму обратной связи (как и при взаимодействии с лютеинизирующим гормоном) с одновременным воздействием на несколько областей головного мозга. На основании факта подавления аппетита у животных после имплантации эстрадиола в гипоталамус предложена гипотеза, согласно которой эстрадиол действует на вентромедиальную область гипоталамуса, подавляя тем самым аппетит [16].

Эстрогены могут влиять на жировую ткань, взаимодействуя с лептином – белковым гормоном, секретируемым жировыми клетками. Основная функция лептина – сигнализировать в мозг о достаточности запасов энергии в организме (пороге насыщения). Лептин взаимодействует со специфическими рецепторами, которые имеются в различных органах, и влияет на экспрессию ключевых гипоталамических пептидов в аркуатном ядре, в частности уменьшает содержание нейропептида Y [16].

Установлена строгая взаимосвязь между содержанием лептина в сыворотке крови и количеством жира в организме. При сбалансированности энергии уровень лептина отражает количество триглицеридов в жировой ткани. При несбалансированных поступлении и расходе энергии (голоде, переедании) лептин может выполнять функцию своеобразного индикатора баланса энергии. Установлено, что при потере 10 % массы тела уровень лептина снижается на 53 %, а увеличение массы тела на 10 % приводит к возрастанию содержания лептина на 300 % [16].

Эстрогены регулируют продукцию лептина по механизму положительной обратной связи. Результаты экспериментов на грызунах и исследований тканей человека показали, что в яичниках экспрессируются рецепторы к лептину, а эстрадиол регулирует продукцию лептина адипоцитами. Концентрации лептина увеличиваются в лютеиновой фазе менструального цикла. В нескольких исследованиях у женщин репродуктивного возраста зарегистрированы более высокие концентрации лептина по сравнению с его уровнями у пациенток в постменопаузе [17].

Общеизвестно, что при депрессии, дисфории и хроническом стрессе постоянная стимуляция гипоталамуса приводит к повышению активности системы: кортикотропный релизинг–гормон – адренокортикотропный гормон – надпочечники. Предполагают, что в постменопаузе также усиливается глюкокортикоидная стимуляция, что ведет к увеличению размеров адипоцитов и формированию абдоминального ожирения.

Уровни тестостерона в крови напрямую связаны с количеством абдоминального жира. В постменопаузе снижается содержание глобулина, связывающего половые стероиды, что приводит к повышению концентрации свободного тестостерона, гиперандрогении и вносит дополнительный вклад в формирование абдоминального ожирения.

Влияние заместительной гормональной терапии на массу тела

Сведения о воздействии ЗГТ на массу тела у женщин в постменопаузе противоречивы, а проспективные исследования немногочисленны. Например, Gambacciani M. и соавт. [17] отметили увеличение массы тела на 1,9 кг за год у 12 женщин в группе контроля (без ЗГТ) и стабильную массу тела в группе получавших ЗГТ. В нескольких исследованиях у пациенток, принимавших ЗГТ, отмечено меньшее значение отношения ОТ/ОБ. В Исследовании медицинских сестер, в котором ИМТ учитывали сами участницы, установлено уменьшение этого показателя при использовании эстрогенов. В нескольких работах показано, что монотерапия эстрогенами предотвращает прибавку массы жировой ткани в организме [18].

Таким образом, согласно опубликованным данным, в регуляции массы тела у женщин немаловажную роль играют половые гормоны: они действуют на аппетит, суточный баланс энергии и метаболические процессы в жировой ткани. Большинство ученых считают, что на фоне дефицита половых гормонов независимо от возраста происходит прибавка массы тела за счет увеличения количества жира (с формированием абдоминального ожирения), уменьшения мышечной и костной массы. Результаты нескольких исследований показали, что монотерапия эстрогенами и комбинированная ЗГТ восстанавливают гиноидный, характерный для репродуктивного возраста тип распределения жировой ткани и способствуют снижению массы тела.

С 1997 г. мы обследовали женщин, обратившихся в специализированный центр “Здоровье женщины после 40 лет”. Поскольку, на массу тела у женщин влияет множество факторов, мы тщательно соблюдали одно из условий включения в исследование: отсутствие значительных колебаний массы тела до наступления менопаузы. Таким образом, в наше первое исследование по массе тела в климактерии были включены 55 женщин с прибавкой веса 5 кг и более, совпавшей с менопаузой. Как оказалось, у многих женщин вес начинает расти в период перименопаузы. При первичном обследовании пациенток мы установили, что после менопаузы масса тела в среднем увеличилась на 9,7 кг (5–24 кг) и достоверно коррелировала с продолжительностью постменопаузального периода. Кроме того, оказалось, что у женщин с продолжительностью постменопаузы более пяти лет прибавка в весе была достоверно больше, чем в перименопаузе. Наконец, мы установили, что в постменопаузе масса тела и показатели, характеризующие ожирение и его вид (ИМТ и ОТ), достоверно выше, чем в перименопаузе.

После исходного обследования 45 женщинам назначили ЗГТ. По нашим данным, у подавляющего большинства из них (96,1 %) в течение года наблюдалось прогрессивное снижение массы тела в среднем на 4,5 кг. Степень абдоминального ожирения уменьшилась у 98 % женщин. Более выраженный и быстрый эффект отмечался у пациенток в перименопаузе: масса тела и ОТ достоверно снизились уже к шестому месяцу терапии. Снижение ИМТ практически до верхней границы нормы (25,3 кг/м²) зарегистрировано только в группе женщин в перименопаузе.

Мы также обследовали 46 женщин в постменопаузе (средний возраст – 51,2 года, продолжительность постменопаузы – 3,8 года). К моменту проведения обследования 23 пациентки в течение двух лет принимали циклический комбинированный препарат Фемостон 2/10 (эстрадиол 2 мг ± дидрогестерон 10 мг), остальные 23 женщины никогда ранее не принимали ЗГТ. Всем участницам исследования проведено антропометрическое обследование: измерение роста, массы тела, ОТ и ОБ, вычисление ИМТ и соотношения ОТ/ОБ.

Обследованные женщины были сопоставимы по возрасту, длительности постменопаузы и росту. Существенные различия между первой и второй группами выявлены по массе тела, ИМТ, ОТ и соотношению ОТ/ОБ. В группе пациенток, принимавших Фемостон 2/10, женщин с нормальной массой тела (ИМТ 18–25 кг/м²) оказалось достоверно больше, чем в группе без ЗГТ: 34,8 против 21,7 %, p < 0,05. Напротив, пациенток с ожирением (ИМТ > 30 кг/м²) оказалось больше среди никогда не принимавших ЗГТ женщин: 56,5 против 13 % (p < 0,05). Среди никогда не принимавших ЗГТ у 21 (91,3 %) пациентки был выявлен абдоминальный тип распределения жировой ткани (ОТ/ОБ > 0,8). Среди женщин, в течение двух лет принимавших Фемостон 2/10, такой тип распределения жировой ткани встречался достоверно реже – в 34,8 % случаев (p < 0,05). ОТ в группе женщин, принимавших Фемостон 2/10, оказалась достоверно меньше, чем у женщин, никогда не использовавших ЗГТ.

Ретроспективная оценка изменения массы тела после менопаузы или при приеме ЗГТ в группах обследуемых женщин показала, что на фоне двухлетнего приема Фемостона 2/10 масса тела не увеличилась ни у одной пациентки, снизилась на 3–9 кг у 8 (34,8 %) и не изменилась у 15 (65,2 %) женщин. В группе пациенток, никогда не использовавших ЗГТ, об увеличении массы тела после менопаузы на 2–8 кг сообщили 19 (82,6 %) женщин.

Мы также обследовали 20 женщин в постменопаузе длительностью более года (средний возраст – 52,3 года, средняя продолжительность постменопаузы – 2,1 года). Все пациентки в течение 12 месяцев принимали комбинированный препарат Фемостон 1/5 (эстрадиол 1 мг, дидрогестерон 5 мг) в непрерывном режиме. Этим женщинам помимо стандартного антропометрического обследования исходно через 6 и 12 месяцев терапии проводили рентгеновскую двухэнергетическую абсорбциометрию (денситометрию). С ее помощью определяли минеральную плотность костной ткани, массу и процент жира.

Исходно у всех 20 женщин были выявлены избыточная масса тела или ожирение, при этом у всех определялся абдоминальный тип распределения жировой ткани (ОТ/ОБ ≥ 0,8). До начала терапии масса тела в среднем по группе обследованных составила 82,3 кг, ИМТ – 29,1 кг/м², ОТ/ОБ – 0,82, ОТ – 82,1 см. Динамика антропометрических показателей на фоне лечения Фемостоном 1/5 свидетельствовала об уменьшении всех оцениваемых параметров. Так, через 6 месяцев терапии масса тела снизилась в среднем по группе на 3,2 кг, через 12 месяцев на 3,8 кг (р = 0,05). Не изменилась масса тела у 2 (10 %) женщин, причем ОТ у этих пациенток уменьшилась на 2,5 и 2,0 см, а ОБ не изменилась. В целом по группе ИМТ уменьшился через 12 месяцев лечения с 29,1 до 28,5 кг/м² (р = 0,05). ОТ снизилась через 6 месяцев на 3,5 см, через 12 месяцев – на 4,3 см (р < 0,05).

С помощью денситометрии было установлено, что общая масса жировой ткани уменьшилась через 12 месяцев в среднем на 3,5 кг (от –2,7 до –3,7 кг; р < 0,05).

Таким образом, наши данные свидетельствуют о том, что на фоне ЗГТ у женщин в пери– и постменопаузе уменьшаются масса тела и количество жировой ткани в абдоминально–висцеральной области. С учетом известных данных о механизмах влияния эстрогенов и прогестерона на жировую ткань можно предполагать, что перераспределение жировой ткани в большей степени обусловлено влиянием дефицита половых гормонов, чем возрастных процессов. Зафиксированные нами изменения массы тела и степени абдоминального ожирения у женщин в климактерии можно рассматривать как клиническое подтверждение результатов экспериментальных исследований об участии половых гормонов в регуляции обменных процессов в жировой ткани.

Очевидно, что ЗГТ не воздействует на калорийность пищи и физическую активность. Поэтому важными компонентами терапии являются общеизвестные поведенческие методы лечения ожирения: низкокалорийная диета и регулярная физическая активность.