Введение
Психические заболевания являются одной из наиболее актуальных проблем современного здравоохранения. Их значение определяется как широкой распространенностью, так и серьезными медицинскими, социальными и экономическими последствиями. По подсчетам ВОЗ, на протяжении жизни нервно–психические расстройства переносят в мире около 450 млн человек [1]. Примерно 20 % всех пациентов в первичном звене оказания медицинской помощи страдают одним или большим количеством психических расстройств. В 2001 г. нервно–психические нарушения составляли 13 % в структуре глобального бремени (инвалидизация плюс смертность) заболеваний. Ежегодные экономические затраты, связанные с психическими расстройствами, оцениваются в США в 103,7 млрд долл. (9 % национального валового продукта) [2]. Из них только на шизофрению приходится 22,7 млрд.
Около 33 % всех лет, прожитых с инвалидностью (years lived with disability – YLD), являются следствием нервно–психических заболеваний [1]. Среди 10 ведущих причин YLD в мире 4 относятся к психическим заболеваниям. Наиболее распространенными являются униполярные депрессивные расстройства, биполярные аффективные расстройства, шизофрения, эпилепсия, злоупотребление алкоголем и другие виды наркомании, болезнь Альцгеймера и другие деменции, посттравматические стрессовые расстройства, обсессивно–компульсивные и панические расстройства и первичная бессонница. В комплексной терапии многих из них применяют антипсихотические средства.
Несмотря на высокую антипсихотическую активность традиционных нейролептиков, они имеют ряд существенных недостатков, в т. ч. ограниченную эффективность в отношении негативной симптоматики и когнитивных нарушений, высокую частоту (до 20 %) развития аффективной (депрессивной и дисфорической) симптоматики, а также частые экстрапирамидные побочные эффекты, включая такие тяжелые, как поздние дискинезии, токсико–аллергические реакции и злокачественный нейролептический синдром. Большое количество разнообразных, в т. ч. тяжелых, побочных эффектов приводит не только к снижению приверженности пациентов лечению, но и в ряде случаев к созданию так называемого антилекарственного климата, когда больные полностью отказываются принимать лекарственные средства [3]. Кроме того, значительная часть пациентов (около 30 % больных шизофренией) проявляют к ним резистентность или рефрактерность.
В идеале антипсихотический препарат должен обладать следующими свойствами: способностью быстро купировать острые психотические состояния, улучшать позитивную, негативную и аффективную симптоматику, улучшать когнитивные функции, предупреждать развитие рецидивов и иметь профиль переносимости, позволяющий повышать приверженность пациентов лечению и облегчать достижение благоприятных исходов терапии [4]. Этим требованиям в наибольшей степени отвечают атипичные нейролептики (АНЛ), отличающиеся, прежде всего, низким риском развития экстрапирамидных расстройств (ЭПР) и имеющие ряд других преимуществ перед традиционными антипсихотическими средствами (табл. 1). В настоящее время АНЛ рассматриваются в качестве препаратов первой линии при лечении различных психотических расстройств, включая шизофрению [5, 6].
К сожалению, АНЛ также не лишены ряда недостатков с точки зрения безопасности и переносимости [8, 9]. Так, клозапин способен вызывать тяжелый агранулоцитоз, требующий еженедельного мониторинга лейкоцитарной формулы, и судорожные припадки. Клозапин, оланзапин и в меньшей степени рисперидон вызывают клинически значимую прибавку в весе [10]. Оланзапин и клозапин оказывают неблагоприятное влияние на жировой обмен, вызывая повышение концентрации в плазме крови уровней атерогенных липопротеидов, общего холестерина и триглицеридов [11]. Оланзапин может вызывать нарушения углеводного обмена и повышать риск развития сахарного диабета [12]. Наиболее высокий риск экстрапирамидных расстройств среди АНЛ характерен для рисперидона, причем этот риск увеличивается при повышении дозы препарата [13, 14]. Кроме того, у многих АНЛ отсутствуют быстродействующие лекарственные формы для парентерального введения, что ограничивает их применение при острых психотических состояниях. В связи с этим большое внимание исследователей и врачей привлекает новый препарат с улучшенным профилем безопасности и переносимости, разрешенный FDA к медицинскому применению в 2001 г., – зипрасидон (Зелдокс, Pfizer). В 2004 г. зипрасидон был зарегистрирован в России для лечения и профилактики шизофрении и шизоаффективных расстройств. В процессе регистрации находится новое показание к применению препарата – биполярные расстройства.
Фармакологические свойства зипрасидона
Механизм действия зипрасидона, как и других АНЛ, связан с блокадой постсинаптических серотониновых (5HT2а,c) и дофаминергических рецепторов [15, 16]. По активности взаимодействия с дофаминергическими рецепторами он превосходит клозапин, оланзапин и кветиапин и сопоставим с рисперидоном. В отличие от других антипсихотических препаратов зипрасидон оказывает мощное блокирующее действие на 5HT1а рецепторы, активация которых ассоциируется с тревогой. Анксиолитическая активность препарата, по–видимому, станет предметом дальнейших клинических исследований и потенциально может явиться основанием для расширения показаний к его применению (Caley C.F. и Cooper C.K., 2002). Напротив, М–холинолитическая активность выражена у зипрасидона очень слабо, в связи с чем вероятность развития антихолинергических побочных эффектов (сухость во рту, запор, задержка мочеиспускания и др.) при его применении крайне мала. Препарат обладает значительно меньшим, чем другие современные нейролептики, сродством к H1–рецепторам гистамина. Этим, по крайней мере, частично можно объяснить отсутствие прибавки массы тела при лечении зипрасидоном. Он обладает небольшой альфа1–адреноблокирующей активностью, и поэтому риск ортостатической гипотензии очень низкий [17].
К достоинствам зипрасидона относится наличие лекарственных форм не только для энтерального, но и парентерального введения. Он выпускается в виде лиофилизата для приготовления раствора для внутримышечных инъекций, позволяющего быстро купировать острые состояния (психозы), и капсул для приема внутрь, которые можно применять для дальнейшей поддерживающей терапии без смены препарата.
Зипрасидон обладает благоприятными фармакокинетическими свойствами. При внутримышечном введении его биодоступность достигает 100 %, период полувыведения составляет около 2,5 часов [18]. Эффект носит дозозависимый характер, максимальные концентрации в сыворотке крови создаются через 30 минут после инъекции. Особенности фармакокинетики внутримышечной лекарственной формы зипрасидона позволяют использовать ее у больных с ажитацией, когда необходимо быстрое наступление терапевтического эффекта.
Биодоступность препарата при приеме внутрь во время еды составляет около 60 %, период полувыведения – 6–7 часов, связь с белками плазмы – более 99 % [19]. Метаболизм зипрасидона происходит в печени с участием фермента альдегидоксидазы (не относится к изоферментам цитохрома Р450), примерно треть введенной дозы метаболизируется под действием изофермента цитохрома Р450 3А4. В исследованиях на здоровых добровольцах не было выявлено клинически значимых взаимодействий зипрасидона с индукторами и ингибиторами изофермента 3А4 (карбамазепином, кетоконазолом, циметидином и ингибиторами обратного захвата серотонина). Кетоконазол вызывал лишь небольшое повышение концентраций зипрасидона в плазме крови [20], а карбамазепин незначительно снижал их [21]. В целом, исследования позволяют предположить, что зипрасидон обладает низким потенциалом лекарственных взаимодействий, однако для оценки возможности его сочетания с другими лекарственными средствами необходим более широкий клинический опыт.
Эффективность зипрасидона
Эффективность и безопасность зипрасидона доказана в многочисленных плацебо–контролируемых и/или сравнительных клинических исследованиях с традиционными нейролептиками (галоперидол) и АНЛ (рисперидон, оланзапин). Во всех исследованиях показана высокая антипсихотическая эффективность зипрасидона и его улучшенная переносимость по отношению к активным препаратам сравнения.
Плацебо–контролируемые исследования
Изучение антипсихотической активности зипрасидона (40 и 120 мг/сут) проводилось в 4–недельном рандомизированном плацебо–контролируемом исследовании у больных (n = 139) с обострением шизофрении или шизоаффективными расстройствами [22]. В качестве первичного критерия эффективности использовали показатели шкалы BPRS (Brief PsychiatricRating Scale – Краткая психиатрическая шкала), вторичного критерия – показатели подшкалы депрессии BPRS. Лечение зипрасидоном в дозе 120 мг/сут привело к статистически и клинически значимому по сравнению с группой плацебо улучшению индекса BPRS у всех пациентов. Кроме того, прием зипрасидона ассоциировался с улучшением индексов анергии и депрессии.
В другом 6–недельном рандомизированном исследовании проводилась сравнительная оценка результатов лечения пациентов с шизофренией и шизоаффективными расстройствами зипрасидоном в дозах 80 мг/сут (n = 106) или 160 мг/сут (n = 104) и плацебо (n = 92) [23]. Результаты лечения оценивали с помощью шкал BPRS, PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale – Шкала позитивных и негативных расстройств) и MADRS (Montgomery Asberg Depression Rating Scale – Оценочная шкала депрессии Монтгомери–Асберга). Обе изученные дозы зипрасидона значительно превосходили по эффективности плацебо. В дозе 160 мг/сут зипрасидон вызывал более выраженное улучшение по шкалам PANSS и BPRS, чем в дозе 80 мг/сут. Негативные симптомы, которые оценивали с помощью шкалы PANSS, ослаблялись в обеих группах зипрасидона, хотя, как и в других исследованиях, их динамика была небольшой. Следует отметить, что в подгруппе больных с выраженными депрессивными расстройствами (индекс MADRS > 14) активная терапия приводила к снижению индекса MADRS на 8 баллов, в то время как в группе плацебо он снижался лишь на 2 балла. Результаты этого исследования позволяют предположить, что зипрасидон может быть эффективным антидепрессивным препаратом при шизофрении и других заболеваниях, однако этот вопрос требует дальнейшего изучения.
Эффективность зипрасидона в качестве средства поддерживающей терапии при шизофрении изучалась в однолетнем рандомизированном двойном слепом плацебо–контролируемом исследовании, включавшем 278 госпитализированных больных [24]. Пациенты были разделены на 4 группы: первая (n = 72) получала зипрасидон в дозе 40 мг/сут, вторая (n = 68) – 80 мг/сут, третья (n = 67) – 160 мг/сут, четвертая (n = 71) – плацебо. У пациентов, получавших зипрасидон, частота рецидивов заболевания была значительно меньше, чем у больных, получавших плацебо (соответственно 43 % в первой группе, 35 % – во второй, 36 % – в третьей и 77 % – в группе плацебо). В подгруппе, получавшей активную терапию более 9 месяцев, частота рецидивов составила всего 9 %. Кроме того, у пациентов, принимавших зипрасидон, начиная с 16 недели терапии наблюдалось прогрессивное ослабление негативных симптомов. Переносимость препарата (частота побочных эффектов) существенно не отличалась от плацебо. При применении зипрасидона отмечались незначительные изменения массы тела и колебания уровня пролактина. Клинически значимого влияния на интервал QT препарат не оказывал.
Несколько исследований было посвящено оценке эффективности парентеральной лекарственной формы зипрасидона. Так, в пилотном исследовании (n = 12) продемонстрирован быстрый и выраженный антипсихотический эффект препарата у больных острой шизофренией [25]. Улучшение по шкале BPRS при внутримышечном введении зипрасидона в дозе 10–60 мг/сут наблюдалось уже в первый день лечения.
Особенно большие надежды связывают с внутримышечным применением зипрасидона у больных с различными психотическими расстройствами, сопровождающимися ажитацией [26]. Его эффективность, оцененная по шкалам BARS, CGI – S (Clinical Global Impression – Severity Scale), CGI – I (CGI – Improvement Scale), PANSS, у этой категории пациентов была подтверждена в двух 24–часовых двойных слепых рандомизированных исследованиях [6, 27]. Действие зипрасидона проявлялось уже через 15 минут после введения, максимальное улучшение по шкале BARS наблюдалось через 2 часа после инъекции. Значимые изменения по подшкалам ажитации CGI – S, CGI – I и PANSS отмечались через 4 часа после введения препарата.
АНЛ приобрели статус препаратов первого ряда для лечения биполярных расстройств, прежде всего маниакальных и смешанных состояний [28]. Имеющиеся данные позволяют считать, что АНЛ лучше, чем традиционные нейролептики, предупреждают развитие депрессии у больных со смешанными состояниями [29]. Результаты клинических исследований последних лет также позволяют рассматривать их и в качестве перспективных средств для поддерживающей терапии биполярных расстройств, однако длительное применение АНЛ у этой категории пациентов требует дальнейшего изучения [30, 31]. Необходимы исследования и для определения возможности применения АНЛ для лечения острых эпизодов депрессии при биполярных расстройствах [31, 32].
Эффективность зипрасидона (160 мг/сут) у больных с острой манией и смешанными состояниями изучалась в 3–недельном двойном слепом рандомизированном плацебо–контролируемом исследовании (n = 210) [33]. Для оценки терапии использовали шкалы SADS (Schedule for Affective Disorders and Schizophrenia), GGI – S, GAF (Global Assessment of Functioning Scale), Симпсона–Ангуса (Simpson–Angus Rating Scale) и шкалы акатизии Барнса (Barnes akathisia rating scale – BAS). Преимущества зипрасидона перед плацебо были отмечены уже на вторые сутки лечения и сохранялись до конца исследования. Полученные результаты были подтверждены и в другом 21–дневном рандомизированном плацебо–контролируемом исследовании с аналогичным дизайном, в котором участвовали госпитализированные пациенты с биполярным расстройством I типа [34]. Зипрасидон оказывал быстрый терапевтический эффект, достоверно отличающийся от эффекта плацебо по большинству использованных тестов, уже начиная со второго дня лечения. Анализ тимолептической активности зипразидона у пациентов с шизоаффективными расстройствами биполярного и депрессивного подтипов, принимавшими участие в двух многоцентровых двойных слепых плацебо–контролируемых исследованиях, показал, что этот АНЛ вызывает дозозависимое уменьшение не только маниакальных, но и депрессивных симптомов [35].
В недавно проведенных клинических исследованиях показана эффективность зипрасидона в качестве средства длительной поддерживающей терапии у больных с тяжелой биполярной манией [36]. Более того, зипрасидон, наряду с некоторыми другими АНЛ, рассматривают в качестве перспективного средства в комплексной терапии резистентной депрессии [37], однако, как указывалось выше, эти вопросы требуют дальнейшего изучения.
Сравнительные исследования зипрасидона с другими нейролептиками
Эффективность зипрасидона и галоперидола сравнивалась в 4–недельном исследовании, проводившемся в 6 американских больницах [38]. Для оценки результатов применяли шкалу BPRS. Исследование продемонстрировало равную эффективность зипрасидона в суточной дозе 160 мг и галоперидола в суточной дозе 15 мг. В другом исследовании, включавшем 301 больного, зипрасидон значительно превосходил галоперидол по способности редуцировать негативную симптоматику у больных шизофренией [39].
Сравнительная оценка внутримышечных форм зипрасидона (начальная доза 10 мг, затем по 5–20 мг каждые 4–6 часов) и галоперидола (начальная доза 2,5–10 мг, затем по 2,5–10 мг каждые 4–6 часов) проводилась в семидневном многоцентровом открытом рандомизированном исследовании, включавшем 132 госпитализированных пациента с острыми психозами [40]. Более выраженное улучшение по шкале BARS в группе зипрасидона было зарегистрировано уже через 30 минут после первой инъекции. При этом зипрасидон значительно реже, чем галоперидол, вызывал экстрапирамидные расстройства (назначение корректоров потребовалось в 14,4 и 47,6 % случаев соответственно). Преимущество зипрасидона перед галоперидолом по показателям эффективности и переносимости сохранялось и при последующем переводе больных на прием нейролептиков внутрь. Сходные результаты были получены и в другом аналогичном исследовании, включавшем 206 больных [41]. Они также были подтверждены результатами недавно опубликованного 6–недельного многоцентрового рандомизированного исследования в параллельных группах [42]. В этом исследовании, участниками которого было более 600 пациентов с обострением шизофрении или шизоаффективными расстройствами, сравнивалась последовательная терапия зипрасидоном (внутримышечно до 3 дней, затем внутрь по 40–80 мг/сут в 2 приема) и галоперидолом (внутримышечно до 3 дней, затем внутрь по 5–20 мг/сут). У пациентов, получавших зипрасидон (n = 427), при ослепленной оценке результатов I этапа (внутримышечного введения) было показано значительное улучшение показателей по шкале BPRS. В конце исследования эти показатели достоверно не отличались между группами, однако зипрасидон более выражено, чем галоперидол, влиял на негативную симптоматику и вызывал достоверно меньше экстрапирамидных побочных эффектов, включая акатизию и двигательные расстройства. Таким образом, последовательная терапия внутримышечным и пероральным зипрасидоном имела преимущества у больных с острой шизофренией или шизоаффективными расстройствами перед аналогичным режимом применения галоперидола как по показателям эффективности, так и переносимости.
В исследовании, выполненном в одном из отделений неотложной психиатрической помощи США, были продемонстрированы преимущества внутримышечной формы зипрасидона перед аналогичными лекарственными формами традиционных нейролептиков у больных с тяжелой ажитацией, в т. ч. связанной с интоксикацией алкоголем или другими веществами [43].
Высокая эффективность и хорошая переносимость внутримышечного зипрасидона при острой ажитации была показана у пациентов разных возрастных групп, включая подростков и лиц пожилого возраста [44–46]. В целом внедрение в медицинскую практику быстродействующих внутримышечных лекарственных форм АНЛ рассматривается как важное (историческое) достижение в лечении острой ажитации [47].
В ряде исследований были показаны преимущества зипрасидона перед другими АНЛ. Так, в 6–недельном многоцентровом рандомизированном двойном слепом контролируемом исследовании (n = 269) зипрасидон (средняя доза 129,9 ± 27,3 мг) более эффективно (р < 0,01) снижал продуктивную симптоматику у больных шизофренией и шизоаффективными расстройствами, чем оланзапин (средняя доза 129,9 ± 27,3 мг) [48]. Разница между группами приобретала достоверный характер уже на первой неделе лечения и сохранялась до конца исследования. Кроме того, зипрасидон значительно превосходил препарат сравнения по переносимости, оказывая значительно меньшее влияние на массу тела, липидный профиль и метаболические параметры.
В 8–недельном двойном слепом рандомизированном исследовании зипрасидон проявлял равную эффективность с рисперидоном и не уступал препарату сравнения по скорости и длительности улучшения симптомов острой фазы шизофрении и шизоаффективных расстройств [49].
Зипрасидон сравнивался с другими нейролептиками не только в краткосрочных, но и в длительных исследованиях. В частности, в двойном слепом 28–недельном рандомизированном исследовании его сравнивали с галоперидолом у 301 амбулаторного больного шизофренией [50]. Дозу препаратов подбирали индивидуально с учетом достигнутого эффекта. Оценка проводилась с использованием шкал PANSS, CGI – S, MADRS, BAS и AIMS (Abnormal Involuntary Movement Scale). Оба препарата вызывали улучшение по всем шкалам, при этом частота уменьшения негативной симптоматики при лечении зипрасидоном была выше, чем при лечении галоперидолом (48 и 33 % соответственно). Кроме того, зипрасидон реже вызывал двигательные нарушения.
В другом 40–недельном рандомизированном двойном слепом параллельном исследовании зипрасидон сравнивали с галоперидолом у 599 больных шизофренией и шизоаффективными расстройствами [50]. Эффективность оценивали по шкалам PANSS, GAF и MADRS. В группе зипрасидона через 28 и 40 недель средние изменения индексов по подшкале негативных симптомов PANSS и динамика индекса GAF были более выражены, чем в группе галоперидола. Зипрасидон имел достоверное преимущество перед галоперидолом по шкале MADRS. В группе зипрасидона реже наблюдались двигательные нарушения, в целом препарат хорошо переносился больными.
Долгосрочная эффективность зипрасидона по сравнению с рисперидоном изучалась в однолетнем исследовании, которое являлось продолжением 8–недельного многоцентрового двойного слепого исследования [50]. В нем было убедительно показано, что зипрасидон в качестве средства поддерживающей терапии по эффективности не уступает рисперидону. Оба препарата позволяли стабильно поддерживать достигнутый эффект в течение года наблюдения.
Безопасность и переносимость зипрасидона
В клинических исследованиях зипрасидон получали более 4500 больных, в т. ч. около 900 – в течение более 6 месяцев [51]. В краткосрочных исследованиях частота отмены зипрасидона из–за нежелательных явлений составила 4,1 % (против 2,2 % при применении плацебо) [52]. Наиболее частые побочные явления суммированы в табл. 2.
При этом в группе зипрасидона лишь частота сонливости была достоверно выше, чем в группе плацебо. Среди более редких нежелательных эффектов у больных, получавших зипрасидон, наблюдалась дистония (4 % против 2) и ортостатическая гипотония (1,3 % против 0,4). Сексуальная дисфункция встречалась крайне редко. Прибавки массы тела в краткосрочных исследованиях не отмечалось. Также не наблюдалось существенных изменений уровней глюкозы, триглицеридов и аминотрансфераз (АСТ, АЛТ). Во всех изученных дозах зипрасидон не влиял на концентрацию пролактина в сыворотке крови.
В однолетнем исследовании, включавшем 278 больных шизофренией, частота побочных эффектов в группе зипрасидона не превышала таковую в группе плацебо [24]. В связи с возникновением побочных эффектов терапия была досрочно отменена 8,7 % пациентов в группе зипрасидона и 14,7 % – в группе плацебо. В 28–недельном сравнительном исследовании с галоперидолом зипрасидон лучше переносился [39]. Побочные эффекты, потребовавшие прекращения терапии, в группе галоперидола возникали в 2 раза чаще, чем в группе зипрасидона.
Безопасность инъекционной лекарственной формы препарата (10 или 20 мг/сут в течение 3 дней) изучали в 5 исследованиях, включавших в общей сложности 921 пациента с острыми психозами [53]. Наиболее частыми побочными эффектами были головная боль, тошнота, головокружение, сонливость, тревога, болезненность в месте инъекции. Побочные эффекты во всех случаях были легкими или среднетяжелыми. Частота двигательных нарушений при лечении зипрасидоном, по данным краткосрочных и длительных клинических исследований, не отличалась от таковой при приеме плацебо.
Влияние зипрасидона на массу тела, липидный спектр крови и риск развития сахарного диабета
В систематическом обзоре 80 исследований с применением различных атипичных антипсихотических препаратов, проведенных в период с 1980 по 1999 г., было установлено, что:
- все атипичные нейролептики, за исключением зипрасидона, вызывают прибавку массы тела;
- этот эффект наиболее выражен у клозапина, менее значителен у оланзапина и кветиапина и еще меньше у рисперидона и амисульпирида;
- зипрасидон не вызывает прибавку в весе [54].
Эти данные подтверждены и результатами дальнейших исследований. Так, в нескольких исследованиях продолжительностью от 4 до 6 недель, суммарно включавших 702 пациента, зипрасидон вызвал прибавку массы тела у 0,4 % больных. У такого же количества пациентов при лечении зипрасидоном отмечалось уменьшение массы тела [55].
В однолетнем плацебо–контролируемом исследовании зипрасидон вызывал незначительное уменьшение массы тела (на 2,7 кг в дозе 40 мг/сут, на 3,2 кг в дозе 80мг/сут и на 2,9 кг в дозе 160 мг/сут) [24]. В 6–недельном сравнительном исследовании с оланзапином у пациентов из группы оланзапина отмечалась прибавка в весе в среднем на 3,2 кг по сравнению с 0,54 кг в группе зипрасидона [56]. В этом исследовании пациенты, успешно завершившие 6–недельный этап, продолжили лечение препаратом в течение 6 месяцев [57]. У больных, получавших оланзапин, прибавка в весе к концу исследования составила 4,7 кг по сравнению со статистически значимым уменьшением массы тела на 1,3 кг (p < 0,001) в группе зипрасидона. В 52–недельном двойном слепом сравнительном исследовании с рисперидоном зипрасидон не вызывал статистически значимой прибавки веса, в то время как при приеме рисперидона она составляла от 1,4 до 4 кг [58].
В клинических исследованиях, в которых изучалось влияние зипрасидона на липидный спектр крови, он либо не влиял на него, либо оказывал благоприятное действие (уменьшал концентрацию холестерина, липопротеидов низкой плотности и триглицеридов) [52, 56, 57].
В 6–недельном двойном слепом рандомизированном исследовании было убедительно продемонстрировано, что, в отличие от оланзапина, зипрасидон не повышает уровень глюкозы и инсулина в крови (р < 0,0001) и не способствует развитию инсулинорезистентности [48]. Возникновения новых случаев сахарного диабета при приеме зипрасидона не зарегистрировано.
Сравнительная характеристика метаболических эффектов зипрасидона и других АНЛ представлена в табл. 3.
Влияние зипрасидона на интервал OTC
В краткосрочных плацебо–контролируемых клинических исследованиях зипрасидона, где препарат применяли в высоких фиксированных дозах (до 200 мг/сут), было зарегистрировано небольшое (< 10 мсек) удлинение скорректированного интервала QT на ЭКГ (OTC). Это стало основанием для внесения в инструкцию по применению препарата предостережения о необходимости избегать его назначения пациентам с удлинением интервала QT в анамнезе, с низким уровнем калия и/или магния в плазме крови, недавно перенесшим инфаркт миокарда, с некомпенсированной сердечной недостаточностью или аритмией, а также у принимающих другие препараты, способные удлинять OTC. Небольшое удлинение OTC наблюдалось и в некоторых других клинических исследованиях зипрасидона, однако нежелательные реакции со стороны сердца в них зарегистрированы не были.
В специальном исследовании, проведенном по требованию FDA, было изучено влияние на интервал OTC сочетанного применения антипсихотических препаратов (галоперидола, зипрасидона, кветиапина, рисперидона и оланзапина в обычных и высоких дозах) и ингибиторов цитохрома Р450 [60]. Увеличение длительности OTC было отмечено при применении всех изученных нейролептиков, хотя это удлинение было незначительным даже в присутствии кетоконазола (ингибитора 3А4), пароксетина (ингибитора 2D6) и флувоксамина (ингибитора 1А2). Среднее удлинение интервала OTC при применении зипрасидона составило 20 мс, кветиапина – 15 мс, рисперидона – 10 мс, оланзапина – 5 мс; 95 % доверительные интервалы во всех 4 случаях перекрещивались. Следовательно, при отсутствии нарушений проводимости сердца риск удлинения интервала OTC и развития аритмий при лечении зипрасидоном, как и другими изученными препаратами, является низким. Более того, в одном случае значительной передозировки зипрасидона (3240 мг) не было зарегистрировано клинически значимого удлинения OTC [61]. Вероятность развития сердечно–сосудистых осложнений возрастает у больных с интервалом OTC более 500 мс, поэтому перед началом терапии у лиц с наличием риска сердечно–сосудистых заболеваний необходимо регистрировать ЭКГ.
Исследования по переключению пациентов с лечения другими нейролепиками на зипрасидон
Высокая терапевтическая эффективность зипрасидона и его более благоприятный профиль безопасности по сравнению как с традиционными нейролептиками, так и с другими АНЛ, явились стимулом для изучения возможности переключения пациентов, получающих другие нейролептики, на зипрасидон. С этой целью было проведено 3 независимых многоцентровых 6–недельных исследования [62, 63], где оценивались эффективность лечения и изменение частоты различных побочных эффектов (экстрапирамидные симптомы, повышение уровня пролактина, увеличение массы тела и т. д.) после применения зипразидона у находящихся в стабильном состоянии амбулаторных больных шизофренией, ранее получавших традиционные нейролептики (n = 108), рисперидон (n = 58) или оланзапин (n = 104). Причиной перевода были недостаточная эффективность или плохая переносимость терапии. Применение зипразидона начинали с дозы 80 мг/сут (40 мг 2 раза в сутки) в дни 1 и 2, затем в течение 6 недель дозу постепенно доводили до 40–160 мг/сут. Ранее применявшиеся препараты отменяли одним из следующих способов:
- резкой отменой за день до начала применения зипразидона;
- немедленным снижением дозы на 50 % в первую неделю применения зипразидона с последующей отменой начиная со 2 недели;
- отсроченным снижением дозы начиная с 4 дня применения зипразидона, дозу ранее использовавшегося нейролептика уменьшали на 50 %, а начиная со 2 недели ранее применявшийся препарат полностью отменяли.
После 6 недель терапии зипрасидоном во всех 3 исследованиях отмечалась статистически значимая редукция симптоматики по шкалам PANSS и BPRS [62]. Перевод на зипрасидон больных, получавших традиционные нейролептики, оланзапин или рисперидон, также способствовал улучшению когнитивной функции пациентов [64].
Перевод на зипразидон сопровождался улучшением нескольких клинически значимых показателей здоровья [63]. У больных, ранее применявших оланзапин или рисперидон и переведенных на зипразидон, наблюдалось достоверное уменьшение массы тела, индекса массы тела, уровней триглицеридов и общего холестерина. У пациентов, ранее получавших обычные нейролептики или рисперидон, также отмечалось значительное снижение уровня пролактина и тяжести экстрапирамидных симптомов. Степень улучшения зависела от спектра побочных эффектов ранее применявшегося нейролептика. У больных, ранее получавших оланзапин, после перевода на зипразидон масса тела уменьшилась в среднем на 1,76 кг (p < 0,0001), у пациентов, ранее получавших рисперидон, – на 0,86 кг (р = 0,015). Уровень пролактина снизился у больных, ранее получавших рисперидон (p < 0,0001) или обычные нейролептики (р = 0,05), но не оланзапин. Ослабление экстрапирамидных симптомов наблюдалось у больных, ранее получавших обычные нейролептики (p < 0,0001) и рисперидон (p < 0,01), но не оланзапин. Зипразидон в целом хорошо переносился, его досрочная отмена из–за плохой переносимости наблюдалась относительно редко. Улучшение переносимости терапии при применении зипразидона рассматривается в качестве важного фактора, способствующего повышению приверженности пациентов лечению.
Заключение
Зипрасидон является новым АНП, который в настоящее время одобрен к медицинскому применению в 69 странах мира, включая Россию. За время пребывания препарата на международном фармацевтическом рынке общее количество его назначений (выписанных рецептов) превысило 5 млн. Эффективность зипрасидона у больных с шизофренией, шизоаффективными расстройствами, маниакальными и смешанными биполярными расстройствами, а также лучший профиль безопасности по сравнению с традиционными и другими атипичными антипсихотическими средствами доказан в многочисленных клинических исследованиях и при широком применении в реальной медицинской практике [65]. Препарат оказывает благоприятное влияние как на продуктивную, так и негативную симптоматику, улучшает когнитивные функции больных. Благодаря наличию лекарственной формы для внутримышечного введения, зипрасидон может быть использован для купирования острых психотических состояний с последующим переходом на прием внутрь в качестве поддерживающей терапии.
Результаты предварительных исследований позволяют предположить эффективность зипрасидона и при ряде других состояний, однако для уточнения этих данных необходимы дальнейшие адекватные исследования. В современном мире, который характеризуется неуклонным ростом ожирения, метаболического синдрома и сахарного диабета типа 2, большое значение имеет отсутствие у зипрасидона неблагоприятного влияния на массу тела, липидный профиль крови, уровень гликемии и инсулинорезистентности. В клинических исследованиях показано, что зипрасидон может с успехом применяться в случаях недостаточной эффективности или плохой переносимости других нейролептиков, в т. ч. АНЛ. Благоприятный профиль безопасности и хорошая переносимость препарата позволяют предположить, что переключение на зипрасидон может способствовать повышению аккуратности выполнения пациентами режима лечения. Эти качества также определяют привлекательность зипрасидона для применения у больных групп риска, включая детей и лиц пожилого возраста, однако для определения его места в педиатрии и гериатрии требуется более тщательное изучение препарата у этих категорий пациентов [46, 66–68].
