Под таргетной терапией понимают использование лекарственных средств, специфически направленных на блокирование одного или нескольких критических патогенетических путей, вовлеченных в опухолевый рост и метастазирование. Развитие такой терапии стало возможным благодаря прогрессу молекулярной биологии, в частности идентификации качественных и количественных отличий генной экспрессии между раковыми и нормальными клетками [1–3]. Среди открытых в последние 20 лет новых онкогенов рецептор эпидермального фактора роста (Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR) и протеин c-erb B2 стали едва ли не самыми важными с практической точки зрения. Фактически была распознана часть семейства протеинов клеточной поверхности, внутриклеточная часть которых функционирует как тирозинкиназа.
Отягощенный прогноз у больных НЕR-2 позитивным раком молочной железы (РМЖ) хорошо известен. Накапливаются данные о том, что HER-2 также может быть важным предиктором чувствительности опухоли к химио- и эндокринотерапии [3]. Амплификация гена HER-2 ведет к повышению уровня НЕR-2 РНК и увеличению экспрессии протеина HER-2 на клеточной мембране [4, 5]. Амплификация этого гена происходит на самых ранних ступенях развития опухоли и сохраняется на всем протяжении заболевания. Амплификация гена HER-2 часто сочетается с другими неблагоприятными прогностическими признаками, такими как отсутствие в опухоли рецепторов эстрогенов (ЭР) и прогестерона (ПР), высокая степень злокачественности и т. д. Больные со сверхэкспрессией НЕR-2 подвергаются высокому риску метастазирования в головной мозг (до трети среди пациенток с метастатическим РМЖ).
Сверхэкспрессия HER-2 свойственна опухолям с отягченным прогнозом, однако появление в арсенале онкологов Герцептина (трастузумаба) позволяет изменять неблагоприятное течение заболевания. Герцептин является биологически созданным гуманизированным иммуноглобулином-G1 (IgG1) с встроенным мышиным анти-НЕR-2 моноклональным антителом (mu MAb 4D5), направленным против внеклеточного НЕR-2 домена. In vitro показана выраженная ингибиция роста клеточных линий РМЖ с помощью Герцептина [6]. Однако остается неясным, как он “работает”. Скорее всего, Герцептин обладает антипролиферативным эффектом, активирует иммунную систему в части антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности и ускоряет деградацию HER-2 рецепторов [7, 8]. Лечебный эффект этого моноклонального антитела впервые продемонстрирован у женщин с HER-положительным метастатическим РМЖ. Ответ на монотерапию Герцептином отмечен у 35 % больных, а при сочетании препарата со стандартной химиотерапией объективный ответ опухоли удваивался [8, 9]. Период полужизни препарата в организме составляет по крайней мере 21 день, поэтому введение Герцептина раз в 3 недели стало основным стандартом лечения этим лекарственным средством.
Исследования адъювантного применения Герцептина при РМЖ
Исследование HERA (HERceptin Adjuvant, BIG0101) – одно из нескольких крупных клинических исследований эффективности применения Герцептина в адъювантном (послеоперационном) лечении женщин с НЕR-2 положительным ранним РМЖ. Первый запланированный анализ со средним периодом наблюдения один год показал, что Герцептин, вводимый каждые три недели на протяжении года после неоадъювантной или адъювантной химиотерапии достоверно улучшает безрецидивную выживаемость на 46 % по сравнению с одной химиотерапией [10].
Комплексный анализ результатов двух схожих исследований, проведенных в США (NCCTG 9831 и NSABP
B-31), также подтвердил значительное повышение безрецидивной выживаемости при применении Герцептина одновременно с четырьмя циклами химиотерапии паклитакселом (каждую неделю или каждые 3 недели) после комбинации АС (доксорубицин + циклофосфамид). Продолжительность лечения Герцептином составила год [11].
Четвертое исследование адъювантного применения Герцептина, известное как BCIRG (Breast Cancer International Research Group) 006, также показало повышение безрецидивной выживаемости при назначении препарата вместе с адъювантной химиотерапией доцетакселом (после завершения химиотерапии по схеме АС) или вместе с доцетакселом и карбоплатином [12] (см. таблицу).
Пятое небольшое финское исследование также показало повышение безрецидивной выживаемости после всего лишь 9-недельного лечения Герцептином вместе с адъювантной химиотерапией доцетакселом или винорелбином [13].
Снижение относительного риска рецидива заболевания на 50 % во всех исследованиях привело к широкому применению Герцептина в адъювантной терапии. Однако столь массовое использование препарата подверглось критике, поскольку анализировались результаты за короткий период наблюдения. Кроме того, при первоначальном анализе не было показано достоверное повышение обшей выживаемости.
В публикации 2007 г. проведен анализ общей и безрецидивной выживаемости больных РМЖ, получавших Герцептин в рамках клинического исследования HERA со средними сроками наблюдения от 2 до 3 лет [5]. С декабря 2001 по июнь 2005 г. в исследование HERA вошли 5102 женщины с НЕR-2 положительным операбельным РМЖ, включая 1698 женщин, вошедших в группу наблюдения (контроля), 1703 женщины, получавшие Герцептин в течение года, и 1701 женщину, получавшую Герцептин в течение 2 лет. К маю 2006 г. 861 женщина из группы наблюдения начала прием Герцептина в соответствии с правилом cross-over. Семьсот пять женщин, изначально рандомизированных в группу наблюдения, были в дальнейшем оценены в отношении безрецидивной и общей выживаемости по времени “переключения” на прием Герцептина. Результаты цензурированного анализа оказались в основном такими же, как и при первом анализе.
Результаты клинического исследования Герцептина в проекте HERA несомненно свидетельствуют о том, что адъювантное применение Герцептина приводит к достоверному увеличению показателей общей выживаемости по сравнению с одной стандартной химиотерапией. Такое увеличение выживаемости после 2 лет наблюдения необычно для адъювантного лечения РМЖ, т. к. ни в одном клиническом исследовании адъювантной химиотерапии не отмечено существенного и достоверного возрастания выживаемости после 2 лет наблюдения. Только через 5–7 лет наблюдения обычно достигается существенное относительное сокращение риска рецидива заболевания (до 38 %), особенно у молодых пациенток [14, 15]. Такая же закономерность характерна для ингибиторов ароматазы в длительной адъювантной эндокринотерапии [16–18]. Только применение тамоксифена при ЭР+/ ПР+ опухолях демонстрирует схожую эффективность в столь короткие сроки наблюдения [19].
Таким образом, повышение общей выживаемости в исследовании HERA после 2 лет наблюдения несомненно подтверждает важное значение Герцептина в адъювантном лечении женщин с HER-2 положительным РМЖ [20]. По аналогии с другими видами адъювантного лечения маловероятно, что достигнутые результаты по выживаемости исчезнут при более длительном наблюдении за больными.
После публикации данных о безрецидивной выживаемости в исследовании HERA (при среднем периоде наблюдения 12 месяцев) авторы установили, что шанс потери статистической достоверности при более длительном периоде наблюдения не превышает 20 %. Этот же аргумент можно отнести и к показателям общей выживаемости. Однако с учетом того, что часть больных группы наблюдения благодаря переходу (cross-over) начали принимать Герцептин, дальнейшее улучшение показателя общей выживаемости может быть уловлено только при цензурированном анализе (при сравнении показателей выживаемости в группе пациентов, получавших Герцептин, с половиной группы наблюдения, пациенты которой получали одну химиотерапию).
В исследовании NSABP B-31 сравнивали лечение Герцептином в течение года, начатое одновременно c химиотерапией (четыре цикла паклитаксела после четырех циклов АС), с такой же химиотерапией без Герцептина. Данные этого исследования были объединены с результатами двух сопоставимых групп из испытания NССTG 9831. В итоге выявлено достоверное увеличение показателей общей выживаемости через два года наблюдения. Пропорциональное увеличение общей выживаемости, достигшее 33 % в пользу дополнительного применения Герцептина, оказалось приблизительно таким же, как и в испытании HERA. Значительное снижение риска рецидива РМЖ (около 50 %), наблюдаемое в обоих исследованиях, и почти такое же в исследовании BCIRG 006 дает основание полагать, что эти ранние результаты обеспечат высокие показатели выживаемости в будущем. Анализ свидетельствует о том, что практически все группы женщин выигрывают от применения Герцептина и, что особенно важно, не наблюдается достоверных различий между группами женщин с позитивными (N+) и негативными (NO) лимфатическими узлами, получавшими адъювантную и неоадъювантную химиотерапию.
Оценка кардиотоксичности Герцептина
Обнадеживает, что риск кардиотоксичности Герцептина остается низким. Так, в исследовании NSABP В-31 [21] подтверждено отсутствие существенных признаков увеличения кумулятивной кардиотоксичности после более чем одного года наблюдения. Общий риск выраженной сердечной недостаточности в исследовании HERA оказался ниже, чем в NSABP B-31 (0,6 против 4,1 %) [21], так же как и процент женщин, прекративших лечение из-за кардиологических проблем (4,3 против 15,6 %). Эту разницу в показателях можно связать с более длительным интервалом между химиотерапией антрациклинами (доксорубицином) и началом лечения Герцептином в исследовании НЕRА по сравнению с NSABP В-31, а также требованием высоких показателей фракций выброса левого желудочка (> 55 %) в качестве условия включения в исследование HERA после завершения химиотерапии. Таким образом, частота кардиотоксичности в группе женщин, получавших антрациклины с последующим лечением Герцептином и одновременным применением доцетаксела, в исследовании BCIRG 006 была такой же, как и в NSABP В-31, но существенно ниже у женщин, получавших Герцептин в комбинации с доцетакселом и карбоплатином, но без антрациклинов [12].
Данные о кардиотоксичности, ассоциированной с длительным (более года) применением Герцептина, получены в исследованиях по терапии метастатических форм РМЖ. В исследовании Guarneri V. и соавт. (2006), в которое были включены 218 больных метастатическим РМЖ со средней продолжительностью лечения 21,0 и средними сроками наблюдения 32,6 месяца, у 49 (28 %) пациенток зарегистрированы кардиальные события и у 19 (10,9 %) отмечена III степень кардиотоксичности [22]. Однако состояние большинства больных улучшилось без отмены Герцептина и соответствующего лечения, и только одна женщина погибла от сердечной недостаточности. Ясно, что эти больные получали предшествующие адъювантному лечению многочисленные курсы и линии химиотерапии и, соответственно, более значительные кумулятивные дозы антрациклинов.
Нерешенные вопросы
Два наиболее важных вопроса остаются пока без определенного ответа при адъювантном применении Герцептина. Во-первых, что эффективнее: одновременное с химиотерапией применение Герцептина (как в американских исследованиях) или последовательное лечение им после завершения всех курсов химиотерапии (как в исследовании HERA)? Предварительные данные исследования NCCTG 9831, включавшего группу последовательного применения Герцептина, свидетельствуют о том, что такое лечение, возможно, менее эффективно, чем одновременное применение Герцептина и химиотерапии [23]. Для статистически достоверных и определенных выводов необходимы более длительные сроки наблюдения и большее число событий в исследовании NCCTG 9831.
Второй вопрос касается длительности адъювантного применения Герцептина. Наблюдение за третьей группой в исследовании HERA, в которой женщины получали лечение Герцептином в течение двух лет, должно было дать ответ на этот вопрос. То, что Герцептин предупреждал раннее увеличение риска рецидива заболевания (по сравнению с группой наблюдения) на протяжении первого года лечения, но был заметно менее эффективен на втором году наблюдения, может оказаться существенным (см. рисунок). Именно поэтому в исследовании HERA была поставлена задача напрямую сравнить эффективность одногодичного адъювантного лечения Герцептином с двухлетним. Однако следует отметить, что в относительно небольшом финском исследовании, включившем всего 232 женщины, выявлено повышение безрецидивной выживаемости при лечении Герцептином одновременно с адъювантной химиотерапией в течение всего 9 недель (около 2 месяцев) [13]. Пропорциональное сокращение риска рецидива заболевания в этом исследовании достигло 58 % (р = 0,01). т. е. в тех же пределах, что и в крупных исследованиях (HERA, NCCTG 9831, NSABP B-31, BCIRG 006) 12-месячного применения Герцептина. Небольшое число пациенток, включенных в финское исследование Герцептина, и слишком широкий доверительный интервал (0,21–0,83) требуют подтверждения этих данных.
Исследования последнего времени направлены на идентификацию подгруппы больных, наиболее выигрывающих от применения Герцептина. Интригующие данные представлены в Сан-Антонио в 2005 г. (исследование NSABP B-31), в соответствии с которыми наибольшее относительное сокращение частоты рецидивов заболевания (достигающее 76 %) наблюдалось при лечении Герцептином больных НЕR-2 положительным РМЖ с одновременной мутацией гена с-myc, что было в два раза выше, чем у больных без мутации этого онкогена [11].
Выводы
В целом представленные данные крупных исследований адъювантного применения Герцептина подтверждают первые сообщения 2005 г.: биологическая терапия, направленная против специфического амплифицированного гена HER-2 или сверхэкспрессированного рецепторного протеина, полезна у женщин с НЕR-2 положительным РМЖ, когда препарат назначается после завершения адъювантной химиотерапии или одновременно с ней. Очевидный выигрыш в выживаемости даже в столь короткие сроки наблюдения свидетельствует о высоком потенциале такого подхода и целесообразности специфической терапии, направленной на конкретные мишени (target) при РМЖ и других формах злокачественных опухолей.
