Болезни органов дыхания продолжают лидировать в детской патологии. При различной этиологии острого и хронического бронхита общим остается патогенез развития воспаления слизистой оболочки дыхательных путей и клинические проявления болезни: самые частые респираторные симптомы – кашель (сухой или влажный), мукостаз (застой слизи в дыхательных путях), обструкция. На тему муколитической терапии при респираторной патологии написано много книг, опубликовано статей, проведено научных исследований, но этот вопрос остается и сегодня одним из актуальных для практических педиатров.
Существует масса лекарственных средств, которые называют то «средства от кашля», то «средства против кашля», «отхаркивающие средства» или «средства, облегчающие дыхание», «средства при бронхите», «средства против бронхита» и др. Показания к применению подобных лекарственных средств при бронхите любой этиологии одинаковые – это кашель влажный (с мокротой) или сухой (без мокроты).
В основе каждого лекарственного средства лежит определенная химическая формула или субстанция, которая и определяет точку приложения препарата и механизм его действия. В такой ситуации не мудрено запутаться не только больному, но и лечащему врачу. Педиатру труднее вдвойне: он должен учитывать особенности и возраст больного ребенка, чтобы выбранный препарат был эффективным, а нежелательные явления при этом отсутствовали.
Определенное количество слизи (мокроты) должно располагаться на стенках бронхиального дерева и в верхних дыхательных путях. Слизь выполняет защитную функцию: мукоцилиарный транспорт эвакуирует слизь, в которой собираются инородные частицы. Однако во время острой респираторной вирусной инфекции и при обострении хронического бронхита эти механизмы защиты дают сбой. Внедрение вирусов (бактерий) в слизистую оболочку всегда вызывает чрезмерную секрецию слизи, она становится вязкой и трудновыводимой. Мукоцилиарный транспорт блокируется. Особенность детей, чаще младшего возраста, заключается в следующем: кашель как защитный рефлекс несовершенен, полноценно формируется только к 5–6 годам. Кроме того, ситуацию осложняют не сформированные до конца вентиляционные коллатерали, катастрофически маленький диаметр бронхиол (менее 1 мм).
На вопрос, следует ли лечить кашель и бороться с мокротой, педиатр должен ответить «да». Кашель – это защитный механизм (рефлекс), с помощью которого дыхательные пути очищаются от инородных частиц (вирусов, бактерий и т.д.) и от мокроты [1]. В течение дня ребенок обязательно должен слегка покашлять несколько раз и очистить свои бронхи. Это может происходить во время утреннего туалета или после физкультуры.
По этой причине тактической ошибкой считается назначение противокашлевых средств, которые блокируют дугу кашлевого рефлекса, тем самым способствуют застою мокроты, т.н. синдрому заболачивания легких, что является опасным осложнением вплоть до развития пневмонии.
К ним относятся:
- Наркотические средства (кодеин и его производные, декстрометорфан).
- Ненаркотические противокашлевые препараты центрального действия на основе бутамирата цитрата (Синекод®), окселадина цитрата, глауцина гидрохлорида и пентоксиверина.
- Противокашлевые препараты периферического действия на основе преноксадиазина гидрохлорида (Либексин®).
Противокашлевые препараты в педиатрии назначают только по особым показаниям: когда известна этиология кашля, например при коклюше или коревом трахеите; при хирургической ситуации, например при пневматораксе или торакальных вмешательствах; либо в крайнем случае – когда качество жизни больного ребенка катастрофически страдает [2].
Существуют различные классификации лекарственных средств, используемых при заболеваниях органов дыхания. По механизму действия выделяют т.н. секретомоторные препараты, которые делятся на две группы. Первая группа – рефлекторно действующие препараты (алкалоиды и сапонины). Они имеют растительное (трава термопсиса, корень солодки, листья мать-и-мачехи, корень истода, трава фиалки, багульник и некоторые другие лекарственные растения) или синтетическое (натрия бензоат, апоморфин, терпингидрат, ликорин и эфирные масла) происхождение. Однако отрицательным моментом у большей части перечисленных препаратов является то, что они помимо воздействия на проблему в респираторном тракте при приеме внутрь оказывают умеренное раздражающее действие на рецепторы желудка, что возбуждает рвотный центр продолговатого мозга, рефлекторно усиливает чрезмерную секрецию слюнных желез и слизистых желез бронхов; это способствует скоплению массы слизи в бронхиальном дереве.
К тому же действие их довольно непродолжительно, приходится повышать дозу, что приводит к осложнениям, вызывает тошноту и рвоту. Вторая группа объединяет препараты резорбтивного, или прямого, действия. К ним относятся препараты растительного (плоды аниса, трава чабреца, эфирные масла эвкалипта, мяты перечной) и синтетического (йодид натрия и калия, аммония хлорид, натрия гидрокарбонат и другие соли) происхождения. Препараты на основе солей увеличивают бронхиальную секрецию, вызывают незначительное разжижение бронхиального секрета, облегчая отхаркивание слизи. Йодсодержащие препараты стимулируют расщепление белков мокроты. Однако педиатру приходится учитывать, что препараты этих групп всегда имели ограничения в применении (непереносимость йода, повышенный рвотный рефлекс, необходимость частого приема микстур, аллергические реакции и др.).
Сегодня существуют препараты смешанного действия, сочетающие несколько веществ. Когда педиатр имеет дело с препаратами растительного происхождения, он обязательно должен учесть не только высокий риск развития аллергических реакций, но и невозможность точной стандартизации действующего вещества и точного дозирования; не всегда известен источник лекарственного средства; большинство препаратов растительного происхождения обладают системным действием (могут быть побочные эффекты со стороны других органов и систем), при использовании сборов невозможно предсказать последствий взаимодействия составляющих компонентов препарата.
Таким образом, с учетом формулы «максимальный лечебный эффект при минимальных осложнениях» муколитики при заболеваниях легких имеют первостепенное значение. Они способны нормализовать реологические свойства мокроты, улучшить мукоцилиарный транспорт, наладить дренаж бронхиального дерева. И хотя терапия муколитиками имеет симптоматический характер (т.е. напрямую не влияет на патогенез воспалительной реакции), они незаменимы при респираторном эпизоде с кашлем и мокротой.
Широкое применение в педиатрии получил неферментный муколитик на основе амброксола гидрохлорида – Лазолван® (Boehringer Ingelheim Pharma GmbH) благодаря сочетанию эффективных муколитических свойств и дополнительных немуколитических эффектов (противовоспалительного и антиоксидантного). Лазолван® – это оригинальный препарат, относится к группе т.н. неферментных муколитиков. В 1979 г. компания «Берингер Ингельхайм» создала отхаркивающий препарат, представляющий собой первый оригинальный амброксол, который в России был зарегистрирован под названием Лазолван®.
Лазолван® является представителем вазициноидов – производное бензиламинов – транс-4-[(2-Амино-3,5-дибромбензил) амино]циклогексанола гидрохлорид (рис. 1 и 2).
Алкалоид вазицина – активный экстракт растения Adhatoda vasica (Адатода сосудистая). Это растение называют также Юсти́ция сосу́дистая, или Юсти́ция адато́да (лат.), оно относится к виду рода Юстиции (Justicia) семейства Акантовые (Acanthaceae). Это растение и его чудесные свойства были известны врачевателям еще в XIII в. Оно распространено в Индии, Китае, Пакистане, на Шри-Ланке, во Вьетнаме, на острове Ява в Индонезии, Малайзии и культивируется в странах тропической Америки (рис. 3). Растение в виде небольшого вечнозеленого кустарника имеет листья 10–15 см длиной, около 4 см шириной, ароматные, но горькие на вкус. Листья содержат массу эфирных масел и алкалоидов, производных хиназолина (вазицин, вазицинол, вазицинон, пеганин и др.). Цветки содержат кемпферол, гликозиды и кверцитин.
Для использования пригодны все части кустарника: листья, цветы, фрукты, корни и сок листа. В древних трактатах писали, что растение применяют при нервных болезнях и заболеваниях органов дыхания. Оно имеет отхаркивающее, успокоительное, антиспазматическое и глистогонное свойства. Назначали его при бронхите, кашле, коклюше, астме, невралгии, ознобе, диареи, дизентерии, ревматизме, воспалении кожи и невралгиях. Позднее стало понятно, что алкалоиды (вазицин и вазицинон) обладают действием, подобным эуфиллину (легкий спазмолитический эффект), а эфирные масла смягчают боль в горле и грудной клетке (обезболивающий эффект). Описаны рецепты для лечения бронхитов в виде вдыхания сухих листьев растения. Лазолван обладает многими важными механизмами действия, благодаря которым обеспечивается высокий муколитический эффект:
- нормализует мукоцилиарный клиренс;
- активирует движение ресничек мерцательного эпителия;
- улучшает реологические свойства вязкой мокроты (уменьшает ее вязкость и адгезивные свойства, повышает эластичность за счет стимуляции серозных клеток, желез слизистой оболочки бронхов и нормализации соотношения слизистого и серозного компонентов мокроты);
- разжижает бронхиальный секрет, расщепляя кислые мукополисахариды и дезоксирибонуклеиновые кислоты;
- вызывает мукокинетическое действие за счет усиления секреции гликопротеидов;
- обладает очень важным свойством, которого нет ни у одного другого муколитика: повышает синтез и секрецию сурфактанта и тормозит его распад;
- повышает местный иммунитет;
- не вызывает чрезмерного образования секрета;
- уменьшает спастическую гиперреактивность бронхов [4].
Важной особенностью Лазолвана является то, что он поступает преимущественно в легкие, т.е. действует не системно, а избирательно [5, 6].
Дополнительные свойства немуколитического характера, но чрезвычайно важные при воспалительном респираторном эпизоде объясняют его хорошую клиническую эффективность.
К противовоспалительным свойствам амброксола относятся его способность ингибировать оксидативный стресс, усиливать местные механизмы защиты, снижать уровень провоспалительных цитокинов и метаболитов арахидоновой кислоты, хемотаксиса клеток воспаления и пероксидации липидов в тканях [7, 8]. Также было отмечено, что молекула амброксола также вызывает местный обезболивающий эффект [9]. Доказано удивительное и очень полезное свойство молекулы амброксола стимулировать синтез эндогенного сурфактанта и способствовать высвобождению его в просвет альвеол и бронхов, что неизбежно приводит к нормализации нарушенных процессов продукции и транспорта мокроты. Текучесть мокроты повышается, восстанавливается функция слизистой оболочки респираторных путей. Это изменяет клиническую ситуацию в положительную сторону [10–12].
Важным для педиатров оказалось научное исследование, в котором доказали эффективность применения амброксола для 1335 недоношенных детей с респираторным дистресс-синдромом. К тому же была доказана возрастная безопасность применения амброксола для самых младших детей (недоношенных) [13].
Результаты исследования показали, что Лазолван® повышает концентрацию антибиотика в бронхиальном секрете, усиливая эффективность антибиотикотерапии [14]. Применение больными пневмонией Лазолвана® совместно с антибиотиками (например, ампициллином, эритромицином, доксициклином, цефуроксимом) показало, что рентгенологическая картина нормализовалась для 79% больных по сравнению с 53%, получавшими только антибиотикотерапию. Результаты проведенного в 1987 г. двойного слепого плацебо-контролируемого исследования показали, что амброксол при сочетании с антибактериальными препаратами приводит к увеличению скорости пассивной диффузии антибиотиков из плазмы крови в легочную ткань без изменений концентраций антибиотиков в плазме крови [15]. Дальнейшие исследования показали, что препарат улучшает бионакопление антибиотиков в бронхоальвеолярной жидкости больных хроническими заболеваниями легких [16]. Важным свойством молекулы амброксола служит способность препятствовать формированию биофильма бактерий путем ингибирования активности нейтрофилов на разных уровнях [17].
Индекс безопасности у Лазолвана® высокий. Частота побочных эффектов (диарея и/или тошнота) при применении у детей с острыми и хроническими заболеваниями дыхательных путей в форме сиропа в дозах от 18,5–44,0 мг составила лишь 0,46% [18, 19].
Лазолван® целесообразно применять и при сухом кашле в первые часы заболевания [20]. Он увлажняет слизистую оболочку бронхиального дерева, которая в условиях дефицита воды во время острого респираторного вирусного заболевания (на фоне высокой температуры) становится сухой, ранимой и легкодоступной для проникновения вирусов и микробов, стимулирует работу мерцательного эпителия и выработку сурфактанта, что в целом способствует более раннему заживлению и регенерации слизистой оболочки дыхательных путей, а также частично смягчает кашлевой рефлекс. При сухом кашле полезны и противовоспалительные, а также антиоксидантные свойства этой молекулы.
Несколько полезных дополнений о свойствах препарата Лазолван® для педиатра, которые следует учитывать при его использовании:
Лазолван® – это не бромгексин!
Он превосходит последний по скорости наступления эффекта и клинической эффективности. Амброксол является активной субстанцией и единственный из 10 известных метаболитов бромгексина обладает фармакологической активностью. Действие препарата Лазолван® сильное и быстрое (начало через 30 минут), у бромгексина – на 4–6-й день приема (т.к. бромгексин в результате сложных биохимических реакций должен в организме «превратиться» в амброксола гидрохлорид, т.е. в Лазолван®). Активный компонент препарата Лазолван® имеет высокую биодоступность (75%), бромгексин – только 25%.
Лазолван® обладает особенной фармакокинетикой: после приема внутрь он быстро и полностью всасывается (20–30% препарата подвергается печеночному метаболизму). Максимальная концентрация препарата в крови наблюдается через 2 часа и достигает 88,8 мкг/мл. Продолжительность действия после приема одной дозы (в 30 мг) составляет 6–12 часов.
Лазолван® способен проникать через плаценту, а также в грудное молоко. Беременным следует применять его с осторожностью, т.к. он обладает легкими абортивными свойствами. Высокий уровень безопасности позволяет использовать препарат даже у новорожденных.
Лазолван® облегчает боль в груди при кашле, ускоряет проникновение антибиотиков в легочную ткань, улучшает местный иммунитет.
Лазолван® не содержит сахара и алкоголя, поэтому в отличие от других муколитических препаратов может применяться больными сахарным диабетом или с нарушениями толерантности к глюкозе.
Лазолван® имеет многообразные лекарственные формы, которые можно выбирать, его легко и удобно дозировать в зависимости от возраста пациента и его индивидуальных особенностей (в т.ч. и вкусовых пристрастий).
Очень важно, что у препарата Лазолван® отсутствуют противопоказания к применению при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки.
У препарата большой срок годности: таблеток, сиропа 30 мг и раствора – до 5 лет, сиропа 15 мг – до 3 лет [21].
Сегодня доступны к применению современные лекарственные формы препарата Лазолван® (см. также таб-лицу):
- Лазолван® сироп (30 мг/5 мл) – детям от 6 лет и взрослым;
- Лазолван® сироп (15 мг/ 5 мл) – детская форма выпуска (детям с рождения);
- для практики педиатра удобно, что препарат Лазолван® в форме сиропа представлен в двух концентрациях: это позволяет легко дозировать его по возрасту, не увеличивая объема;
- Лазолван® раствор для приема внутрь и ингаляций 7,5 мг/мл (детям с рождения).
Особенно отличает Лазолван® от других муколитиков специальная лекарственная форма в виде раствора для небулайзерной терапии [21]. При ингаляционном введении его терапевтический эффект развивается быстро – через 30 минут – и сохраняется в течение 6–12 часов. Максимальный эффект от терапии отмечается уже на 2-е сутки [20].
- Лазолван® таблетки 30 мг (в одной таблетке), форма выпуска – 20 и 50 штук в упаковке для взрослых;
- Лазолван® пастилки 15 мг (в одной пастилке), форма выпуска – 20 штук в одной упаковке для детей с 6 лет.
В заключение можно сделать следующие выводы:
- неферментный муколитик Лазолван® прочно завоевал свое место в педиатрической практике при лечении любых респираторных эпизодов;
- он эффективен как при влажном, так и при сухом кашле;
- важная особенность Лазолвана с следующем: он сочетает активные муколитические свойства с выраженным отхаркивающим эффектом и дополнительные немуколитические (противовоспалительный и антиоксидантный) действия, что позитивно сказывается на течении респираторного эпизода;
- Лазолван обладает массой различных лекарственных форм, приспособленных к применению у детей, особенно младшего возраста и даже у новорожденных;
- особая лекарственная форма Лазолвана в виде раствора для ингаляций позволяет применять препарат у детей в любом возрасте, достигая быстрого муколитического эффекта;
- все лекарственные формы препарата хорошо переносятся детьми и практически не имеют побочных эффектов.
