Введение
Церебральная микроангиопатия (ЦМА), или болезнь мелких сосудов мозга, может быть обусловлена группой патологических процессов, гетерогенных по этиологическому фактору, которые поражают мелкие артерии, артериолы, венулы и капилляры мозга. Ассоциированная с возрастом и/или артериальной гипертензией церебральная ангиопатия и возрастзависимая церебральная амилоидная ангиопатия считаются наиболее распространенными спорадическими формами поражения мелких сосудов мозга. Термин «гипертоническая ангиопатия» широко используется, но в некоторой степени вводит в заблуждение с точки зрения того, что ангиопатия не всегда обязательно связана именно с гипертонией, а зачастую зависит и от других сосудистых факторов риска, таких как атеросклероз, сахарный диабет, возраст и др.
Патогенетические аспекты
Последствием микроангиопатии является поражение паренхимы головного мозга, включающее лакунарные инфаркты, ишемические поражения белого вещества и внутримозговые кровоизлияния, расположенные преимущественно в структурах подкоркового отдела. Согласно современным стандартам STRIVЕ, МРТ-(магнитно-резонансная томография)-признаками ЦМА являются недавние малые субкортикальные инфаркты, лакуны, гиперинтенсивность белого вещества, расширенные периваскулярные пространства, микрокровоизлияния, атрофия вещества головного мозга [1]. За последние несколько десятилетий были накоплены доказательства относительно распространенности, клинической значимости и прогностической ценности каждого из этих изменений. В настоящее время абсолютно понятно, что эти структурные изменения связаны с такими клиническими проявлениями, как инсульт, когнитивные нарушения, психические и двигательные расстройства, инвалидность и даже летальность. В целом они рассматриваются как маркеры негативного прогноза [1, 2]. Механизмы, связанные с сосудистым повреждением паренхимы мозга, неоднородны и не полностью понятны. Но очевидно, что начальным этапом нарушения сосудистой стенки является нарушение функции эндотелия. Эндотелий представляет собой динамичный орган, выполняющий роль функционального и структурного барьера между кровью и стенкой сосуда. Эндотелиальные клетки – главный регулятор сосудистого гомеостаза, обусловливающий правильное взаимодействие между циркулирующими клетками крови и гладкомышечными клетками сосудистой стенки. Эндотелий модулирует кровоток, контролирует проницаемость для компонентов плазмы, влияет на адгезию и агрегацию тромбоцитов и лейкоцитов. Эндотелиальная дисфункция в настоящее время рассматривается как один из стержневых механизмов структурно-функционального изменения мозговых сосудов при ЦМА [1]. Фундаментальным признаком дисфункции эндотелия служит нарушение биодоступности оксида азота (NO) и, соответственно, уменьшение сосудистой дилатации на эндотелиальные раздражители.
Основное последствие нарушения эндотелийзависимой вазодилатации – это увеличение периферического сопротивления. Артериальная ригидность способствует увеличению импульсного давления, а это гемодинамический стрессор для мозга, поскольку последний имеет низкую резистентность к пульсовому ударному потоку. Ударное давление в первую очередь наносит ущерб сосудам головного мозга мелкого калибра. Нарушение функционирования пенетрирующих артерий и артериол приводит к расстройству механизмов ауторегуляции мозгового кровообращения и нарушению целостности гематоэнцефалического барьера [3]. Повышение проницаемости гематоэнцефалического барьера сопровождается экстравазацией компонентов плазмы как непосредственно в артериальную стенку (что способствует ее утолщению и дезинтеграции), так и в прилегающие области мозга с развитием периваскулярного отека (что может быть одним из механизмов поражения белого вещества), а также процессами асептического воспаления. Дополнительно собственно вазоконстрикция приводит к локальным иммунологическим воспалительным реакциям, аггрегации тромбоцитов, образованию тромбов. Эти процессы завершаются гистопатологическими нарушениями дистальных сосудов, такими как артериосклероз, липогиалиноз, фибриноидный некроз и микроаневризмы, которые могут сосуществовать в различных комбинациях. Эти изменения – важный этап, предшествующий повреждению ткани мозга. Пролонгирование этих процессов влечет за собой нарушение функционирования мембран нервных клеток и их аксонов. Нейрональные мембраны отличаются высоким метаболизмом, обусловленным ферментной активностью встроенных в них энзимных комплексов, которые обеспечивают функционирование рецепторов. Снижение метаболизма фосфолипидов мембран в условиях ухудшения перфузии – ключевой момент для формирования «порочных кругов» и развития целого каскада патофизиологических реакций, в первую очередь эксайтотоксического, и запуска механизмов «программируемой» гибели клеток (апоптоза).
Ввиду более неблагоприятных условий кровоснабжения подкорковое и перивентрикулярное белое вещество полушарий головного мозга может страдать в большей степени, чем серое вещество мозга, чем обусловлена клиническая картина хронической ишемии мозга. В результате повреждения мелких сосудов головного мозга нарушается перфузия в лобных-подкорковых областях мозга. В белом веществе появляются обширные зоны неполных инфарктов с демиелинизацией, утратой олигодендроцитов и аксонов.
В последнее время накапливаются работы, показывающие связь артериальной ригидности и структурных изменений головного мозга [4, 5].
Клиническая манифестация ЦМА
Клинические проявления широко варьируются в зависимости от тяжести и локализации повреждения паренхимы мозга, хотя полной параллели между МРТ-находками и клинической картиной не наблюдается. Некоторые пожилые люди с МРТ-признаками ЦМА не имеют никаких заметных симптомов. Такую форму иногда называют «молчащей» ЦМА. Но у большинства имеется отчетливая клиническая картина, представляющая собой комбинацию прогрессирующего когнитивного дефицита, нарушения походки, дисфункции сфинктеров и психических расстройств.
Когнитивные нарушения. ЦМА, ассоциированная с возрастом и/или артериальной гипертензией, остается основной причиной сосудистых когнитивных нарушений. Как минимум 45% от всех случаев деменции связаны с ЦМА. МРТ-предиктором сосудистой деменции являются «молчащие» лакунарные инфаркты, протекающие бессимптомно [6]. К отличительным особенностям сосудистых когнитивных расстройств относятся нарушение исполнительных функций, снижение внимания, замедление скорости обработки информации, снижение беглости речи и отсроченного припоминания.
Нарушение походки и равновесия часто встречается в популяции пожилых людей, что повышает риск падений, госпитализаций и смертности. Нарушение походки считается вторым по распространенности последствием ЦМА после когнитивных нарушений [7]. Походка характеризуется замедлением и укорочением шага (шаркающая старческая походка мелкими шажками), нарушением размеренности (каденции) ходьбы, расширением базы ходьбы и трудностями ее инициации (проблемы первого шага). Среди МРТ-маркеров ЦМА гиперинтенсивность белого вещества наиболее тесно связана с нарушениями равновесия и походки, в первую очередь с замедлением и укорочение шага [8].
Психические симптомы, возникающие в результате ЦМА, в основном включают депрессию, тревогу, расторможенность, апатию, нарушение сна, аппетита, в отдельных случаях – возбуждение, галлюцинации [9]. Установлено, что психические нарушения (депрессия и расторможенность) в большей мере зависят от множественных церебральных микрокровоизлияний.
Сфинктерные нарушения сопутствуют когнитивному дефициту у больных этой категории, но часто не рассматриваются клиницистами как церебральный симптом. Нарушения мочеиспускания включают никтурию, недержание мочи, учащение мочеиспускания, непроизвольные позывы на мочеиспускание. Самый частый симптом – никтурия, которая встречается приблизительно у 60% больных ЦМА. 20% больных (каждый пятый пациент) страдают от учащенного мочеиспускания, непроизвольных позывов и недержания мочи. Учащенное мочеиспускание и никтурия преобладают у мужчин, в то время как женщины чаще жалуются на недержание мочи. В целом сфинктерные нарушения зависят от степени поражения белого вещества перивентрикулярной области [10].
Клиническая диагностика ЦМА
Прогрессирование заболевания у части больных может приводить к развитию деменции с ограничением базовых видов повседневной активности, зависимости от посторонней помощи. Прогрессирование двигательных нарушений (ходьбы и равновесия) часто приводит к падениям, которые в значительной степени ограничивают мобильность пациента. Бремя сосудистой деменции для пациента, его окружения и общества в целом – важный фактор, побуждающий врача к ранней патогенетической терапии, направленной на предупреждение прогрессирования заболевания, стабилизацию функциональных способностей пациента. Выявление снижения когнитивных способностей на ранних стадиях болезни у пациентов этой категории может предоставлять уникальную возможность для проведения профилактической терапии, предупреждающей развитие сосудистой деменции. Однако длительное время ЦМА протекает асимптомно и обычно игнорируется. Поэтому важно ориентироваться не только на нарушения когнитивной функции, но и на неспецифические церебральные симптомы. Наиболее ранним клиническим маркером недостаточности церебральной перфузии являются расстройства тревожно-депрессивного спектра, проявляющиеся множеством неспецифических жалоб – преимущественно астенического круга, за фасадом которых скрываются мягкие когнитивные нарушения. Обычно это нарушение регуляторных когнитивных функций и внимания при полном сохранении бытовой независимости и профессиональных навыков.
Эти больные редко жалуются на грусть, печальное настроение, тоскливое ожидание будущего. Напротив, неспецифические соматические симптомы депрессии выдвигаются пациентами как главные жалобы (астения, быстрая утомляемость, боли, плохой сон, снижение аппетита и др.). Тревога часто сопровождает депрессию позднего возраста. Маской психических симптомов депрессии также могут быть раздражительность, ворчливость, которые окружающими часто рассматриваются как особенности пожилого возраста. Трудности диагностики депрессии у пожилых людей связаны не только с особенностями клинической картины депрессии, но и с преимущественным обращением больных этой категории к врачам общесоматического профиля, не имеющим навыков и опыта в оценке психического статуса. Однако заподозрить заболевание можно при наличии отдельных симптомов тревоги и/или депрессии, что доступно врачу любой специализации. Важно, что тревожно-депрессивные симптомы сопряжены с нарушениями в других функциональных сферах.
Сочетание нарушения концентрации внимания с легкими или умеренными симптомами тревожно-депрессивного спектра и едва заметными изменениями походки в виде замедления, укорочения шага, неустойчивости свидетельствуют о клиническом дебюте сосудистой энцефалопатии. Типично, что предъявляемые пациентами жалобы формально не связаны с объективными находками в неврологическом статусе. Поэтому клиницисту необходимо активно подробно расспрашивать пациента об ощущениях, скрывающихся за той или иной жалобой. Например, жалоба на головокружение часто означает не иллюзию движения, а постуральную неустойчивость; жалоба на постоянное ощущение тяжести в голове является субъективным коррелятом когнитивных нарушений. Навык расспроса пациента крайне важен для правильной оценки клинической картины в дебюте заболевания. Комбинация аффективных симптомов с мягкими когнитивными нарушениями и легкими затруднениями походки может быть показанием к проведению МРТ-исследования головного мозга, которое помогает верифицировать различные варианты морфологических изменений, связанных с патологией мелких мозговых артерий, главные из которых – диффузное поражение белого вещества (лейкоэнцефалопатия), лакунарные инфаркты, микрокровоизлияния, вторичная церебральная атрофия.
При прогрессировании заболевания усугубляется когнитивный дефицит. Врачу не следует пренебрегать активной жалобой пациента на забывчивость. Необходимо проанализировать, как «забывчивость» пациента отражается на его ежедневном функционировании. Также важно получить объективное свидетельство родственников о чрезмерной забывчивости пациента в последнее время. Например, свидетельство о том, что пациент не может запомнить новые имена, имеет затруднения при счетных операциях. Умеренные когнитивные нарушения характеризуются постоянной забывчивостью, утомляемостью при выполнении обычной умственной работы. Описанные нарушения вызывают у пациента затруднения, но не лишают его независимости. Такой пациент не может правильно организовать свою деятельность, быстро устает, часто допускает ошибки из-за невнимательности. При беседе с пациентом врач может заметить, что пациент затрудняется самостоятельно полно изложить анамнез, не понимает рекомендаций врача. Если такой пациент оказывается на приеме у врача с сопровождающим, например родственником, то при попытке ответить на вопрос врача он поворачивается к сопровождающему лицу, ища поддержки или подсказки. Данный феномен получил название «симптом поворачивающейся головы». Наличие множества неспецифических жалоб пожилого пациента также должно настораживать клинициста, особенно если пациент не может объяснить их суть. Когнитивные нарушения сосудистой природы обязательно сопровождаются нарушениями со стороны неврологического статуса, в частности почти всегда нарушается походка. Эти нарушения походки легко может рассмотреть даже врач, не имеющий навыков неврологического осмотра. Походка у пациента становится замедленной, он испытывает трудности при начале ходьбы, поворотах, иногда шаркает, могут быть падения. В целом походка напоминает «осторожную» ходьбу. Пациент может активно жаловаться на неустойчивость.
Синдромальная диагностика включает установление факта снижения когнитивных способностей по сравнению с индивидуальной нормой и оценку тяжести когнитивных нарушений. Значительную помощь в синдромальной диагностике могут оказать нейпсихологические тесты. Простой в использовании тест Мини-Ког (Mini-Cog) применяется для скрининговой оценки когнитивной сферы. Наиболее чувствительной и специфичной к умеренным когнитивным нарушениям является Монреальская шкала оценки когнитивных функций (MoCa), включающая исследование различных когнитивных сфер: концентрация внимания, исполнительные функции, память, язык, зрительно-конструктивные навыки, абстрактное мышление, счет и ориентация.
На втором этапе диагностического поиска осуществляется определение наиболее вероятной причины когнитивных расстройств, т.е. осуществляется нозологическая диагностика. При подозрении на наличие когнитивного дефицита в анамнезе у пациента следует попытаться выявить и взвесить факторы риска сосудистых когнитивных нарушений: артериальную гипертензию неустановленной давности, наличие избыточной массы тела, кардиальную патологию, нарушение гликемического контроля и др. Соматическое обследование абсолютно необходимо для диагностики ведущего сосудистого фактора риска либо равноценного комплекса таких факторов, например метаболического синдрома.
Для верификации сосудистой природы когнитивных нарушений большое значение имеют результаты нейровизуализации. В соответствии с современными требованиями диагноз сосудистых когнитивных расстройств не является правомерным в отсутствие нейровизуализационного подтверждения. Оценка структурных изменений, ассоциированных с микроангиопатией, значительно улучшилась за последнее десятилетие с достижениями в области нейровизуализации.
Терапевтические подходы
Существует все больше доказательств того, что ЦМА является более динамичным процессом, чем первоначально считалось. Повреждения прогрессируют с течением времени, а долгосрочный результат по влиянию на повреждение головного мозга значительно различается, что открывает беспрецедентные возможности целевой терапии. На ранних этапах ЦМА лечение проводится с учетом факторов риска, имеет целью предотвратить или значительно замедлить прогрессирование заболевания, в т.ч. развитие острых состояний.
Основные стратегии:
- нормализация артериального давления (АД), углеводного и липидного обменов при их нарушении;
- борьба с курением, ожирением и с гиподинамией;
- ограничение употребления алкоголя, соли, животных жиров.
Для реализации этих мероприятий в первую очередь следует мотивировать пациента к соблюдению правильной диеты, богатой антиоксидантами, расширению физической активности. Лица, предпочитающие т.н. средиземноморскую диету, реже имеют когнитивные нарушения [11]. Многочисленные исследования демонстрируют пользу снижения АД до целевого уровня: систолического АД менее 130 мм рт.ст., в первую очередь в отношении лакунарных инсультов [12]. В настоящее время пересматривается позиция в отношении статинов. Если ранее считалось, что статины необходимы в первую очередь для снижения уровня липопротеидов низкой плотности, то теперь мы имеем убедительные доказательства их кардиоваскулярной протекции. Статины улучшают вазомоторный резерв и функцию эндотелия благодаря ингибированию продукции васкулярного супероксида [13] и улучшению биодоступности NO. Таким образом, антиоксидантные свойства статинов начинают рассматриваться как самостоятельный терапевтический эффект у больных ЦМА. В то же время широкомасштабные исследования применения антиагрегантной терапии больных ЦАМ демонстрируют противоречивые данные в отношении целевых симптомов [14]. Вероятно, наибольшую пользу от использования антиагрегантов могут получить некоторые отдельные категории больных, например пациенты с сахарным диабетом. Использование витаминов В12, фолатов и витамина Е также оказывается полезным в отдельных случаях. С возрастом снижается всасываемость витамина В12 – важного кофермента в когнитивных процессах. Ежегодное тестирование уровня витамина В12 после 65 лет – весьма значимый аспект профилактики когнитивного дефицита, связанного с гиповитаминозом.
Безусловно, система данных мероприятий оказывает положительное действие на эндотелиальную функцию и систему NO, но она не оптимальна, что предполагает поиск более эффективных средств, воздействующих как на эндотелий, так и на клинические симптомы. Одним из кандидатов целевого воздействия на эндотелий и клеточные мембраны является экстракт Гингко Билоба (ЭГБ). Листья гинкго билоба, «живого ископаемого», использовались в качестве традиционной фитотерапии в течение сотен лет в Китае. Сегодня препараты на основе ЭГБ широко используются как на Востоке, так и на Западе. Лекарственные растения набирают популярность благодаря различным преимуществам, которыми они обладают, такими как меньшее число побочных эффектов, относительно низкая стоимость и высокая доступность, а также высокая приверженность больных лечению из-за долгой истории их использования. Исследования ЭГБ (EGb 761) продолжаются уже много лет. Ранние исследования показали, что экстракт превосходил плацебо в улучшении симптомов деменции, и это было подтверждено более поздними исследованиями. GINDEM-NP-, GOTADAY- и GOT-IT-исследования показали, что при приеме 240 мг/сут EGb 761 улучшались когнитивные функции, уменьшались нейропсихиатрические симптомы, повышались активность повседневной жизни и качество жизни пациентов с легкой и умеренной деменцией по сравнению с плацебо, причем результаты воспроизводились в независимых исследованиях.
В настоящее время его применению с целью сосудистой защиты уделяется большое внимание. Было показано, что ЭГБ действует как антиоксидант и поглотитель свободных радикалов, стабилизатор мембран, ингибитор активирующего тромбоциты фактора, вазодилататор и регулятор метаболизма [15]. Накапливается все большее число клинических исследований о применении ЭГБ в терапии сердечно-сосудистых заболеваний, заболеваний периферических сосудов и диабетических сосудистых осложнений. Более 40 экспериментальных исследований показали, что ЭГБ оказывает значительное защитное действие на экспериментальную очаговую ишемию головного мозга [16].
ЭГБ хорошо сочетается с большинством медикаментов, включая антигипертензивные препараты. Тем не менее рекомендуется контроль АД, когда пациент только начинает принимать ЭГБ, поскольку в отдельных исследованиях было показано, что гинкго билоба снижает АД [17]. Но результаты большинства специальных исследований свидетельствуют, что гинго билоба не влияет на АД [18, 19]. Лекарство безопасно использовать больными, принимающими антиагреганты. В нескольких рандомизированных контролируемых исследованиях показано, что гинкго билоба не увеличивает риска кровотечения при добавлении к аспирину в дозе до 500 мг/сут [20, 21]. Безопасность и переносимость EGb 761 оказались превосходными при различных дозах препарата [22].
Заключение
Ранняя диагностика и лечение клинических проявлений ЦМА – важнейшие компоненты профилактики сосудистой деменции. Включение безопасного препарата на основе ЭГБ в комплексное лечение ЦМА патогенетически оправдано и может повышать доступность лечения для больных этой категории.
