ISSN 2073–4034
eISSN 2414–9128

Механизмы развития эндотелиальной дисфункции при патологии почек у детей

Яровая Д.В., Башкина О.А., Пахнова Л.Р.

1) Областная детская клиническая больница им. Н.Н. Силищевой, Астрахань, Россия; 2) Астраханский государственный медицинский университет, Астрахань, Россия
В настоящее время эндотелиальная дисфункция (ЭД) рассматривается как неотъемлемая часть патогенеза многих хронических заболеваний. Эндотелий участвует в рекрутировании лейкоцитов, модулировании проницаемости, воспалении, коагуляции и изменении кровотока в ответ на прогрессирование или обратное развитие болезней. Почки содержат различные типы эндотелия, каждый из которых имеет свои специфические структурные и функциональные характеристики, а также защищен регуляторами тромбоза, воспаления и комплемента. Эндотелиальное повреждение, индуцированное антителами, иммунными клетками или воспалительными цитокинами, может приводить к острому или хроническому повреждению почек. Актуальность изучения механизмов ЭД при почечной патологии обусловлена необходимостью разработки новых терапевтических стратегий, нацеленных на сохранение функции эндотелия и улучшение прогноза заболевания. В статье приводятся данные о значении ЭД при различной патологии почек у детей, в т.ч. связанной с результатом прямого инфицирования SARS-CoV-2. Анализ включил сбор исследований, опубликованных в базах PubMed, ProQuest, GoogleScholar, Cochrane, ScienceDirect, Medline, AMED, EMBASE, CINHAL, SportDiscus, Scopus и eLibrary за 2002–2022 гг.

Ключевые слова

эндотелиальная дисфункция
патология почек
SARS-CoV-2

Введение

Эндотелий представляет собой высокоактивную биологическую систему с уникальными сегментарными и органоспецифическими функциями. Он способен реагировать на физические и химические сигналы путем выработки широкого спектра факторов, которые регулируют сосудистый тонус, клеточную адгезию, тромборезистентность, пролиферацию гладкомышечных клеток и воспаление стенки сосуда [1]. Эндотелий играет непосредственную роль в балансе снабжения тканей кислородом и обеспечении метаболической потребности, а также участвует в ремоделировании сосудистой структуры и долгосрочной перфузии органов [2].

Эндотелиальная дисфункция (ЭД) определяется как потеря или прио-бретение аберрантных клеточных функций, которые распространяют патологические процессы и приводят к нарушению сосудистого гомеостаза [3]. Исследования подтверждают наличие ЭД у детей с патологией почек [4, 5]. Известно, что при нарушении функции эндотелия снижается уровень оксида азота (NO), который участвует в регуляции нейронной связи, антимикробной активности, вентиляции, секреции гормонов, воспалении и иммунных реакциях, а также сосудистом тонусе [4, 6, 7].

ЭД при патологии почек

У пациентов с хронической болезнью почек (ХБП), перенесших трансплантацию почки, окислительный стресс в основном обусловлен ЭД, вызванной ингибированием синтеза NO [8]. Одним из факторов, инициирующих клиническую и патофизио-логическую фазы острой почечной недостаточности (ОПН), также является ЭД. Эндотелий способствует как возникновению ОПН, так и восстановлению после нее [9].

ЭД приводит к прогрессированию атеросклероза, который в свою очередь связан со снижением функции почек и риском сердечно-сосудистой патологии [6, 10]. J.A. García-Bello et al. (2021) в своем исследовании определяли факторы риска, связанные с ЭД, у детей в возрасте 2–16 лет с ХБП. Авторы продемонстрировали, что значительное изменение поток-опосредованного расширения (FMD – Flow Mediated Vasodilatation), который является маркером ЭД, отмечалось у 69 (52,7%) из 129 пациентов с ХБП и коррелировало с гипертриглицеридемией, воспалительными изменениями и низким уровytv интактного параттиреоидного гормона [4].

Процедура гемодиализа сама по себе вызывает дальнейшую ЭД у детей с терминальной почечной недостаточностью. M.R. Lilien et al. (2005) выявили, что у пациентов на диализе FMD составил 6,0±4,1%, в то время как у здоровых детей – 14,2±5,8% (р=0,002). Гемодиализ же вызывал дальнейшее снижение FMD до 1,8±2,7% (р=0,003) [11].

J. Klawitter et al. (2014) в своей работе провели целевой тандемный масс-спектрометрический анализ маркеров ЭД и окислительного стресса у пациентов старше 15 лет с аутосомно-доминантной поликистозной болезнью почек (АДПБП). Авторы отметили, что пациенты с АДПБП даже при сохранной функции почек имели более высокие уровни маркеров риска сердечно-сосудистых заболеваний и маркеров окислительного стресса по сравнению со здоровыми обследуемыми. Исследование демонстрирует, что ЭД и окислительный стресс проявляются у пациентов с АДПБП уже на ранних стадиях заболевания [12].

ЭД при патологии почек, связанной с воздействием SARS-CoV-2

Коронавирусная болезнь 2019 г. (COVID-19), вызванная тяжелым острым респираторным синдромом (SARS-CoV-2), затронула миллионы жизней во всем мире. Рост заболеваемости COVID-19 наблюдается и в настоящее время [13]. Многие госпитализированные пациенты с COVID-19 страдают поражением почек в виде протеинурии, гематурии или ОПН, которая особенно распространена среди тяжелых и критических пациентов с COVID-19 и cлужит предиктором смертности [14, 15].

Центральной особенностью COVID-19 считается ЭД. Об этом свидетельствует критическая роль эндотелия сосудов в воспалении – ключевом факторе нарушения регуляции цитокинов при SARS-CoV-2, а также множественных сердечно-сосудистых патологиях. Кроме того, протромботический фенотип и диссеминированное внутрисосудистое свертывание, наблюдаемые при COVID-19, указывают на ЭД, которая усиливает тромбоз за счет снижения целостности эндотелия, что приводит к обнажению протромботического субэндотелиального материала, захвату тромбоцитов и регуляции каскадов свертывания крови, активации тромбина и продукции фибрина [16].

Патофизиология ЭД при патологии почек, связанной с SARS-COV-2

Важную роль в патогенезе SARS-CoV-2 играют лейкоциты. В результате системной воспалительной реакции при COVID-19 эндотелий подвергается непосредственному воздействию провоспалительных цитокинов, что приводит к стимуляции рекрутирования лейкоцитов и воспаления [17]. Данный процесс может приводить к гибели эндотелиальных клеток (ЭК), что способствует повышению проницаемости сосудов и повреждению органов-мишеней. Эндотелий представляет собой значительный источник провоспалительных цитокинов (интерлейкинов-1 и -6), которые характеризуют цитокиновый шторм при COVID-19 [18, 19].

При ЭД изменяются тромботические и коагулянтные свойства эндотелия [16, 17]. В частности, сниженная антиагрегационная продукция простациклина из ЭК и повышенный проагрегационный синтез тромбоксана из активированных тромбоцитов смещают гомеостатическую ситуацию в сторону протромботического и провоспалительного фенотипа. При некоторых воспалительных состояниях ЭК экспрессируют на своей поверхности рецепторы адгезии.

В этих условиях поддерживается рекрутирование и активация тромбоцитов в интактных эндотелиальных монослоях [16]. В свою очередь таких трехклеточных агрегатов (ЭК-тромбоциты-лейкоциты) на стенках мелких сосудов будет достаточно, чтобы вызвать потерю микрососудистой перфузии в органах. Следует подчеркнуть, что внутрисосудистый тромбоз и коагуляция могут дополнительно вредить эндотелий и способствовать эндотелиальному воспалению и ЭД [16, 17].

Повреждение и дисфункция эндотелия могут быть результатом прямого инфицирования SARS-CoV-2, например, путем индуцирования внутриклеточного окислительного стресса [20], а также за счет глубокой системной воспалительной реакции. Ввиду потенциальной связи COVID-19 с повреждением эндотелия представляется вероятным, что пациенты с ранее существовавшей ЭД подвержены более тяжелому течению заболевания с учетом решающей роли ЭК в сосудистом гомеостазе и перфузии органов. Кроме того, системный эндотелиит может объяснять поражение органов-мишеней при тяжелом течении COVID-19 [21].

Сосудистые ЭК играют критическую роль в сосудистом гомеостазе и системе свертывания крови. Большинство сердечно-сосудистых факторов риска действительно вызывают снижение эндотелиальной продукции вазорелаксирующих и антитромботических медиаторов и одновременное увеличение образования сократительных и протромботических факторов [22, 23].

G. Goshua et al. (2020) продемонстрировали значительное повышение уровня маркеров активации как эндотелия, так и тромбоцитов у пациентов с тяжелым течением COVID-19 по сравнению с контрольной группой [24]. В свою очередь обширный микротромбоз, вызванный и усугубленный ЭД, может объяснить значительное повышение уровня D-димеров и тромбоцитопению при тяжелом течении COVID-19 [25].

Имеющиеся данные подтверждают ряд потенциальных патофизиологических путей развития ОПН в контексте инфекции SARS-CoV-2 [26]. Одним из таких механизмов является экспрессия ангиотензинпревращающего фермента-2 (АПФ2) эндотелиальными, тубулярными эпителиальными клетками и подоцитами, что делает почки мишенью для инфекции SARS-CoV-2 [27]. В качестве еще одного механизма ОПН при инфекции SARS-CoV-2 рассматривается и прямое инфицирование клеток почек вирусом [28]. Эндотелий, инфицированный SARS-CoV-2, связан с апоптозом ЭК, что указывает еще на один возможный механизм, посредством которого эндотелий при COVID-19 может стать дисфункциональным [29].

Воспаление тканей и местная инфильтрация иммунными клетками неоднократно наблюдались и могут играть критическую роль в повреждении почек, равно как и повреждение эндотелия и микрососудистые тромбы [26]. В проведенных исследованиях неоднократно сообщалось о системном тромбозе микро- и макрососудов в органах, включая почки, при COVID-19 [30]. Принято считать, что многие критические заболевания связаны с микрососудистыми и эндотелиальными повреждениями. Однако SARS-CoV-2 специфически влияет на эндотелий [29], усугубляя его дисфункцию, что приводит к различным системным осложнениям.

Воспаление микрососудов способно вызывать активацию эндотелия, что приводит к вазодилатации, повышению проницаемости сосудов и протромботическим состояниям [31]. Активация комплемента, о чем свидетельствуют повышенные уровни циркулирующих растворимых компонентов комплемента C5b-9 и C5a, а также тканевое отложение C5b-9 и C4d в тканях легких и почек [32], способствуют воспалению и коагуляции при COVID-19 [26]. Высвобождение из клеток, подвергшихся некрозу, связанных с повреждением молекулярных паттернов, приводит к дополнительному повреждению эндотелия при COVID-19 [33].

Воспалительная реакция при COVID-19 активирует ренин-ангио-тензиновую систему (РАС) либо напрямую за счет повышения уровня ангиотензина I, либо косвенно за счет снижения поверхностной экспрессии АПФ2 [21]. АПФ2 отвечает за гидролиз ангиотензина II в сосудорасширяющий ангиотензин [25], тем самым уравновешивая активацию РАС [21]. Возбуждение рецептора ангиотензина II типа 1 наряду с прямым заражением ЭК вирусом [25] увеличивает количество активных форм кислорода и стимулирует ядерный фактор каппа-В, который инактивирует NO и снижает его продукцию [34].

Белок S коронавирусов опосредует проникновение вируса в клетки-мишени. Вход вируса зависит от физического взаимодействия поверхностной единицы S1 белка S с рецептором клетки-хозяина, что облегчает прикрепление вируса к поверхности клеток-мишеней. SARS-CoV-2 задействует АПФ2 в качестве основного рецептора, следовательно, COVID-19 может вызывать снижение биодоступности АПФ2 из-за эндосомального/лизосомного процессинга [16].

Следует отметить, что повышенные уровни плазменных биомаркеров эндотелиального повреждения (растворимого E- и P-селектина, молекулы межклеточной адгезии 1-го типа – sICAM1, антигена фактора фон Виллебранда) и активации тромбоцитов (растворимый тромбомодулин) связаны с плохим прогнозом заболевания [24].

Активация тромбоцитов играет большую роль в патофизиологии ОПН при COVID-19 [35]. Исследования in vitro подтверждают, что циркулирующие протромботические аутоантитела являются движущей силой активации ЭК, способствуя тромбовоспалительным эффектам, наблюдаемым при тяжелом течении COVID-19. У пациентов с тяжелой формой COVID-19 часто возникают осложнения, связанные с хронической ЭД, такие как гипертония или сахарный диабет, которые сами по себе вызваны снижением активности эндотелиальной синтазы NO и биодоступности NO – основного сосудорасширяющего и антитромботического фактора [26].

Важную роль в поддержании целостности эндотелия играют перициты – многофункциональные пристеночные клетки микроциркуляторного русла [36]. Перициты, выступая в качестве непосредственной мишени для инфекции SARS-CoV-2, могут играть решающую роль в микрососудистой дисфункции и коагулопатии. Предполагается, что проницаемый эндотелиальный барьер, наблюдаемый при гипертонии, диабете и ожирении, которые являются сопутствующими факторами в тяжелых случаях COVID-19, позволяет вирусу достигать перицитов [16].

Заключение

ЭД, наблюдаемая у детей с патологией почек, в т.ч. при COVID-19, может нарушать перфузию органов и вызывать прокоагуляционное состояние, приводящее к макро- и микроваскулярным тромботическим событиям. Перспективен поиск потенциальных путей сохранения эндотелиальной функции при патологии почек с целью ослабления их прогрессирующего повреждения.

Дополнительная информация

Публикация статьи осуществляется в рамках диссертационной работы: «Эндотелиальная дисфункция и нарушение почечного кровотока у детей в постковидном периоде».

Список литературы

1. Deanfield J.E., Halcox J.P., Rabelink T.J. Endothelial function and dysfunction: testing and clinical relevance. Circulation. 2007;115(10):1285–95. Doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.106.652859.

2. Aird W.C. Phenotypic heterogeneity of the endothelium: I. Structure, function, and mechanisms. Circ. Res. 2007;100(2):158–73. Doi: 10.1161/01.RES.0000255691.76142.4a.

3. Pierce R.W., Giuliano J.S., Whitney J.E., et al. Pediatric Organ Dysfunction Information Update Mandate (PODIUM) Collaborative. Endothelial Dysfunction Criteria in Critically Ill Children: The PODIUM Consensus Conference. Pediatrics. 2022;149(1):S97–102. Doi: 10.1542/peds.2021-052888o.

4. Garcia-Bello J.A., Gomez-Diaz R.A., Contreras-Rodriguez A., et al. Endothelial dysfunction in children with chronic kidney disease. Nefrologia (Engl Ed). 2021;41(4):436–45. Doi: 10.1016/j.nefroe.2020.10.002

5. Харламова У.В., Ильичева О.Е. Состояние эндотелиальной функции и системы гемостаза у больных на гемодиализе. Нефрология. 2010;14(4):48–52.

6. Aldamiz-Echevarria L., Andrade F. Asymmetric dimethylarginine, endothelial dysfunction and renal disease. Int J Mol Sci. 2012;13(9):11288–311. Doi: 10.3390/ijms130911288.

7. Курапова М.В., Низямова А.Р. Современное состояние проблемы эндотелиальной дисфункции при хронической почечной недостаточности (обзор литературы). Аспирантский вестник Поволжья. 2013;13(1–2):55–8.

8. Sahin G., Akay O.M., Bal C., et al. The effect of calcineurin inhibitors on endothelial and platelet function in renal transplant patients. Clin Nephrol. 2011;76(3):218–25.

9. Sutton T.A., Fisher C.J., Molitoris B.A. Microvascular endothelial injury and dysfunction during ischemic acute renal failure. Kidney Int. 2002;62(5):1539–49. Doi: 10.1046/j.1523-1755.2002.00631.x.

10. Кузьмин О.Б. Хроническая болезнь почек и состояние сердечно-сосудистой системы. Нефрология. 2007;11(1):28–37.

11. Lilien M.R., Koomans H.A., Schroder C.H. Hemodialysis acutely impairs endothelial function in children. Pediatr Nephrol. 2005;20(2):200–4. Doi: 10.1007/s00467-004-1718-3.

12. Klawitter J., Reed-Gitomer B.Y., McFann K., et al. Endothelial dysfunction and oxidative stress in polycystic kidney disease. Am J Physiol Renal Physiol. 2014;307(11):F1198–206. Doi: 10.1152/ajprenal.00327.2014.

13. Богданьянц М.В., Безрукова Д.А., Джумагазиев А.А. и др. Медицинская реабилитация ребенка дошкольного возраста с крайне тяжелым течением COVID-19. Астраханский медицинский журнал. 2022;17(2):96–101.

14. Ertuglu L.A., Kanbay A., Afsar B., et al. COVID-19 and acute kidney injury. COVID-19 ve akut bobrek hasarı. Tuberk Toraks. 2020;68(4):407–18. Doi: 10.5578/tt.70010.

15. Громова Г.Г., Верижникова Л.Н., Жбанова Н.В. и др. Повреждение почек при новой коронавирусной инфекции COVID-19. Клиническая нефрология. 2021;13(3):17–22. Doi: 10.18565/nephrology.2021.3.17-22.

16. Evans P.C., Rainger G.E., Mason J.C., et al. Endothelial dysfunction in COVID-19: a position paper of the ESC Working Group for Atherosclerosis and Vascular Biology, and the ESC Council of Basic Cardiovascular Science. Cardiovasc Res. 2020;116(14):2177–84. Doi: 10.1093/cvr/cvaa230.

17. Chousterman B.G., Swirski F.K., Weber G.F. Cytokine storm and sepsis disease pathogenesis. Semin. Immunopathol. 2017;39(5):517–28. Doi: 10.1007/s00281-017-0639-8.

18. Chen X., Zhao B., Qu Y., et al. Detectable Serum Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 Viral Load (RNAemia) Is Closely Correlated With Drastically Elevated Interleukin 6 Level in Critically Ill Patients With Coronavirus Disease 2019. Clin Infect Dis. 2020;71(8):1937–42. Doi: 10.1093/cid/ciaa449.

19. Насонов Е.Л. Иммунопатология и иммунофармакотерапия коронавирусной болезни 2019 (COVID-19): фокус на интерлейкин 6. Научно-практическая ревматология. 2020;58(3):245–261. Doi: 10.14412/1995-4484-2020-245-261.

20. Khomich O.A., Kochetkov S.N., Bartosch B., et al. Redox Biology of Respiratory Viral Infect Virus. 2018;10(8):392. Doi: 10.3390/v10080392.

21. Nagele M.P., Haubner B., Tanner F.C., et al. Endothelial dysfunction in COVID-19: Current findings and therapeutic implications. Atherosclerosis. 2020;314:58–62. Doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2020.10.014.

22. Holy E.W., Akhmedov A., Speer T., et al. Carbamylated Low-Density Lipoproteins Induce a Prothrombotic State Via LOX-1: Impact on Arterial Thrombus Formation In Vivo. J Am Coll Cardiol. 2016;68(15):1664–76. Doi: 10.1016/j.jacc.2016.07.755.

23. Дзгоева Ф.С., Гатагонова Т.М., Дзугкоева Ф.С. и др. Роль свободнорадикального окисления в развитии сердечно-сосудистых осложнений при хронической почечной недостаточности. Терапевтический архив. 2010;82(1):51–6.

24. Goshua G., Pine A.B., Meizlish M.L., et al. Endotheliopathy in COVID-19-associated coagulopathy: evidence from a single-centre, cross-sectional study. Lancet. Haematol. 2020;7(8):e575–82. Doi: 10.1016/S2352-3026(20)30216-7.

25. Zhou F., Yu T., Du R., et al. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study. Lancet. 2020;395(10229):1054–62. Doi: 10.1016/S0140-6736(20)30566-3.

26. Legrand M., Bell S., Forni L., et al. Pathophysiology of COVID-19-associated acute kidney injury. Nat Rev Nephrol. 2021;17(11):751–64. Doi: 10.1038/s41581-021-00452-0.

27. Bradley B.T., Maioli H., Johnston R., et al. Histopathology and ultrastructural findings of fatal COVID-19 infections in Washington State: a case series. Lancet. 2020;396(10247):320–32. Doi: 10.1016/S0140-6736(20)31305-2.

28. Batlle D., Soler M.J., Sparks M.A., et al. Acute Kidney Injury in COVID-19: Emerging Evidence of a Distinct Pathophysiology. J Am Soc Nephrol. 2020;31(7):1380–83. Doi: 10.1681/ASN.2020040419.

29. Varga Z., Flammer A.J., Steiger P., et al. Endothelial cell infection and endotheliitis in COVID-19. Lancet. 2020;395(10234):1417–18. Doi: 10.1016/S0140-6736(20)30937-5.

30. Patel B.V., Arachchillage D.J., Ridge C.A., et al. Pulmonary Angiopathy in Severe COVID-19: Physiologic, Imaging, and Hematologic Observations. Am J Respir Crit Care Med. 2020;202(5):690–9. Doi: 10.1164/rccm.202004-1412OC.

31. Leisman D.E., Deutschman C.S., Legrand M. Facing COVID-19 in the ICU: vascular dysfunction, thrombosis, and dysregulated inflammation. Int Care Med. 2020;46(6):1105–108. Doi: 10.1007/s00134-020-06059-6.

32. Pfister F., Vonbrunn E., Ries T., et al. Complement Activation in Kidneys of Patients With COVID-19. Front Immunol. 2021;11:594849. Doi: 10.3389/fimmu.2020.594849.

33. Ince C. The central role of renal microcirculatory dysfunction in the pathogenesis of acute kidney injury. Nephron Clin Pract. 2014;127(1–4):124–28. Doi: 10.1159/000363203.

34. Guo T., Fan Y., Chen M., et al. Cardiovascular Implications of Fatal Outcomes of Patients With Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). JAMA. Cardiol. 2020;5(7):811–18. Doi: 10.1001/jamacardio.2020.1017.

35. Taha M., Sano D., Hanoudi S., et al. Platelets and renal failure in the SARS-CoV-2 syndrome. Platelets. 2021;32(1):130–37. Doi: 10.1080/09537104.2020.1817361.

36. Attwell D., Mishra A., Hall C.N., et al. What is a pericyte? J Cereb Blood Flow Metab. 2016;36(2):451–55. Doi: 10.1177/0271678X15610340.

Об авторах / Для корреспонденции

Автор для связи: Дарья Владимировна Яровая, заочный аспирант кафедры факультетской педиатрии, Астраханский государственный медицинский университет, Астрахань, Россия; podkovyrova_dary@list.ru

ORCID: 
Д.В. Яровая (D.V. Yarovaya), https://orcid.org/0000-0001-8126-2544 
О.А. Башкина (O.A. Bashkina), https://orcid.org/0000-0003-4168-4851 
Л.Р. Пахнова (L.R. Pahnova), https://orcid.org/0000-0002-4021-325X 

Также по теме

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.