Прогрессирующие структурно-функциональные изменения в сердечно-сосудистой системе при хронической болезни почек (ХБП) обусловливают плохой прогноз заболевания [1, 2]. В связи с этим повсеместно проводятся клинико-эпидемиологические исследования, направленные на торможение не только скорости почечной дисфункции, но и присоединения сердечно-сосудистых осложнений (ССО). Среди многочисленных «почечных» факторов сердечно-сосудистого риска при ХБП весьма важную роль играет цитокиновый статус. Цитокины – это биологически активные вещества пептидной природы, регулирующие широкий спектр патофизиологических процессов, протекающих в организме. К основным функциям цитокинов относятся регуляция гемопоэза, иммунного ответа и воспалительных процессов; участие в ангиогенезе, апоптозе, хемотаксисе, эмбриогенезе. К цитокинам относят интерфероны, колониестимулирующие факторы, хемокины, трансформирующие ростовые факторы, фактор некроза опухоли-α (ФНО-α), интерлейкины (ИЛ) и др. Установлено, что повреждающие эффекты цитокинов проявляются при их избыточной, долговременной и генерализованной продукции, при нарушении равновесия между про- и противовоспалительными типами цитокинов [3, 4]. Общеизвестно, что провоспалительная активация приводит к ухудшению ренальной функции при патологии почек, вместе с тем спад величины скорости клубочковой фильтрации (СКФ) может стать и причиной роста уровня воспалительных маркеров. При ХБП начало воспалительного ответа и основные этапы его развития происходят с участием иммунокомпетентных клеток в присутствии цитокинов, которые продуцируются клетками иммунной системы в ответ на стимуляцию инфекционными антигенами и играют весьма важную патогенетическую роль в возникновении ССО [1]. Тубулоинтерстиций служит основным источником цитокинов, определяющих межклеточные взаимодействия и играющих важную роль в патогенезе изменений почечной ткани. При патологии почек в интерстиций притягиваются клетки воспаления с преобладанием макрофагов и Т-лимфоцитов. Это сопровождается накоплением внеклеточных матриксных белков с развитием нефросклероза. Эпителиальные клетки проксимальных канальцев реабсорбируют белки, присутствующие в тубулярной жидкости, которые, как правило, оказывают патологическое воздействия на канальцы.
Известно, что ренин-ангиотензин-альдостеронвая система (РААС) стимулирует продукцию ряда цитокинов, способствующих прогрессированию нефросклероза и присоединению ССО. При этом т.н. нуклеарный фактор (NFκβ) играет основополагающую роль при персистирующих воспалениях в почках посредством регулирования генов цитокинов, хемокинов, молекул адгезии и ростовых факторов. Следует отметить, что глюкокортикоиды, часто и длительно используемые в нефрологической практике, осуществляют свою противовоспалительную активность посредством торможения продукции ядерного фактора NFκβ. Более ранние исследования [5, 6], проведенные среди лиц, страдающих ХБП воспалительной этиологии, убедительно показали, что профиброгенные цитокины, инициируя синтез коллагена IV типа, заметно ускоряют развитие гломерулосклероза и тубулоинтерстициального фиброза [6]. Кроме того, показано, что уровень провоспалительных цитокинов коррелирует с активностью ХБП и степенью морфологических изменений в почечной ткани [5, 6].
Моноцитарный хемоаттрактантный протеин-1 способен привлекать в интерстициальную ткань моноциты – основные клетки в составе инфильтратов почечного интерстиция. Нейтрализация данного цитокина на 80% снижает миграцию моноцитов к очагу тубулоинтерстициального повреждения, что доказывает его ключевую роль в процессе прогрессирования повреждения тубулоинтерстиция [7, 8]. Этот цитокин опосредует повреждение канальцев и интерстиция, способствуя накоплению вблизи клеток канальцевого эпителия активированных макрофагов, повреждающих тубулярные клетки [9]. In vivo было продемонстрировано, что именно моноцитарный хемоаттрактантный протеин-1 играет большую роль в активации синтеза макрофагами профиброгенных цитокинов, в частности трансформирующего фактора роста β1 [10]. Последний рассматривается как основной профиброгенный фактор, который осуществляет регуляцию фиброгенеза в интерстиции почек и в большом количестве экспрессируется в эпителии кист при поликистозной болезни у человека и трансгенных крыс [11, 12]. В недавно проведенном исследовании установлено [13], что имеется достоверная связь между почечной экскрецией моноцитарного хемоаттрактантного протеина-1 и индексом массы миокарда левого желудочка (R2=0,7). Заслуживает особого внимания тот факт, что выявленные связи между экскрецией профиброгенных цитокинов и поражением сердечно-сосудистой системы авторы объясняют наличием моноцитарного хемоаттрактантного протеина-1, который посредством активации ядерного фактора кВ способствует повышенной выработке ангиотензиногена и оказывает прямое регулирующее действие на продукцию ангиотензина-II. Последний, оказывает не только локально почечное, но и системное действие, так же как и моноцитарный хемоаттрактантный протеин-1, и способствует выработке макрофагами трансформирующего фактора роста β1, который индуцирует фиброз во многих тканях, в т.ч. в кровеносных сосудах и сердце [14, 15].
В недавно проведенном одномоментном исследовании было отчетливо показано, что достоверно более высокая концентрация провоспалительных цитокинов отмечена в группе обследованных лиц с наличием почечной дисфункции в отличие от пациентов без таковой [16]. Это дает основание полагать, что вовлечение почек в патологический процесс существенно увеличивает кардиоваскулярные риски. Н.Н. Корякова (2005) в своем исследовании выявила наличие цитокинового дисбаланса у больных хроническим гломерулонефритом. В частности, наиболее значительный дисбаланс цитокинов наблюдался у пациентов с мембранопролиферативным гломерулонефритом. Также установлено, что среди лиц со сниженной СКФ имел место более высокий уровень в плазме крови ФНО-α [17].
Свою биологическую активность ФНО-α проявляет после связывания со специфическими мембранными рецепторами, которые экспрессируются многими клетками, в т.ч. кардиомиоцитами и клетками сосудистого эндотелия. Два подтипа рецепторов ФНО-α присутствуют как в сердце, так и в плазме. Так, C.K. Wu и соавт. (2011) показана самостоятельная роль цитокинов в регуляции процессов повреждения и восстановления структур почечного клубочка, клеточной пролиферации их синтеза и утилизации [18]. К настоящему времени установлено, что такие провоспалительные цитокины, как ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-α, ассоциируются с высокой частотой развития осложнений при ХБП и рассматриваются в качестве иммунологических маркеров сердечно-сосудистого риска [19]. Г.П. Адаменко и др. (2014) показали, что у пациентов с артериальной гипертензией (АГ) и гипертрофией левого желудочка (ГЛЖ) повышалось содержание таких маркеров, как фактор ФНО-α и ИЛ-6, без существенного изменения концентраций высокочувствительного С-реактивного белка (СРБ) и ИЛ-1 [20]. Подобные изменения цитокинового статуса были приведены и в исследовании Т.А. Аксеновой (2013), показавшей, что у лиц с гипертонической болезнью и наличием ГЛЖ отмечается достоверное повышение уровня ФНО-α и ИЛ-1β [21]. Наряду с этими данными автору удалось продемонстрировать тяжесть дисфункции эндотелия с увеличением концентрации эндотелина-1 и количества десквамированных эндотелиоцитов. Кроме того, в данной работе обнаружена прямая связь между повышением концентрации исследованных цитокинов и наличием ГЛЖ.
Общепризнанно, что субклиническое воспаление эндотелия сосудистой стенки рассматривается как важное звено патогенеза АГ, атеросклероза и, возможно, прогрессирования ренальной дисфункции [22]. Поэтому изучение цитокинового статуса и его взаимосвязи со структурно-функциональными изменениями сердечно-сосудистой системы при ХБП воспалительной и невоспалительной природы остается актуальной задачей с позиций не только оценки прогноза заболеваний, но и определения эффективности рено- и кардиопротективной терапии.
Известно, что ФНО-α активирует лейкоциты периферической крови, которые участвуют в воспалительных реакциях, и тем самым способствует выработке молекул адгезии на поверхности эндотелиальных клеток [23]. Следствием служит адгезия нейтрофилов, моноцитов и лимфоцитов с развитием воспалительной инфильтрации сосудистой стенки. Установлено также, что ИЛ-6 и ФНО-α стимулируют образование тромбоксана А2 и простагландинов [24].
Между тем у пациентов с ХБП независимо от тяжести патологического процесса уже существует эндотелиальная дисфункция [1], с прогрессированием которой достоверно ускоряется развитие ССО. Безусловно, в этот процесс определенную лепту вносит и ассоциация почечной дисфункции с избыточным ростом продукции цитокинов. Так, ФНО-α является сильным активатором перекисного окисления липидов и системы свертывания крови, усиливает тромбогенную и вазоконстриктивную активность эндотелия, снижает синтез оксида азота [25], что в конечном итоге приводит к прогрессированию эндотелиальной дисфункции, повышению жесткости артериального русла и формированию ССО. ФНО-α является одним из основных цитокинов, участвующих в процессах атерогенеза. Это высокоактивный цитокин, для которого доказана роль в патогенезе массы сердечно-сосудистых заболеваний и дисфункции почек, в основе которых лежит атеросклероз [26]. Так, рост уровня ФНО-α плазмы крови способствует колебаниям артериального давления (АД), возникновению внутрисосудистого тромбоза, нарушению инсулиноопосредованного захвата глюкозы клетками мышечной ткани и гепатоцитами [27, 28]. Показано, что уровень ФНО-α резко повышен при ожирении, а при уменьшении показателя индекса массы тела, напротив, его продукция и содержание в крови снижены [29].
Обращает на себя внимание тот факт, что с увеличением массы жировой ткани в периферической крови происходит значительное накопление ИЛ-6. Поскольку около 35% циркулирующего ИЛ-6 синтезируются жировыми клетками, снижение массы тела сопровождается уменьшением его концентрации в плазме крови [30, 27]. Сочетание избыточного количества ФНО-α и ИЛ-6 усугубляет нарушение биологического действия инсулина, тем самым ускоряя развитие атеросклероза и прогрессирование почечной дисфункции. Так, S. Devaraj и соавт. (2009) показали, что ИЛ-6 вызывает повышение продукции СРБ, еще одного доказанного фактора прогрессирования ССО при ХБП [31]. ИЛ-1 оказывает провоспалительное действие на эндотелиоциты, гладкомышечные клетки сосудов, макрофаги, усиливает инфильтрацию сосудистой стенки воспалительными клетками, атерогенез [32].
Установлено, что апоптоз эндотелия представляет собой форму повреждения, которая увеличивает проницаемость сосудистой стенки, прежде всего, для цитокинов, факторов роста, липидов и, как отмечено выше, происходит адгезия лейкоцитов, а также активируется система коагуляции и подавляется выработка оксида азота [33]. В более ранних исследованиях показано, что у пациентов с нефротическим гломерулонефритом реализация иммунного ответа на бактериальную инфекцию сопровождается выработкой цитокинового воспалительного ответа с повышением уровня про- и противовоспалительных цитокинов, дисрегуляцией соотношения ИЛ-1β и ИЛ-10 в сторону повышения продукции провоспалительных цитокинов [34].
Следует отметить, что ИЛ-6 действует через ФНО-α и ИЛ-1, вызывая дисфункцию эндотелия и потенциально являясь триггером острых атеротромботических событий. По разнообразию клеточных источников продукции и мишеней биологического действия ИЛ-6 является одним из наиболее активных цитокинов, который принимает участие в реализации иммунного ответа и воспалительных реакций, проявляя свою активность не только в жировой ткани, но и системно [35]. Кроме того, в ряде исследований показана прямая зависимость между уровнем ИЛ-6 и умеренным подъемом АД при АГ [36]. Отсюда можно сделать следующий вывод: сочетанное увеличение концентрации ФНО-α и ИЛ-6 при ХБП, поддерживая высокие значения АД, способствует развитию резистентности к терапевтическим вмешательствам, следовательно, ускорению ССО. Здесь нужно отметить, что негативный эффект иммунных и неиммунных факторов прогрессирования ССО и дисфункции почек имеет взаимовлияющий характер. С другой стороны, измененные клетки сосудистого эндотелия приобретают способность продуцировать провоспалительные цитокины, молекулы адгезии, ростовые факторы и другие медиаторы воспаления [37], таким образом поддерживая воспаление сосудистой стенки и тем самым потенцируя прогрессирование эндотелиальной дисфункции и структурно-функциональных нарушений сердечно-сосудистого русла. Прирост уровня АД, в свою очередь увеличивая напряжение сдвига на эндотелий, выполняет функцию механизма, запускающего и модулирующего поражение артериального русла, приводя к развитию ишемических и склеротических изменений в органах, обусловливающих формирование кардиоренального континуума [38]. Так, M. Tonelli и соавт. (2005) при анализе данных свыше 600 пациентов с почечной дисфункцией показали, что более высокие уровни СРБ и ФНО-α были независимо связаны со скоростью прогрессирования ХБП [39]. Аналогичную связь повышения СРБ и замедления СКФ продемонстрировали E. Stuveling и соавт. (2003) в исследовании, включившем 7000 пациентов с ХБП недиабетической этиологии [40]. С другой стороны, в ряде исследований показано, что рост уровня маркеров воспаления приводит к прогрессированию ХБП. Хорошо известное проспективное исследование установило, что прогрессирование почечной дисфункции связано с ростом уровня таких маркеров воспаления, как СРБ, ИЛ-6 [41] Н.В. Демихова (2013) на основании изучения активности цитокинов у больных (n=115) с хроническим ренокардиальным синдромом показала, что у них присутствует повышение содержания в сыворотке крови как провоспалительного ИЛ-1β, так и ИЛ-10 цитокинов. Однако у лиц с замедлением азотовыделительной функции почек увеличение концентрации ИЛ-1β сопровождалось уменьшением содержание ИЛ-10, что свидетельствует об активации реакций клеточного иммунитета [42]. В отдельных исследованиях, посвященных ХБП, выявлена корреляция выделения с мочой моноцитарного хемоаттрактантного протеина-1 с уровнем креатинина плазмы и степенью экскреции белка с мочой [43]. Здесь уместно будет отметить тот факт, что провоспалительный цитокин ИЛ-6, как показали экспериментальные исследования, выводится преимущественно почками. Так, у мышей после нефрэктомии наблюдаются повышенные уровни ИЛ-6 [44]. Замедление выведения воспалительных цитокинов при ХБП может являться одним из механизмов поддержания хронического воспаления и развития ССО. Вместе с тем установлено, что почки синтезируют также супрессоры активации цитокинов [45]. По мере снижения почечной функции продукция супрессоров также снижается, что может приводить к повышению синтеза и накоплению воспалительных цитокинов. По данным исследований K. Inoue и соавт. (2011), ФНО-α способствует усилению липолиза, а также стимулирует в адипоцитах секрецию ИЛ-6 [46]. Важно отметить, что биологические эффекты ИЛ-6 зависят от количества его содержания. В низких физиологических концентрациях он действует как пара- и аутокринный регулятор иммуновоспалительной реакции, в средних – оказывает пирогенный эффект, стимулирует выработку фагоцитов, усиливает свертывание крови, подавляет аппетит, способствует развитию кахексии [47]. Кроме того, в более ранних исследованиях была показана взаимосвязь почечной дисфункции с факторами воспаления, такими как СРБ, фибриноген и ИЛ-6 [48].
В литературе имеются данные о влиянии ИЛ-1β на сократимость кардиомиоцитов и участие ФНО-α в патогенезе хронической миокардиальной дисфункции [49]. Если учесть, что более половины пациентов с хронической сердечной недостаточностью имеют признаки ренальной дисфункции, то долговременная экспозиция цитокинов, возможно, играет определенную роль в возникновения ХБП среди лиц, страдающих болезнями органов кровообращения.
Выработка цитокинов определяет развитие ряда заболеваний, в связи с чем встает вопрос об их использовании или применении антагонистов к ним в терапевтических целях. Так, С.В. Свидовская и соавт. (2012) показали, что при гломерулонефритах, ассоциированных с АГ, повышено содержание в плазме крови цитокинов провоспалительного действия, эндотелина-1, в большей степени при замедлении клубочковой фильтрации менее 90 мл/мин [50]. Одновременно авторы данного исследования продемонстрировали существенные корреляционные связи между показателями цитокинового профиля, эндотелиальной функции и индексами жесткости артериального русла. Примечательно, что комбинированная терапия ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента в комбинации с блокаторами кальциевых каналов, направленная на нормализацию уровня АД, сопровождается достоверным снижением содержания как эндотелина-1, так и провоспалительных цитокинов плазмы. В отдельных исследованиях у пациентов с почечной дисфункцией выявлена корреляция экскреции с мочой моноцитарного хемоаттрактантного протеина-1 с уровнем креатинина крови, степенью протеинурии [51]. СРБ значительно повышается при острых заболеваниях, а незначительное возрастание уровня СРБ у пациентов со стабильным течением отражает вялотекущее хроническое воспаление в сосудистой стенке и развитие субклинического атеросклероза [52–54]. При ХБП, осложненной анемией, регистрируется рост уровня СРБ в плазме крови. Одновременно в макрофагах и моноцитах CРБ увеличивает высвобождение провоспалительных цитокинов, поддерживая окисление липопротеидов низкой плотности. В исследовании Ю.В. Хасановой и соавт. (2012) установлено, что уровень провоспалительных цитокинов повышается одновременно с изменениями липидного обмена плазмы крови у пациентов, страдающих сахарным диабетом 2 типа, что подтверждается наличием положительной корреляционной связи между уровнем триглицеридов и ИЛ-6 (r=0,48). Примечательно, что авторам также удалось продемонстрировать факт прогрессирования ХБП, которое сопровождалось не только повышением уровней ИЛ-6, ИЛ-8 и ФНО-α, но и развитием тесной связи между содержанием ИЛ-8 и СКФ (r=-0,57), а также ФНО-α и СКФ (r=-0,43) [55]. Этот факт объясняется ускоренным присоединением ССО при почечной дисфункции.
С другой стороны, в более ранних экспериментальных работах установлено тормозящее влияние ИЛ-1 и ФНО-α на эритропоэз [56] и эритрон [57]. Показано, что провоспалительные и проатерогенные эффекты CРБ на эндотелиальные клетки включают снижение уровней оксида азота и простациклина, увеличение экспрессии эндотелина-1, молекул клеточной адгезии, моноцитарного хемоаттрактантного белка-1 и ингибитора активации профибринолизина-1. СРБ связывается с фосфатидилхолином мембран микроорганизмов и, соответственно, принимает непосредственное участие в защите макроорганизма.
Таким образом, патологические процессы, лежащие в основе ХБП, сопровождаются ростом уровня провоспалительных цитокинов. Гиперпродукция цитокинов при ренальной дисфункции способствует ускорению кардиоваскулярных осложнений посредством эндотелиальной дисфункции. Терапевтические вмешательства, направленные на торможение прогрессирования ХБП и ее осложнений, должны включать и модуляцию цитокинового статуса.
