Диабетическая автономная невропатия (ДАН) является частым осложнением сахарного диабета (СД), негативно влияющим как на выживаемость, так и на качество жизни больных СД. Диабетическая автономная невропатия является одним из видов диабетической полиневропатии [1]. Этот вид полиневропатии обычно сопровождается диабетической периферической невропатией, обусловлен длительностью заболевания и плохим контролем гликемии. Поражение при ДАН может затрагивать все органы и системы либо только некоторые из них (например, сердечно-сосудистую систему – ССС, желудочно-кишечный тракт – ЖКТ, мочеполовую систему). ДАН может проявляться клинически или протекать субклинически, т. е. выявляться только при проведении специальных тестов [2, 3].
По данным зарубежных авторов, распространенность полиневропатии составляет 66 % при СД 1 типа (СД1) и 59 % – 2 типа (СД2; популяция больных СД в Рочестере, штат Миннесота) [4]. Данные о распространенности ДАН, основанные на тестировании вегетативного статуса, имеют разброс значений от 7,7 до 90,0 % (ни одно из рассмотренных исследований не было популяционным) [5]. Показатели распространенности варьируются в столь широких пределах в зависимости от выбора при сборе данных: 1) групп пациентов, 2) применяемых форм тестирования, 3) различных критериев, используемых для определения наличия вегетативной дисфункции.
Так, по данным исследования, проведенного в Оксфорде (Англия), распространенность ДАН составила 16,7 % (результаты получены при анализе вариабельности сердечного ритма) [6]. В другом исследовании оценивали распространенность кардиоваскулярной автономной невропатии у 1171 больного СД (647 человек с СД1, 524 – с СД2), случайно набранного из 22 центров СД Германии, Австрии и Швейцарии. Исследование показало, что 25,3 % пациентов с СД1 и 34,3 % – с СД2 имели отклонения от нормальных показателей работы ССС. При более строгих критериях диагностики, например использовании трех из шести тестов оценки вегетативного статуса, распространенность кардиоваскулярной автономной невропатии составила 16,8 % для лиц с СД1 и 22,1 % – с СД2 [7]. Еще в одном исследовании отмечены почти идентичные показатели распространенности этой патологии (16,6 %) у больных инсулинозависимым СД [8]. Используя ряд простых неинвазивных тестов (например, падение систолического артериального давления [АД] и частоты сердечных сокращений [ЧСС] в ответ на вставание), А. Verrotti и соавт. обнаружили, что 47 из 110 детей и подростков с СД имели патологию ССС при выполнении одного или нескольких тестов [9].
Причиной поражения нервных волокон при СД служат изменения обменных процессов, обусловленные в первую очередь гипергликемией. Гликирование белков эндотелия и шванновских клеток сопровождается нарушением аксонального транспорта, в частности снижением активности Na+/K+-АТФазы – фермента, принципиально важного для жизнедеятельности клетки. В условиях гликирования белков изменяется резистентность эндотелия и нарушается его реакция на гуморальные регуляторы. Относительная ишемия и гипергликемия усугубляют расстройства метаболизма в периферических нервах: способствуют избыточной активации альдозоредуктазы, расщепляющей глюкозу по полиоловому пути с накоплением фруктозы и сорбитола, провоцируют дефицит миоинозитола и активацию протеинкиназы С [10].
Различают следующие клинические формы ДАН [11]:
1. Кардиоваскулярную, характерными проявлениями которой служат тахикардия в покое, фиксированный сердечный ритм с отсутствием реакции на вагусные пробы (симптом “денервации” сердца), ортостатическая гипотензия, изменения электрокардиограммы (удлинение интервала QT и др.), эпизоды кардиореспираторного ареста, повышенный риск дисфункции левого желудочка, ишемии и инфаркта миокарда. Эта форма автономной невропатии выявляется наиболее часто, развивается уже в первые 3–5 лет течения диабета.
2. Гастроэнтерологическую (нарушение моторики пищевода, гастропарез, запоры, диарея).
3. Урогенитальную, которая включает гипотонию мочеточников и мочевого пузыря, склонность к мочевой инфекции, эректильную дисфункцию, ретроградную эякуляцию, аноргазмию, нарушение болевой иннервации яичек.
4. Поражение дыхательной системы: эпизоды апноэ, гипервентиляции, снижение выработки сурфактанта.
5. Нарушение функций зрачка: уменьшение диаметра, замедление реакции на свет, нарушение сумеречного зрения, симптом Аргайлла–Робертсона (снижение реакции зрачка на свет при сохранении ее на конвергенцию).
6. Нарушение функции потовых желез: дистальный гипо- и ангидроз, гипергидроз при приеме пищи.
7. Нарушения терморегуляции.
8. Системные эндокринные расстройства: повышение порога секреции контринсулярных гормонов, бессимптомная гипогликемия, нарушение баланса гастроинтестинальных гормонов, изменения реакции эндотелия на гормоны-регуляторы АД, неадекватная продукция предсердного натрийуретического фактора.
9. Прогрессирующее истощение (“диабетическую кахексию”).
Дифференциальный диагноз ДАН необходимо проводить со следующими заболеваниями:
• идиопатической ортостатической гипотензией;
• синдромом Шая–Дрейджера;
• болезнью Аддисона и гипопитуитаризмом;
• феохромоцитомой;
• гиповолемией;
• периферическими вегетативными невропатиями вследствие других причин (например, амилоидной невропатией, идиопатической автономной невропатией).
Для диагностики ДАН используют ряд тестов, в т. ч. исследование кардиоваскулярных рефлексов (5 стандартных тестов по D.J. Ewing) для выявления патологии ССС [12]:
• Изменение ЧСС при медленном глубоком дыхании (6 в одну минуту). Наблюдаемые в норме ускорение ЧСС на вдохе и урежение на выдохе исчезают по мере прогрессирования недостаточности парасимпатической иннервации сердца. Разница между минимальной и максимальной ЧСС в 10 ударов и менее свидетельствует о нарушении парасимпатической иннервации сердца (N > 15).
• Тест Вальсальвы. При повышении внутрилегочного давления (пациент натуживается при дыхании в мундштук, соединенный с манометром, с целью поддержания давления в спирометре на уровне 40 мм рт. ст. в течение 10–15 секунд) в норме ЧСС увеличивается с последующей компенсаторной брадикардией. При нарушении парасимпатической регуляции сердечной деятельности этот феномен не выявляется. Отношение величины максимального RR-интервала в первые 20 секунд после пробы к минимальному интервалу RR во время пробы менее 1,2 свидетельствует о наличии кардиальной автономной невропатии.
• Тест Шелонга (ортостатическая проба). Пациент спокойно лежит на спине в течение 10 минут, после чего измеряется АД. Затем пациент встает, и АД измеряется на 2-й, 4, 6, 8 и 10-й минутах. Падение систолического АД на 30 мм рт. ст. и более считается патологическим и свидетельствует о наличии кардиальной автономной невропатии с нарушением симпатической иннервации (N < 10 мм рт. ст.).
• Тест 30 : 15. Тест основан на учащении ЧСС при вставании с максимальным значением к 15-му удару с последующим урежением ритма с минимальным значением к 30-му удару. Отношение 15-го RR-интервала к 30-му с момента начала вставания при ортопробе ниже 1 является диагностическим критерием кардиальной автономной невропатии (N > 1,04).
• Проба с изометрической нагрузкой. При сжатии динамометра в течение 3 минут до трети максимальной силы руки отмечается подъем диастолического АД. Повышение диастолического АД менее чем на 10 мм рт. ст. говорит о кардиальной автономной невропатии с недостаточной симпатической иннервацией (N > 16 мм рт. ст.).
• Если говорить о безопасности вышеописанных тестов, можно отметить, что некоторые из них несут небольшой риск побочных эффектов. Так, тест Вальсальвы временно увеличивает внутригрудное, внутриглазное и внутричерепное давление, тем самым создавая небольшой риск внутриглазного кровоизлияния. Однако в литературе нет ни одного сообщения о случаях смерти во время тестирования и ни одной публикации о неблагоприятных явлениях, которые развивались бы после завершения тестирования. В большом исследовании DCCT (The Diabetes Control and Complications Trial) по использованию тестов на выявление вегетативной патологии в ССС у больных СД (исследовали 1441 пациента с СД1 в 29 центрах со средней продолжительностью болезни 6,5 года) не было описано ни одного случая осложнений после диагностических процедур [2].
В зависимости от результатов тестирования предлагается классифицировать поражение ССС по степени тяжести:
• Ранняя стадия (аномалии выявляют только при проведении теста по изменению ЧСС при медленном глубоком дыхании).
• Промежуточная стадия (выявляют аномальный ответ на тест Вальсальвы).
• Тяжелая стадия (наличие ортостатической гипотензии).
Зарубежные авторы для повторного тестирования вегетативных функций ССС рекомендуют использовать три теста:
• изменение частоты сердечных сокращений, в ответ – глубокое дыхание;
• тест Вальсальвы;
• ортостатическую пробу [13].
Использование данных тестов считается достаточным для выявления раннего, субклинического вегетативного поражения. На конференции в Сан-Антонио (1998) они предложены в качестве стандарта для диагностики ДАН, но в бoльшей степени это относится к патологии ССС [14].
На сегодняшний день нет стандартизированных методов обследования, которые можно применять в рутинной клинической практике для тестирования функции потоотделения, зрачковых нарушений, функций мочеполовой системы и ЖКТ. В связи с этим предлагается широкий круг обследований при обнаружении патологии в той или иной системе для определения причины страдания и проведения дифференциального диагноза. Ниже описаны некоторые из них.
Оценка функций ЖКТ очень важна, особенно для пациентов с трудностями контроля уровня глюкозы в крови, т. к. даже при незначительном гастропарезе существуют проблемы транспортировки питательных веществ и, следовательно, нарушается взаимодействие глюкозы и инсулина, что в свою очередь приводит к значительным колебаниям уровня глюкозы и внезапным эпизодам послеобеденной гипогликемии.
Диагностика при подозрении на диабетический гастропарез может включать следующие методы:
• оценку анамнеза в отношении приема антихолинергических, психотропных препаратов;
• гастродуоденоскопию для обнаружения механического препятствия;
• сцинтиграфию для оценки моторики желудка (уровень глюкозы в крови должен быть нормальным во время тестирования, потому что гипергликемия снижает двигательную функцию желудка).
Запоры являются наиболее распространенным осложнением со стороны ЖКТ, эта проблема затрагивает почти 60 % пациентов с СД. Диагностические процедуры при запорах могут включать аноректальную манометрию для оценки тонуса сфинктера, оценку времени прохождения по толстокишечному сегменту рентгеноконтрастных маркеров, которые дают пациенту перорально, гинекологический осмотр женщин с тщательным бимануальным исследованием, исследование кала на скрытую кровь.
При диарее у больных СД необходим тщательный сбор анамнеза с выяснением возможных причин диареи, в т. ч. ятрогенных. Выясняют, принимал ли пациент лактозу или такие препараты, как бигуаниды, ингибиторы α-глюкозидазы, тетрагидролипстатин, были ли недавно путешествия или диарея у членов семьи, не было ли злоупотребления алкоголем, а также наличие у пациента панкреатита и желчекаменной болезни. Проводят обследование на наличие яиц глистов и патогенной кишечной флоры. Исследуют концентрацию витамина В12 и фолиевой кислоты в крови [3].
В целом, если говорить о ДАН, можно отметить следующее:
• Ни возраст, ни тип диабета не являются факторами, препятствующими возникновению ДАН (эту патологию обнаруживают как у молодых лиц с впервые выявленным СД1, так и у пожилых людей с впервые выявленным СД2) [7, 9].
• Недостаточный контроль гликемии играет главную роль в развитии и прогрессировании ДАН [15].
• Интенсивная терапия может затормозить развитие ДАН (это определяют по динамике значений при выполнении вегетативных функциональных тестов) или замедлить ее прогрессирование [2].
• Субклиническая автономная невропатия может быть выявлена уже на ранней стадии при использовании вегетативных функциональных тестов [15].
• Необходимо учитывать связь между наличием вегетативной патологии ССС и диабетической нефропатией, что в свою очередь способствует высокой смертности среди больных СД [5].
Главным в профилактике и замедлении развития ДАН несомненно, является достижение и поддержание нормальных значений уровня глюкозы крови либо значений, максимально приближенных к нормальным.
Диабетическая невропатия развивается в результате неферментативного взаимодействия глюкозы с белками, нуклеотидами и липидами, что приводит к образованию конечных продуктов избыточного гликирования – AGEs (advanced glycation endproducts), которые принимают участие в нарушении нейрональной интеграции, репаративных механизмов и аксонального транспорта [16]. Главной характеристикой AGEs является их способность взаимодействовать с белками, повреждая их структуру, что приводит к функциональным нарушениям (например, в митохондриях, мембранах и компонентах сосудистой стенки). В нервной системе повреждается структура миелина и тубулина. Взаимодействие AGEs с клеточными рецепторами вызывает активацию прооксидантных и провоспалительных факторов.
В условиях гипергликемии AGEs аккумулируются в периферических нервах, а применение препаратов, способствующих снижению образования AGEs, улучшают нервную проводимость и восстанавливают нейрональное кровоснабжение [17]. Накоплению промежуточных продуктов обмена глюкозы препятствует тиаминзависимый фермент транскетолаза – энзим, редуцирующий пентозофосфатный путь метаболизма глюкозы. Введение тиамина позволяет значительно увеличивать активность этого фермента. Известно, что тиамин ингибирует продукцию AGEs [18, 19]. Это очень важный факт, т. к. у больных СД1 и СД2 (примерно у 75 %) обнаружено уменьшение содержания тиамина в плазме, что связано с увеличением клиренса тиамина. Выявлена взаимосвязь его дефицита с развитием диабетических осложнений [20].
С учетом вышесказанного, пациентам с ДАН целесообразно назначение тиаминсодержащих препаратов. К таким лекарственным средствам относится отечественный препарат Тригамма, который содержит в одной ампуле 2 мл для внутримышечного введения тиамина гидрохлорид (100 мг), пиридоксина гидрохлорид (100 мг), цианокобаламин (1 мг), лидокаина гидрохлорид (20 мг). Содержание других витаминов группы В кроме тиамина усиливает положительный эффект препарата, т. к. данные витамины объединяет высокая значимость для нормального функционирования нервной ткани. Входящий в состав препарата лидокаин минимизирует болевые ощущения от инъекции, способствуя приверженности пациентов лечению.
Тиамин (витамин B1) необходим для окислительного декарбоксилирования кетокислот (пировиноградной и молочной), синтеза ацетилхолина, он участвует в углеводном обмене и связанных с ним энергетическом, жировом, белковом, водно-солевом обменах, оказывает регулирующее воздействие на трофику и деятельность нервной системы.
Пиридоксин (витамин В6) играет важную роль в обмене веществ, он необходим для нормального функционирования центральной и периферической нервной системы, участвует в синтезе нейромедиаторов. В фосфорилированной форме обеспечивает процессы декарбоксилирования, переаминирования, дезаминирования аминокислот, участвует в синтезе белков, ферментов, гемоглобина, простагландинов, обмене серотонина, катехоламинов, глутаминовой кислоты, гамма-аминомасляной кислоты, гистамина, улучшает использование ненасыщенных жирных кислот, снижает уровень холестерина и липидов в крови, улучшает сократимость миокарда, способствует превращению фолиевой кислоты в ее активную форму. Физиологической функцией витаминов В1 и В6 является потенцирование действия друг друга, проявляющееся в положительном влиянии на нервную, нервно-мышечную и СС системы.
Цианокобаламин (витамин В12) участвует в синтезе миелиновой оболочки, стимулирует гемопоэз, уменьшает болевые ощущения, связанные с поражением периферической нервной системы, стимулирует нуклеиновый обмен через активацию фолиевой кислоты [21].
Назначают Тригамму внутримышечно глубоко по 2 мл ежедневно в течение 5–10 дней с переходом в дальнейшем на более редкие инъекции (2–3 раза в неделю в течение 2–3 недель).
Диабетическая автономная невропатия является распространенным и очень серьезным осложнением у людей, страдающих СД. Наличие данной патологии ухудшает качество жизни пациента, нарушает повседневную активность, приводит к летальным исходам. Поэтому важна как можно более ранняя диагностика ДАН с применением неинвазивных и высокоинформативных тестов, которые должны стать неотъемлемой частью рутинного клинического исследования больных СД.
