Высокая частота поражений желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), выраженность морфологических и функциональных изменений, влияющих на течение сахарного диабета (СД) и трудоспособность больных, определяют актуальность и необходимость изучения вопросов патогенеза и поиска эффективных средств лечения диабетической гастроэнтеропатии, занимающей не последнее место среди диабетических осложнений. Гастроинтестинальная форма диабетической автономной невропатии (ДАН) проявляется гипо- и атонией пищевода (у 2–27 % больных СД) и желудка (7–29 %), гипомоторикой кишечника, диареей (0–22 %), атонией желчного пузыря и дискинезией желчных путей со склонностью к холелитиазу, реактивным панкреатитом [10]. Имеет место прямая зависимость частоты ДАН от длительности и степени компенсации СД [40, 24].
В основе патогенеза поражений ЖКТ у больных СД лежат:
- дисфункция автономной нервной системы;
- наличие микроангиопатии;
- дисрегуляция секреции и действия гормонов;
- гипергликемия.
Развитие ДАН – многофакторный процесс, который включает метаболические нарушения в нервных волокнах, накопление конечных продуктов неферментативного гликирования [31]. Патогенез ангиопатий также сложен, он обусловлен гликированием белков организма, изменением реологических свойств крови и гемодинамики. В патогенезе ангиопатий участвуют два фактора – внутренний и внешний. Внутренний фактор подразумевает генетическую предрасположенность [6]. Для ее реализации необходимо участие внешнего фактора, в роли которого выступают гипергликемия и связанный с ней каскад метаболических, гормональных, реологических и других нарушений. Наиболее частым проявлением гастроинтестинальной формы ДАН является замедление желудочной эвакуации [36]. Это связано, с одной стороны, с нарушениями в центральном и периферическом отделах автономной нервной системы, а с другой – с уменьшением количества и качества клеток-пейсмейкеров, собственных водителей ритма, интерстициальных клеток Кахаля, расположенных в стенке полых органов ЖКТ, что приводит к замедлению и ослаблению силы перистальтических волн [10]. Повышение концентрации глюкозы крови до 15 ммоль/л сопровождается изменением моторики всех отделов ЖКТ: усилением сокращений пилорического отдела и ослаблением сокращений антрального отдела желудка, что ведет к задержке пищи в желудке [16]. На слизистую оболочку желудка (СОЖ) оказывает воздействие ряд иммунологических изменений. У 15–20 % пациентов, страдающих СД 1 типа, в крови выявляются антипариетальные антитела. Они направлены против антипортера H+/K+-АТФазы, и хроническое их воздействие на желудок может привести к развитию гипо- или ахлоргидрии, гипергастринемии, железо- и В12-дефицитной анемии. Титр антител коррелирует с выраженностью и распространенностью процессов атрофии СОЖ [10]. У пациентов с СД 2 типа гастрит с поражением желез и атрофией СОЖ наблюдается в 47,4 % случаев [13]. У больных СД 1 типа хронический атрофический гастрит отмечается в 3–5 раз чаще, чем в популяции [20]. Вследствие атрофических, дисрегенераторных изменений эпителиоцитов снижаются синтез ферментов, сорбция на их мембранах дисахаридаз и пептидаз. Это приводит к нарушению полостного и мембранного пищеварения.
Тонкокишечные моторные нарушения обнаруживаются у 80 % пациентов с длительным анамнезом СД [19]. Наиболее частым и общим нарушением является замедление кишечного транзита (у 23 % больных) [41]. При нем может увеличиваться количество микробных тел, т. е. развиваться синдром избыточного бактериального роста (СИБР). Данный синдром сопровождается симптомами мальабсорбции макро- и микронутриентов. Свободные желчные кислоты и невсосавшиеся углеводы, попадая в ободочную кишку, провоцируют выработку других органических кислот, что вызывает секреторную и осмотическую диарею [10].
Диабетическая диарея возникает в результате нарушения иннервации, СИБР, недостаточности внешнесекреторной функции поджелудочной железы (ПЖ), нарушения обмена желчных кислот вследствие дискинезии желчевыводящих путей, нарушения моторики толстой кишки, аноректальной дисфункции, наличия микроангиопатии и атрофии слизистой оболочки кишечника, витаминной недостаточности. Распространенность диареи у больных СД колеблется в пределах 4–22 % [21, 34]. Диабетическая диарея может чередоваться с запорами (20–44 %) [37]. К основным причинам возникновения последних можно отнести неправильный режим питания, гиподинамию, психогенные факторы, органическую обструкцию просвета кишки, функциональные заболевания, аномалии развития и положения толстой кишки, болезни прямой кишки и анального канала, снижение тонуса мышц диафрагмы и передней брюшной стенки, нарушения иннервации органов ЖКТ, снижение синтеза регуляторных гастроинтестинальных пептидов [1, 15]. Аноректальная дисфункция наиболее характерна для больных ДАН, однако она может быть проявлением диарейного синдрома.
У большинства больных СД наблюдается снижение экзокринной функции ПЖ, сочетающееся с выраженными морфологическими изменениями ее ацинарной ткани [5]. Внешнесекреторная недостаточность ПЖ при СД 1 типа выявляется у 40–80 % больных, при СД 2 типа – в 15–73 % случаев [23, 25]. Данные о частоте развития панкреатической недостаточности у больных СД в зависимости от их массы тела, пола, возраста, длительности заболевания разноречивы. Сниженные показатели фекальной эластазы-1 чаще обнаруживают при длительности диабетического анамнеза более 10 лет [9, 12].
Другие авторы указывают на отсутствие зависимости между продолжительностью СД и степенью панкреатической недостаточности [29]. Основную роль в патогенезе внешнесекреторной недостаточности ПЖ при СД играют дисбаланс стимулирующих и ингибирующих панкреатическую секрецию гормонов (уровень инсулина снижается, глюкагона и соматостатина повышается), фиброз ПЖ, диабетическая невропатия, аутоиммунные механизмы, нарушение экскреции гастроинтестинальных гормонов [5].
Декомпенсированный СД приводит к поражению гепатобилиарной системы с нарушением функционального состояния паренхиматозных клеток, желчеобразовательной и желчевыделительной функций. У 16,6–45,4 % больных наблюдается поражение печени. Диабетическое поражение печени связано с ее жировой инфильтрацией, обусловленной инсулиновой недостаточностью, обеднением печени гликогеном, усилением липолиза на периферии, мобилизацией жирных кислот из жировой ткани и повышенным транспортом их в печень. Длительно существующая жировая инфильтрация может сопровождаться развитием изменений цирротического характера. Паренхиматозные изменения усугубляются явлениями дискинезии, гипо- или гиперкинезом желчного пузыря, гипертонусом сфинктеров, расширением желчного пузыря вследствие диабетической висцеральной нейропатии. С инсулинорезистентностью связано развитие неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП), при этом в печени накапливаются триглицериды и формируется жировой гепатоз – первый этап заболевания. В последующем происходит высвобождение из жировой ткани и синтез de novo в гепатоцитах свободных жирных кислот, способствующих возникновению окислительного стресса, являющегося вторым этапом заболевания и приводящего к развитию воспалительно-деструктивных изменений в печени в виде стеатогепатита. В открытом многоцентровом рандомизированном проспективном исследовании были получены данные о распространенности СД 2 типа и других факторов риска среди больных НАЖБП. Доказана значительная распространенность НАЖБП (27 %) и СД как фактора риска ее возникновения (22,8 %).
Таким образом, данные литературы указывают на нарушения секреторной и моторной функций ЖКТ у больных СД на фоне поражения автономной нервной системы, морфологические изменения СОЖ, снижение кислотообразовательной и ферментативной функций желудка, угнетение активности и продукции интестинальных гормонов в результате атрофических изменений слизистой оболочки ЖКТ, изменение кишечной микрофлоры, нарушение кишечного всасывания и пристеночного пищеварения. При этом имеет место нарастание функционально-морфологических нарушений по направлению от пищевода к кишечнику (характерная особенность поражения дистальных участков нервов) и отмечается генерализованный характер микроангиопатий. Характерным для поражения ЖКТ при СД является длительное латентное и малосимптомное клиническое течение при значительных функционально-морфологических изменениях. Поскольку у больных СД чаще имеет место замедление эвакуации содержимого желудка, это может повлиять на фармакокинетику пероральных сахароснижающих препаратов и увеличить время переваривания, а также всасывания пищи.
Своевременное лечение гастроинтестинальных осложнений СД может увеличить продолжительность активной жизни больных. Основной целью терапии диабетической гастропатии являются компенсация уровня гликемии и уменьшение диспепсической симптоматики. Больным с нарушениями моторики желудка вследствие СД следует избегать продуктов, богатых растительными волокнами, т. к. они могут способствовать формированию безоаров в желудке. Необходимо ограничивать употребление жиров (не более 40 г в день), поскольку они замедляют опорожнение желудка. Питание больных должно быть дробным для уменьшения нагрузки на желудок [16].
Ведение пациентов с СД отличается от ведения “недиабетических” гастроэнтерологических пациентов. Коррекция углеводного обмена – основное условие адекватного лечения таких больных. Исследования ряда авторов показали повышение содержания инсулина при одновременном снижении содержания глюкозы в крови в первые минуты условно- и безусловно-рефлекторной желудочных фаз пищеварения у здоровых добровольцев [11]. Незначительное, но достоверное снижение уровня гликемии в самом начале условно- и безусловно-рефлекторной желудочных фаз пищеварения, возможно, играет пусковую роль в регуляции пищеварительных процессов. Известно, что больным СД 1 типа инсулин короткого и ультракороткого действия назначают с таким расчетом, чтобы начало его действия совпадало с началом всасывания углеводов в ЖКТ. Так, инсулин короткого действия начинает действовать через 30 минут после введения, и его рекомендуют назначать за 15–30 минут до еды; инсулин ультракороткого действия начинает действовать через 10–15 минут после введения, и его вводят непосредственно перед едой или сразу после приема пищи.
Таким образом, при заместительной инсулинотерапии у лиц с СД 1 типа не происходит физиологического постпрандиального повышения уровня инсулина и понижения уровня глюкозы в крови, а содержание у них начинает повышаться только с началом кишечной фазы пищеварения. Органы ЖКТ, являясь инсулинозависимыми, не могут нормально функционировать в связи с энергетическим голоданием в начальной фазе пищеварения: функция пищеварительных желез снижается. Все эти явления могут быть обусловлены запоздалым поступлением инсулина к инсулин-чувствительным органам ЖКТ. Также возможно, что отсутствие снижения уровня глюкозы в крови оказывает тормозящее влияние на пищеварительные центры нервной системы.
Описанные изменения, происходящие в первые минуты условно- и безусловно-рефлекторной желудочных фаз пищеварения, характерны и для СД 2 типа. Однако у этих больных внешнесекреторная недостаточность ПЖ выражена в меньшей степени, поэтому расстройства со стороны органов ЖКТ также менее выражены.
Наблюдаемое при диабете повышение уровня контринсулярных гормонов, в частности глюкагона, скорее всего является защитным механизмом [11]. Глюкагон выделяется с целью повышения уровня глюкозы для обеспечения “голодающих” органов ЖКТ. Тот факт, что, глюкагон в малых дозах приводит к снижению выработки трипсина и липазы, может объясняться избирательным потенцированием амилазы для максимально скорого поступления глюкозы и ликвидации энергодефицита.
Для улучшения процессов пищеварения у больных СД 1 типа необходимо воссоздать физиологическую кривую концентрации инсулина в крови, которая имеет место в первые минуты условно-рефлекторной и безусловно-рефлекторной желудочных фаз пищеварения у здоровых людей [11]. Для этого необходимы коррекция схем введения инсулина, а также комбинация малых доз инсулина ультракороткого действия с обычными дозами инсулина короткого действия.
C учетом многофакторности патогенеза гастроинтестинальных поражений ЖКТ при СД можно выделить несколько групп препаратов, применяемых такими больными. В частности, лечение диабетической полиневропатии предусматривает использование нейротропных препаратов (витаминов группы В) и препаратов тиоктовой (α-липоевой кислоты [ТК]), обладающих антиоксидантным действием. Применение последних особенно перспективно, т. к. оксидативному стрессу отводится ведущая роль в патогенезе ДАН.
ТК (“витамин N”), открытая и изученная в 1948–952 гг., является коферментом ключевых энзимов цикла Кребса. Она является естественным окислителем, что дает возможность защищать нервную ткань от воздействия свободных радикалов. В 1999 г. Диабетическим обществом врачей Германии было признано, что ТК является единственным средством с доказанной эффективностью для лечении диабетической невропатии. Основными механизмами действия ТК являются влияние на энергетический метаболизм, участие в окислительном декарбоксилировании α-кетокислот с активацией цикла Кребса, нормализация глюконеогенеза, торможение образования холестерина, стабилизация митохондриальных мембран, иммунотропное действие (снижение уровня фактора некроза опухоли), усиление эндоневрального кровотока, повышение активности ферментов печени.
Нейротропные витамины, являясь коферментами, препятствуют образованию конечных продуктов гликозилирования белков. Использование жирорастворимых форм витамина В1 (бенфотиамина) способствует улучшению всасывания препарата и его проникновению через мембраны нервных клеток.
Лечение диабетической диареи – симптоматическое. К числу ингибиторов кишечной моторики и секреции относятся препараты разных групп. Поскольку мышечный тонус и пропульсивная активность кишечника находятся под холинергическим контролем, холинолитики хорошо ингибируют моторику и вызывают мышечную релаксацию. Их прием, однако, ограничен короткими курсами из-за широкого спектра побочных эффектов [3].
Применяемые симптоматически антидиарейные препараты делятся на несколько групп [17]. Механизм действия обволакивающих, вяжущих средств (кальция карбонат, диоктаэдрический смектит) основан на их способности адсорбировать и связывать вещества, раздражающие СОЖ. Не показан прием смектита и других сорбентов при осмотических диареях, обусловленных нарушениями переваривания и всасывания, т. к. дополнительная сорбция нутриентов может способствовать прогрессированию синдрома мальабсорбции, что может иметь место при диабетической энтеропатии. Препараты висмута (висмута субнитрат, коллоидный субцитрат висмута) образуют защитную пленку исвязывают сероводород, который является стимулятором моторики.
Другая группа антидиарейных средств – агонисты μ-опиоидных рецепторов, к числу которых относится лоперамид. Этот препарат ингибирует моторный компонент диареи и кишечную секрецию [7]. Он может быть использован при моторной диарее с усилением перистальтики, но неэффективен при диабетической энтеропатии, т. к. иногда способен усиливать диарею. К числу препаратов с антидиарейным действием можно отнести синтетические аналоги соматостатина (октреотид), обладающие моторной и антисекреторной активностью [2, 8, 18]. Их можно использовать при секреторной, моторной и осмотической диарее, особенно при заболеваниях с комбинированным механизмом развития диареи, в частности при диабетической энтеропатии.
Агонист α-адренорецепторов клонидин оказывает антидиарейное действие при снижении адренергической иннервации и эффективен, в частности, при диабетической энтеропатии. Препарат стимулирует абсорбцию натрия и хлоридов, блокирует секрецию ионов хлора, т. е. может быть использован при секреторных диареях как симптоматическое средство. Антигипертензивный эффект клонидина при этом выражен незначительно [35]. Клонидин, назначенный в дозе 0,1–0,3 мг 3 раза в сутки, оказался эффективным у больных СД [22].
Терапия прокинетиками остается основой лечения гастропареза. Эти препараты увеличивают сократимость желудка. К их числу относятся метоклопрамид, цизаприд и домперидон – антагонисты D2-рецепторов, являющиеся центральными дофаминолитиками. Метоклопрамид также блокирует серотониновые (5-НТ3) рецепторы, но оказывает преимущественно периферическое воздействие. Центральные дофаминолитики через гипоталамус и блуждающий нерв влияют на тонус и моторику ЖКТ. Однако в одном из мета-анализов, посвященных изучению эффективности наиболее часто в настоящее время применяемых для лечения гастропареза прокинетиков [39], показано, что цизаприд эффективен только в 8 % случаев, а метоклопрамид (по 5–10 мг 3–4 раза в сутки) оказывает незначительный эффект у 36 % пациентов. Ни один из этих препаратов не оказывает длительного и устойчивого воздействия на моторику желудка. Эритромицин усиливает антральную моторику, воздействуя на рецепторы мотилина, что может быть использовано с целью улучшения желудочного транзита [33]. В качестве прокинетика эритромицин применяется в суточной дозе 500 мг, такую дозу назначают для прерывания приступа болезни. Дозу препарата можно уменьшить до 125 мг (при длительном применении).
Препараты на основе энкефалинов за счет активации σ-опиоидных рецепторов повышают всасывание и уменьшают секрецию электролитов в тонкой кишке. Ингибитор энкефалиназы рацекадотрил оказывает только антисекреторное действие, не влияя на моторику кишечника [17].
Пробиотики могут быть использованы в случае присоединения к диарее СИБР. Пациентам с рецидивирующим СИБР показаны курсы амоксициллина/клавуланата, ципрофлоксацина или доксициклина [38]. Терапия СИБР пробиотиками позволяет уменьшить риск развития резистентности к антибиотикам, но убедительных доказательств эффективности монотерапии этими препаратами нет [27].
Для лечения запоров предпочтительнее использование слабительных средств с объемным (макрогол) или осмотическим (лактулоза) механизмом действия. Можно применять комбинации раздражающих и объемных слабительных.
Группа препаратов, стимулирующих функцию кишечника (контактные слабительные), в которую входят наиболее распространенные антрагликозиды (препараты сенны, крушины, ревеня), дифенолы (бисакодил), пикосульфат натрия, касторовое масло, оказывает слабительное действие за счет химического раздражения рецепторов интрамуральных ганглиев стенки толстой кишки. Однако в силу наличия ряда отрицательных эффектов при диабетической гастроэнтеропатии эти препараты не используются.
Лечение аноректальной дисфункции основывается на устранении вызывающих ее причин. Ограничение приема сорбитола, лактозы, фруктозы и увеличение потребления клетчатки позволяют размягчать кал, улучшать чувствительность прямой кишки, увеличивать тонус сфинктеров. По мнению ряда авторов, явления дисбактериоза у больных СД наблюдаются часто [4, 32]. В связи с этим возрастает интерес к препаратам пребиотического действия, которые в отличие от пробиотиков стимулируют рост собственной нормальной микрофлоры, не вызывая лишней антигенной нагрузки. По данным зарубежных исследователей, препараты на основе инулина, являясь пребиотиками, избирательно стимулируют рост бифидобактерий и лактобацилл, подавляют рост условно-патогенных микроорганизмов, способствуют нормализации моторной функции кишечника [26].
Увеличение количества бифидобактерий в толстой кишке приводит к уменьшению выработки провоспалительных цитокинов (фактор некроза опухоли a и др.). В результате уменьшается выраженность оксидативного стресса в печени, что означает снижение активности воспаления и фиброзирования при стеатогепатите. Основной задачей фармакотерапии НАЖБП является предотвращение развития фиброза печени. В этом отношении доказана эффективность трех групп лекарственных средств: эссенциальных фосфолипидов, препаратов силимарина и урсодезоксихолевой кислоты [14]. Среди лекарственных средств, улучшающих функциональное состояние печени, ведущее место занимает адеметионин – комплексный препарат, состоящий из двух природных веществ: аденозина и метионина. Он способствует восстановлению разрушенных клеточных оболочек, препятствует окислению жира, стимулирует образование белка в печени. Эссенциальные фосфолипиды снижают вязкость клеточных мембран, улучшают функцию рецепторов, увеличивают активность липопротеинлипазы, повышают активность лецитинхолестеринацилтрансферазы, участвующей в эстерификации холестерина в составе липопротеидов высокой плотности.
Патогенетически обоснованным с учетом наличия внешнесекреторной недостаточности ПЖ является назначение больным СД ферментных препаратов [30]. Эти лекарственные средства могут быть использованы, в частности, для лечения осмотической диареи, вызванной нарушением полостного и мембранного пищеварения.
Важно подчеркнуть, что сложность гастроинтестинальных функций определяется многоуровневой формой организации системы пищеварения, причем различные осложнения СД могут поражать ЖКТ на всех уровнях, что определяет широкий спектр возможных терапевтических подходов при указанной патологии. В заключение следует отметить, что сочетанное течение гастроэнтерологических и эндокринных заболеваний, в первую очередь СД, является актуальной медицинской темой, многие ключевые вопросы которой требуют дальнейшего изучения в широкомасштабных клинических исследованиях.
Информация об авторе:
Демичева Татьяна Петровна – кандидат медицинских наук, доцент кафедры эндокринологии
и клинической фармакологии ГОУ ВПО “Пермская государственная медицинская
академия им. акад. Е.А. Вагнера” Росздрава.
Е-mail: demich-perm@mail.ru
