Акромегалия является хроническим заболеванием, характеризующимся избыточной продукцией гормона роста и инсулиноподобного ростового фактора 1-го типа (ИРФ-1), что приводит к развитию разнообразных сердечнососудистых, респираторных, эндокринных и метаболических нарушений, а также к сокращению продолжительности жизни. Причиной этого нейроэндокринного заболевания в подавляющем большинстве случаев является опухоль гипофиза. По результатам недавнего мета-анализа клинических исследований, у пациентов с акромегалией для снижения смертности до общепопуляционного уровня рекомендовано достижение следующих целевых критериев: уровень гормона роста по данным радиоиммунологического анализа в любое случайно взятое время должен составлять < 2,5 нг/мл (< 1 нг/мл для более чувствительных иммунологических анализов); уровень ИРФ-1 в сыворотке крови должен соответствовать норме для данного возраста и пола [1]. Если целевые критерии достигнуты, можно говорить о ремиссии заболевания или о достижении биохимического контроля активности акромегалии.
Нейрохирургическое лечение является одним из основным методов лечения опухолей гипофиза, в т. ч. и соматотропином. Однако опыт многолетнего оперативного лечения пациентов с акромегалией показывает, что результаты оперативного лечения зависят от многих факторов: размеров опухоли, активности гиперсекреции гормонов, возраста пациента и т. д. [2, 3]. При эндоселлярных микроаденомах после хирургического вмешательства ремиссия акромегалии с нормализацией ИРФ-1 отмечается у 75–95 % пациентов. К сожалению, доля пациентов с микроаденомами среди пациентов с акромегалией составляет не более 25 %. У большинства больных акромегалией выявляются макроаденомы гипофиза. При неинвазивных макроаденомах ремиссия заболевания достигается лишь у 40–68 % пациентов, при инвазивных опухолях с инвазией в окружающие структуры головного мозга частота успешного оперативного лечения составляет менее 20 %. Таким образом, медикаментозное лечения аналогами соматостатина является еще одной важной линией лечения пациентов с акромегалией.
Пролонгированная форма октреотида швейцарского производства (Сандостатин® ЛАР) является наиболее изученным и широко применяемым аналогом соматостатина. Сандостатин® ЛАР с большим успехом используется при лечении акромегалии в первой линии терапии, а также после хирургического вмешательства. Начальная доза Сандостатина® ЛАР обычно составляет 20 мг, однако, по данным многих исследований, было отмечено, что после первых 3 месяцев лечения не всегда достигается ремиссия акромегалии и для улучшения контроля заболевания необходимо увеличивать дозу препарата у значительной части (55–67 %) пациентов.
Согласно различным руководствам, каждые 3 месяца проводят оценку биохимических показателей и в отсутствие ремиссии акромегалии повышают дозу аналога соматостатина пролонгированного действия [4]. Однако, судя по данным различных исследований, титрацию дозы проводят не во всех случаях. По результатам мета-анализа клинических исследований, проведенного P.U. Freda и соавт., титрацию дозы Сандостатина® ЛАР с 20 до 30 мг проводили у 29 % пациентов, а до 40 мг – у 4,8 % [5]. По данным этого мета-анализа, 65 % пациентов достигли биохимического контроля на фоне лечения Сандостатином® ЛАР. Возможно, что часть пациентов из 35 %, не достигших биохимического контроля, просто не получали Сандостатин® ЛАР в адекватной дозировке. Для снижения риска развития различных осложнений акромегалии и предупреждения ранней смертности необходим долговременный контроль уровней гормона роста и ИРФ-1 [4, 6, 7].
Данный обзор посвящен применению Сандостатина® ЛАР в высоких (30 мг в месяц и более) дозах для лечения пациентов с активной акромегалией. Повышение дозы препарата оправданно в тех случаях, когда это приводит к повышению эффективности проводимого лечения, но не к увеличению частоты побочных эффектов. Поэтому обсуждение возможности применения высоких доз Сандостатина® ЛАР включает эти два основных вопроса.
Эффективность высоких доз Сандостатина ЛАР
В литературе представлено несколько исследований, в которых проводили титрацию дозы Сандостатина® ЛАР до 40 мг в месяц и выше [8, 9, 10–17]. Согласно результатам, своевременное увеличение дозы Сандостатина® ЛАР до 30 мг в месяц и выше приводило к увеличению частоты случаев снижения уровня гормона роста ≤ 2,5 нг/мл с 44 до 86 % и нормализации уровня ИРФ-1 с 56 до 84 % случаев. Частота полного биохимического контроля (уровень гормона роста ≤ 2,5 нг/мл и нормализация ИРФ-1) в ряде исследований также возрастала до 80 % [8, 9, 16–18]. В некоторых исследованиях [8, 19, 20] при применении Сандостатина® ЛАР в дозе до 40 мг также отмечено обратное развитие акромегалической кардиомиопатии, включая уменьшение гипертрофии левого желудочка, особенно выраженной у пациентов молодого возраста.
В длительном исследовании, проведенном A. Colao и соавт. [8], 36 пациентов (15 с впервые выявленным заболеванием) получали Сандостатин® ЛАР в дозах до 40 мг в течение периода до 2 лет. Все пациенты начинали лечение с дозы 20 мг в течение 3 месяцев, далее у пациентов с уровнем гормона роста выше 5 нг/мл дозу повышали до 30 мг (n = 15), терапию продолжали еще 12 месяцев, затем у 7 пациентов доза Сандостатина® ЛАР была повышена до 40 мг, а у 2 пожилых пациентов снижена до 10 мг. Лечение в таких дозах продолжали до 2 лет. У 12 из 15 пациентов с впервые поставленным диагнозом было зафиксировано уменьшение объема опухоли, причем степень уменьшения объема опухоли у них варьировалась от 34 до 63 % на фоне терапии в дозе 30 мг (у 4 из 6 больных), а у 2 пациентов, получавших Сандостатин® ЛАР в дозе 40 мг, составила 55 %. Большинство пациентов, у которых было отмечено уменьшение объема опухоли, имели инвазивные макроаденомы, что снижало вероятность излечения после хирургического вмешательства. Кроме значительного уменьшения объема опухоли у 73,3 % пациентов с впервые поставленным диагнозом был достигнут контроль уровня гормона роста, а у 53,3 % – нормализация уровня ИРФ-1. В целом, согласно этим результатам, применение Сандостатина® ЛАР в адекватно подобранной дозе может быть успешным вариантом терапии первой линии.
Позже те же авторы [9] провели исследование повышения дозы у 56 пациентов с впервые выявленной акромегалией. Все больные получали лечение Сандостатином® ЛАР в дозе 20 мг в течение 3 месяцев. Если к этому времени уровни гормона роста и/или ИРФ-1 не достигали целевых значений, дозу препарата повышали до 30 мг. После 9 месяцев терапии у пациентов с отсутствием биохимического контроля на фоне применения Сандостатина® ЛАР в дозе 30 мг повышали дозу до 40 мг на следующие 12 месяцев. Через 24 месяца целевые показатели гормона роста и ИРФ-1 были достигнуты у 24 (42,9 %) из 56 пациентов, начавших лечение Сандостатином® ЛАР в дозе 20 мг и продолжавших лечение в той же дозе. При дальнейшем повышении дозы до 30 и 40 мг контроль был достигнут еще у 15 (26,8 %) из 56 и 6 (10,7 %) из 56 пациентов соответственно. К окончанию исследования биохимический контроль был достигнут у 45 (80,3 %) пациентов. В целом у 86 % пациентов был достигнут уровень гормона роста ≤ 2,5 нг/мл, а у 84 % – нормальный уровень ИРФ-1. Как видно из результатов данного исследования, у пациентов с недостаточным биохимическим контролем при терапии Сандостатином® ЛАР в дозе 20 мг после повышения дозы до 30 мг наблюдалось дальнейшее снижение уровней гормона роста и ИРФ-1. При этом у больных с недостаточным биохимическим контролем на фоне терапии Сандостатином® ЛАР в дозе 30 мг после повышения дозы до 40 мг в месяц также происходило снижение показателей активности заболевания. Кроме того, у большинства пациентов отмечалось уменьшение объема опухоли. Исходные уровни гормона роста и ИРФ-1 были сравнимыми во всех трех терапевтических группах, однако исходные объемы опухоли были значительно меньше у пациентов, достигших биохимического контроля при применении Сандостатина® ЛАР в дозе 20 мг по сравнению с пациентами, которым потребовалось повысить дозу до 30 или 40 мг. Пациенты, которым требовалось повышение дозы, были моложе, у них была меньшая длительность заболевания и больший объем опухоли.
В европейском многоцентровом исследовании с участием 151 пациента с акромегалией I. Lancranjan и соавт. продемонстрировали более выраженное снижение уровня гормона роста при повышении дозы Сандостатина® ЛАР с 20 до 30 мг в месяц [11]. Все пациенты получали препарат в виде подкожных инъекций в постоянной дозировке в течение 4 недель и более до скрининга, из них 102 ранее перенесли хирургическое вмешательство и/или лучевую терапию. У 22 (14,6 %) пациентов с уровнем гормона роста более 5,0 нг/мл после2 инъекций Сандостатина® ЛАР 20 мг доза препарата была увеличена до 30 мг. В этой группе пациентов средний уровень гормона роста снизился с 5,4 ± 3,1 нг/мл в начале терапии до 4,6 ± 2,3 нг/мл через 4 недели после шестой инъекции Сандостатина® ЛАР в дозе 30 мг и составил 4,0 ± 2,8 нг/мл к 48-й неделе лечения. Средние исходные уровни гормона роста у пациентов, потребовавших повышения дозы Сандостатина® ЛАР до 30 мг, были выше, чем у больных, продолжавших лечение Сандостатином® ЛАР в дозе 20 мг, или у которых была проведена титрация дозы до 10 мг – 5,4; 2,5 и 0,8 нг/мл соответственно.
R. Cozzi и соавт. провели исследование титрации дозы Сандостатина® ЛАР с целью нормализации уровня ИРФ-1 [12]. 110 пациентов (из них 59 с хирургическим вмешательством и/или лучевой терапией в анамнезе) получали терапию Сандостатином® ЛАР в дозе 20 мг ежемесячно в течение 3 месяцев, после чего, если уровень ИРФ-1 по-прежнему был выше нормы, дозу препарата повышали до 30 мг в месяц. Если уровень ИРФ-1 составлял менее 50 % от верхней границы нормы, дозу Сандостатина® ЛАР снижали до 10 мг. Медиана длительности лечения составила 30 месяцев (диапазон: 18–54 месяца). У 40 пациентов с увеличением дозы Сандостатина® ЛАР с 20 до 30 мг в месяц после 3 месяцев терапии наблюдалось значительное снижение среднего уровня ИРФ-1 с 482 ± 26 до 435 ± 29 нг/мл (р < 0,05). У этих пациентов также наблюдалось снижение среднего уровня гормона роста с 5,3 до 4,9 нг/мл, но эти различия были статистически незначимыми. У пациентов, получавших Сандостатин® ЛАР после хирургического вмешательства (терапия второй линии) или в качестве первичной терапии, достигнуты сравнимые уровни гормона роста и ИРФ-1. В группе пациентов, которым повысили дозу до 30 мг, средние исходные уровни гормона роста были выше, чем в группе больных, продолживших лечение в дозе 20 мг, или у пациентов с дозой, сниженной до 10 мг.
При обследовании 33 пациентов с отсутствием ремиссии акромегалии после предшествующего хирургического вмешательства и/или лучевой терапии D.O. Yetkin и соавт. установили, что к 40 месяцам лечения с титрацией дозы Сандостатина® ЛАР с 20 мг до 30 и 40 мг, нормализация уровней гормона роста и ИРФ-1 может быть достигнута у 60 и 29 % больных соответственно [16]. При повышении дозы Сандостатина® ЛАР было достигнуто значительное снижение уровней гормона роста в течение 40-месячного периода наблюдения по сравнению со значениями до лечения; уровни ИРФ-1 также были значительно ниже уже через 6 месяцев (р = 0,01). Отмечено, что повышение дозы Сандостатина® ЛАР до 40 мг требовалось чаще пациентам с инвазией соматотропиномы в кавернозный синус по сравнению с пациентами с неинвазивными опухолями (37,5 и 10 % соответственно) [16]. При этом к концу исследования отмечено снижение объема опухоли (медиана [межквартильный диапазон]) с 1,18 [0,08–3,50] см3 исходного до 0,21 [0–2,1] см3 к концу исследования, р = 0,08).
В 48-недельном рандомизированном исследовании по сравнению исходов хирургического и медикаментозного лечения, проведенном A. Colao. и соавт. [17], у большинства пациентов, получавших аналоги соматостатина в качестве первой линии лечения, доза Сандостатина® ЛАР была повышена с 20 до 30 мг. Ремиссия заболевания (т. е. уровень гормона роста ≤ 2,5 нг/мл и нормализация уровня ИРФ-1) через 24 и 48 недель лечения Сандостатином® ЛАР была достигнута у 25,0 и 27,5 % больных соответственно. Среди пациентов, рандомизированных для хирургического вмешательства (n = 41), частота ремиссии заболевания через 24 и 48 недель после операции была выше, составив 49 и 39 %, но различие было статистически значимым только для сравнения на 24-й неделе (р = 0,047). Хотя общая частота эффективного лечения для Сандостатина® ЛАР в этом исследовании оказалась довольно низкой; 48 недель – это относительно небольшой период лечения, и , согласно имеющимся наблюдениям, при длительной терапии отмечается повышение ответа на Сандостатин® ЛАР [21]. После хирургического лечения 49 % пациентов потребовалось дальнейшее применение аналогов соматостатина. Кроме того, авторы отметили, что биохимический контроль, быстро достигнутый после хирургического вмешательства, не всегда оказывался стойким: у трех пациентов с биохимическим контролем через 24 недели после операции через 48 недель после хирургического вмешательства зафиксировано повышение показателей гормона роста и ИРФ-1. Как и ожидалось, в ходе исследования у 95 % пациентов, перенесших хирургическое вмешательство, наблюдалось значительное (более 20 % от исходного) уменьшение объема опухоли. Несмотря на то что к концу исследования полный биохимический контроль был достигнут только у 28 % пациентов, получавших лекарственную терапию, сравнимое уменьшение объема опухоли было достигнуто у 73 % пациентов из группы Сандостатина® ЛАР, причем наблюдалось прогрессирующее снижение объема опухоли в среднем на 21 % после 24 недель лечения и на 35 % после 48 недель.
A. Giustina и соавт. выдвинули гипотезу, что повышение частоты или дозы инъекций Сандостатина® ЛАР может позволить достичь лучших результатов. В проспективное многоцентровое исследование [22] были включены 26 пациентов, у которых на фоне предшествующей терапии аналогами соматостатина уровень гормона роста снизился на 50 % и более (тем самым была подтверждена чувствительность к терапии), но не был достигнут оптимальный биохимический контроль. Этих больных рандомизировали для получения Сандостатина® ЛАР в дозе 60 мг в месяц (высокая доза) или Сандостатина® ЛАР по 30 мг каждые 3 недели (высокая частота инъекций); длительность лечения составила 24 недели. Исследователи обнаружили, что в группе высокой дозы Сандостатина® ЛАР снижение уровней ИРФ-1 и гормона роста было более выраженным, чем при терапии с высокой частотой инъекций. Снижение уровня ИРФ-1 было достигнуто у 10 (91 %) из 11 больных, получавших Садостатин® ЛАР по 60 мг в месяц, и у 8 (53 %) из 15 пациентов, получавших инъекции Сандостатина® ЛАР в дозе 30 мг каждые 3 недели (р < 0,05). После 24 недель лечения у 4 (36 %) пациентов, получавших Сандостатин® ЛАР в высокой дозе, была отмечена нормализация уровня ИРФ-1, и ни у одного больного из группы с частыми инъекциями (р = 0,02). В группе высокой дозы было зафиксировано значительное снижение медианы уровня гормона роста после 12 недель лечения (p < 0,05) и медианы уровня ИРФ-1 после 24 недель лечения. В группе с высокой частотой инъекций этих изменений зафиксировано не было. У 3 пациентов, получавших высокую дозу препарата, к окончанию участия в исследовании были достигнуты уровни гормона роста менее 2 нг/мл; такого эффекта не было отмечено ни у одного из пациентов с высокой частотой инъекций (р = 0,06). Даже в этом относительно коротком исследовании у нескольких пациентов, несмотря на отсутствие ремиссии на фоне предшествующей терапии в дозе 30 мг в месяц, после увеличения дозы до 60 мг была достигнута и нормализация ИРФ-1, и снижение уровня гормона роста до уровня < 2 нг/мл.
Безопасность
Согласно полученным данным, Сандостатин® ЛАР в дозах до 40 мг в месяц [8–10, 16] и даже в более высокой дозе – 60 мг в месяц, при длительности терапии более 24 недель [22] переносился хорошо. Наиболее распространенные нежелательные явления при терапии Сандостатином® ЛАР, равно как и другими аналогами соматостатина (регистрируемые приблизительно у 30 % пациентов), включали желудочно-кишечные симптомы, такие как тошнота, вздутие живота, спазмы кишечника и диарея. Большинство явлений было легким или умеренным и носило транзиторный характер [23]. Локальные реакции, возникавшие в области инъекции, также были легкими и быстро преходящими. В ряде исследований были отмечены изменения в желчном пузыре, такие как желчный сладж и желчные камни. Эти явления в большинстве случаев протекали бессимптомно и поддавались консервативной терапии [21, 23].
В исследовании с повышением дозы препаратов у 56 пациентов с de novo акромегалией, проведенном A. Colao и соавт. [11], терапия Сандостатином® ЛАР в целом переносилась хорошо даже при применении дозы 40 мг. Как и в других исследованиях, наиболее распространенными и нежелательными были явления со стороны желудочно-кишечного тракта (64,3 % – дискомфорт в области живота; 14,3 % – стеаторрея и 44,6 % – вздутие живота), при этом у 7 (29,9 %) женщин зафиксировано выпадение волос. В 46 (82,2 %) случаев побочные эффекты прошли самостоятельно. В оставшихся 10 (17,8 %) случаях потребовалась терапия препаратами панкреатических ферментов в течение 3–6 месяцев. Бессимптомный холелитиаз был выявлен у 15 пациентов на момент постановки диагноза и еще у 15 больных – к окончанию лечения Сандостатином® ЛАР.
В проведенном D.O. Yetkin и соавт. [16] 40-месячном исследовании у пациентов с персистирующей акромегалией, несмотря на предшествующее хирургическое вмешательство или лучевую терапию, частота побочных эффектов на фоне терапии Сандостатином® ЛАР была “ограниченной” с прекрасной приверженностью долговременной терапии у пациентов, получавших Сандостатин® ЛАР в дозе 40 мг в месяц. Исследователи сообщили о выявлении камней в желчном пузыре у 12 пациентов, у 6 из которых была выполнена холецистэктомия.
В иссследовании A. Giustina и соавт. [22] с применением Сандостатина® ЛАР в высокой дозе или с высокой частотой инъекций увеличения частоты нежелательных явлений, связанного с повышением дозы, не зафиксировано. В целом у 14 (50 %) из 28 пациентов, подлежавших оценке безопасности, были зафиксированы побочные эффекты. Из них у 5 (17,9 %) были легкие или умеренные по тяжести явления со стороны желудочно-кишечного тракта (пять случаев диареи, два – вздутия живота и два – болей в животе). У одного больного был обнаружен бессимптомный холелитиаз, причиной которого посчитали исследуемый препарат. В группе высоких доз препарата отмечено снижение медианы содержания гликозилированного гемоглобина (HbA1c, с 6,12 % до лечения до 5,78 % после 24 недель лечения), в группе с высокой частотой инъекций этих изменений не зафиксировано. На фоне терапии Сандостатином® ЛАР приблизительно у 15 % пациентов также регистрировалось нарушение толерантности к глюкозе с развитием умеренной гипергликемии [24].
В 4-летнем исследовании применения Сандостатина® ЛАР в дозе до 30 мг клинически значимого повышения глюкозы плазмы натощак отмечено не было [12]. Из 23 включенных в исследование пациентов с сопутствующим сахарным диабетом рецидив гипергликемии наблюдался у 2 больных, улучшение – у 2 пациентов и ухудшение – у 1 пациента. Повышение уровня HbA1c выше верхней границы нормы отмечено у 20 (18 %) пациентов без диабета, у одного из которых HbA1c составил более 6,5 % [12]. Тем не менее в 9-летнем исследовании по применению Сандостатина® ЛАР в дозах до 30 мг в месяц не было выявлено изменений уровней глюкозы плазмы натощак, HbA1c или холестерина, но зарегистрировано значительное снижение уровня триглицеридов [13].
В сравнительном исследовании эффективности хирургического вмешательства или терапии аналогами соматостатина у 100 пациентов с акромегалией наблюдалось схожее снижение толерантности к глюкозе в группе как оперированных больных, так и медикаментозного лечения не менее 60 месяцев [25].
Таким образом, терапия Сандостатином® ЛАР в высоких дозах (30 мг в месяц и выше) характеризуется хорошей переносимостью. При повышении дозы более 30 мг в месяц сохраняется профиль безопасности, схожий с таковым при терапии Сандостатином® ЛАР в стандартных дозах.
Заключение
Оптимизация дозы Сандостатина® ЛАР с целью достижения биохимического контроля является определяющей в лечении пациентов. В обновленном руководстве по диагностике и лечению акромегалии (2009) S. Melmed и соавт. подчеркнули необходимость индивидуального подбора дозы медикаментозной терапии для улучшения результатов лечения [26]. При тщательном мониторинге уровней гормона роста и ИРФ-1, адекватном повышении доз Сандостатина® ЛАР до 30 и40 мг возможно достичь биохимического контроля акромегалии у значительной (до 80 %) части пациентов [21], в то время как в среднем доля пациентов, достигающих биохимического контроля на фоне медикаментозной терапии аналогами соматостатина, не превышает 60 %.
Кроме того, у 70 % от общего числа пациентов и почти у 100 % больных, получавших Сандостатин® ЛАР в качестве терапии первой линии, зафиксировано уменьшение объема опухоли более чем на 20 % от исходного. В ряде исследований [8, 10, 11, 14, 15, 17] после увеличения дозы Сандостатина® ЛАР до 30 мг и выше в месяц отмечено заметное клиническое улучшение. В одном исследовании, в котором проводили изучение качества жизни пациентов по данным специального опросника для акромегалии, было отмечено улучшение качества жизни больных акромегалией на фоне применения высоких доз препарата [17].
Терапия Сандостатином® ЛАР в целом характеризовалась хорошим профилем безопасности и переносимости. Стоит отметить, что в исследованиях с применением Сандостатина® ЛАР в дозах 30, 40 и даже 60 мг, в т. ч. в течение длительного времени, не возникало сомнений в отношении безопасности.
Таким образом, применение Сандостатина® ЛАР в высоких (30 мг и более в месяц) дозах повышает эффективность достижения биохимического контроля активной акромегалии, не ухудшая при этом профиль безопасности данного препарата.
Информация об авторе:
Иловайская Ирэна Адольфовна – старший научный сотрудник отделения терапевтическойэндокринологии МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского.
E-mail: irena.ilov@yandex.ru
