ISSN 2073–4034
eISSN 2414–9128

Эффективность осельтамивира в профилактике и лечении гриппа у детей

Белан Э.Б., Никифорова Е.М.

Волгоградский государственный медицинский университет, кафедра иммунологии и аллергологии, Волгоград, Россия
Осельтамивир является ингибитором нейраминидазы вируса гриппа и подавляет репродукцию подтипов возбудителя А и В. Препарат способствует сокращению продолжительности симптомов гриппа (длительность лихорадочного периода, головная боль, кашель), а также снижает частоту осложнений (отит и др.) у детей 0–18 лет. Эффективность осельтамивира не подтверждена, если грипп развивается у больных бронхиальной астмой и/или препарат назначается позже 48 часов от начала заболевания. Препарат является самостоятельным средством химиопрофилактики гриппа у лиц, контактировавших с инфицированными.

Ключевые слова

грипп
осельтамивир

Введение

Грипп представляет собой одну из наиболее тяжелых форм сезонных острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ), которая наносит серьезный медико-социальный и экономический ущерб обществу. Доля лабораторно подтвержденного гриппа в этиологической структуре ОРВИ составляет 3,71% у взрослых и 35,39% у детей старше 6 (до 16) лет. При этом осложнения (преимущественно со стороны нижних дыхательных путей и среднего уха) наблюдаются у 10–15% больных, в т.ч. в группах риска у 30% пациентов [1].

Резкое снижение заболеваемости ОРВИ в первые годы пандемии COVID-19 благодаря строгому соблюдению санитарно-профилактических мер (социальное дистанцирование, барьерные средства, проведение дезинфекционных мероприятий, переход на дистанционный формат обучения, работы и т.д.) подтвердило их эффективность в отношении и других респираторных инфекций. Вместе с тем ослабление противоэпидемического режима к настоящему времени на фоне снижения популяционного иммунитета к сезонным инфекциям в целом и гриппу в частности создало благоприятные условия для возобновления эпидемического характера инфекции. Более того, оказался сниженным и популяционный иммунитет к штаммам, не доминировавшим в течение длительного времени, что еще более осложняет ситуацию и ставит перед необходимостью проведения комплексных лечебно-профилактических мер [2].

Патогенез и возбудители

В современных условиях меры для защиты населения должны не только включать эффективные санитарно-противоэпидемические мероприятия, в т.ч. иммунопрофилактику, но и обеспечивать рациональное применение эффективных и доступных терапевтических средств [2, 3].

В настоящее время известны четыре типа вирусов гриппа (сем. Ortomyxoviridae), на основании антигенной структуры нуклеокапсидного S-белка относящихся к одному из четырех родов (a-, β-, γ- и δ-influenzavirus, ранее известные как A, B, C и D соответственно). Причиной заболеваний человека считаются А, В и С, при этом развитие эпидемий связано преимущественно с первыми двумя.

Патогенные свойства возбудителей вызваны в первую очередь поверхностными белками – нейраминидазой (N) и гемагглютинином (H). Основой штаммообразования внутри родов являются не только шифт и дрейф, но и различная комбинация этих белков на поверхности вирусов. В настоящее время среди людей циркулируют вирусы гриппа подтипов A(H1N1) и A(H3N2). Подтип A(H1N1) также обозначается как A(H1N1)pdm09, поскольку вызвал пандемию 2009 г. и впоследствии сменил вирус сезонного гриппа A(H1N1), циркулировавший до 2009 г. Известно, что пандемии вызывали только вирусы гриппа типа А.

Представители рода Betainfluenzavirus подразделяются на линии (но не на подтипы). Циркулирующими в настоящее время являются принадлежащие к линиям В/Ямагата и В/Виктория.

Вирус гриппа С (Gammainfluen-zavirus) – наименее патогенный член семейства и не ассоциируется с тяжелым течением и пандемическим характером инфекции. Представители рода Deltainfluenzavirus инфицируют преимущественно крупный рогатый скот, но не людей [4].

Существенную проблему для здравоохранения представляет генетическая пластичность патогенных для человека ортомиксовирусов, обусловливающая крайне высокую изменчивость возбудителя (в первую очередь гемагглютинина и нейраминидазы) и его способность уходить от иммунного ответа, что усложняет проведение иммунопрофилактических и лечебных мероприятий [2, 5].

Профилактика и лечение гриппа

В настоящее время фармакологический противогриппозный арсенал располагает большим набором вакцин, а также средствами, специфически подавляющими репродукцию возбудителя. Фармакоэкономические затраты на вакцинацию против гриппа и терапию ингибиторами нейраминидазы в настоящее время сопоставимы [5, 6], однако по разным причинам иммунопрофилактика не обеспечивает полного прекращения циркуляции вируса в обществе (вследствие антивакцинальной настроенности части общества, возможной неэффективности или неполной эффективности у части пациентов, возможного несовпадения антигенной структуры циркулирующего, вакцинных штаммов и т.д.).

В этих условиях целесообразна специфическая химиопрофилактика гриппа, эффективность которой составляет 70–90%. Следует учитывать, что как химиопрофилактика, так и химиотерапия не являются альтернативой вакцинации, а также не влияют на ее эффективность. В случае же заболевания средства, подавляющие репродукцию вируса, являются средством этиотропной терапии и должны включаться в терапевтический комплекс.

К средствам, специфически вмешивающимся в репродуктивный цикл вируса гриппа, в настоящее время относят производные адамантана (римантадин, адамантадин), ингибирующие матриксный белок М2 и препятствующие «раздеванию» вируса гриппа; ингибиторы нейраминидазы: осельтамивир (фармакологическая группа: противовирусное средство; код по АТХ J05AH02; активен в отношении вирусов гриппа А и В), занамивир, перамивир, ланинамивир; ингибиторы гемагглютинина (умифеновир); ингибиторы РНК-полимеразы (балоксавира марбоксил, фавипиравир) [4].

Активность ингибиторов нейраминидазы реализуется на уровне высвобождения вирусных частиц из инфицированной клетки, препятствуя отделению новых вирионов друг от друга и предотвращая инфицирование новых клеток (рис. 1). Препараты с антинейраминидазным действием «имитируют» структуру натуральных субстратов каталитического сайта NA, что «привлекает» вирус к большему взаимодействию с ними [6].

172-1.jpg (210 KB)

Резистентность к ингибиторам нейраминидазы обусловлена мутациями в соответствующих генах, что, однако, не исключает сохранения чувствительности к другим препаратам с данным механизмом действия [7–9].

Естественная резистентность к осельтамивиру к настоящему времени не обнаружена [10], но известно, что повышению риска селекции мало(не)чувствительных штаммов может способствовать использование субоптимальной дозы препарата. Так, в исследовании японских авторов использование более низкой дозы препарата вело к возрастанию доли резистентных штаммов до 18%, в т.ч. в одном случае у ребенка отмечено появление новой мутации (N294S) [11]. В то же время, по данным отчета Technology Assessment Report commissioned by the NHS R&D HTA Programm on behalf of the National Institute of Health and Clinical Excellence (2008), при применении препарата в лицензированной дозе резистентность к нему регистрировалась у 3 (0,3%) из 1038 взрослых и подростков и у 2 (1,16%) из 173 детей [12].

В 2018–2019 гг. в Казахстане выполнено исследование, в ходе которого изучалась резистентность изолятов вируса гриппа из различных регионов, в т.ч. пограничных с РФ, к присутствующим на рынке противовирусным средствам [13]. В ходе исследования показана гетерогенная чувствительность выделенных штаммов к ним, однако наиболее часто чувствительность сохранялась к осельтамивиру (более 80%) как для штаммов вируса гриппа А/Н1N1, так и для вируса гриппа В, при этом не требовалось повышения дозы осельтамивира [13]. Возможность назначения препарата рассматривается в настоящее время как с терапевтической целью, так и в качестве химиопрофилактики у лиц групп риска при угрозе инфицирования [14].

В исследовании R.J. Whitley (2001) дети в возрасте от 1 года до 12 лет с подтвержденным диагнозом «грипп» получали в дополнение к стандартному терапевтическому комплексу плацебо или осельтамивир (2 мг/кг 2 раза в сутки 5 дней). Во второй группе при этом отмечено достоверное (p<0,05) сокращение средней продолжительности заболевания на 36 часов, в т.ч. средней длительности лихорадки и кашля на 25, 32 и 36 часов соответственно [15], а также имело место снижение риска развития отита как осложнения гриппа (относительный риск [ОР]=0,56; 95% доверительный интервал [95% ДИ]: 0,36–0,87]).

В систематическом обзоре более поздних исследований (Т. Jefferson et al.) (рис. 2) делается cледуюший вывод: применение препарата у детей 1–18 лет с профилактической целью значимо снижает как частоту заболеваемости гриппом, так и его продолжительность, если таковое развивается [16–18]. Вместе с тем данные нескольких исследований о терапевтической эффективности препарата оказались неоднозначными, что авторы связывают с различиями в дизайне [16–18]. Оказалось, что на результаты лечения с использованием осельтамивира существенно влияет преморбидный фон ребенка, в частности наличие бронхиальной астмы [19].

173-1.jpg (148 KB)

Результаты мета-анализа трех исследований, в которых изучалось влияние терапии осельтамивиром на продолжительность симптомов гриппа у детей с учетом коморбидной патологии, показали отсутствие эффекта в тех случаях, когда дети страдали бронхиальной астмой. В то же время четыре исследования, в которые были включены дети с отсутствием коморбидной патологии, продемонстрировали значительное сокращение продолжительности заболевания [19, 20] (рис. 3). Эти данные представляются важными для анализа результатов других исследований, в которых не учитывался преморбидный фон больных, а также лечения осельтамивиром начиналось позднее сроков, указанных в официальной инструкции [14].

174-1.jpg (245 KB)

Аналогичная закономерность зафиксирована и в плане развития осложнений. Так, если в целом убедительных данных о способности препарата снижать развитие осложнений получено не было, то дифференцированный анализ в зависимости от наличия/отсутствия бронхиальной астмы у ребенка выявил достоверное снижение такого риска, если ребенок не имел бронхиальной астмы [19, 20].

Несмотря на то что осельтамивир в настоящее время лицензирован для использования детьми старше 1 года, заболевание поражает и более младшую группу, что определяет необходимость проведения исследований и детей в возрасте до 12 месяцев жизни. В исследовании J.M. Mattila et al. (2021) эффективность препарата изучалась у детей первого года жизни с верифицированным диагнозом «грипп А или В» при подтвержденном отсутствии коинфицированности другими возбудителями ОРВИ. В исследование включались дети, поступившие в стационар в первые сутки от начала заболевания. Включение осельтамивира в терапевтический комплекс способствовало сокращению продолжительности заболевания при гриппе А с 253,5 до 82,1 часа (р=0,0003) и при гриппе В – с 173,9 до 110,0 часов (р=0,03) соответственно (рис. 4). Однако в тех случаях, когда лабораторно подтверждена коинфекция подтипами А и В, достоверного сокращения продолжительности симптомов показано не было (82,1 часа в группе сравнения и 110,0 часов в группе пациентов, получавших осельтамивир; р=0,20). При определении содержания вирусного антигена в назальном секрете значимое снижение концентрации имело место в группе сравнения и достигалось только на 5-й день лечения, среди пациентов, получавших осельтамивир, – в течение 1–2 дней [21].

175-1.jpg (178 KB)

Осельтамивир относится к препаратам, для которых не характерны серьезные побочные эффекты. Во многих исследованиях отмечается его хорошая переносимость и безопасность. По данным J. Qin et аl., побочные эффекты на фоне лечения осельтамивиром детей в возрасте 0–16 лет встречались в 51/506 случаев, в то время как в группе пациентов, получавших лечение без ингибиторов нейраминидазы, – 14/490 (p=0,0000) [19]. К наиболее частым побочным эффектам, которые регистрируются преимущественно у детей [19], относят головную боль, тошноту и рвоту, хотя не во всех случаях можно дать однозначный ответ, является ли симптом побочным эффектом лечения или симптомом гриппа [14, 21]. По данным J.M. Mattila et al., наиболее частым побочным эффектом у детей первого года жизни оказалась тошнота после приема первой дозы препарата. В большинстве случаев она была незначительной и исчезала на 2-й день лечения. Частота диареи составила 57,1% в группе сравнения и 45,2% в группе получавших осельтамивир, при этом у большей части пациентов она имела место еще до начала лечения [21].

Нарушения со стороны нервной системы как у взрослых, так и у детей несколько чаще, но относятся к редким. Так, по данным систематического обзора оценки эффективности осельтамивира [16], различные нарушения, включая депрессию, нарушения сна, тревожность, встречались у 47 (2,35%) из 2000 больных против 19 (1,32%) из 1434 (р=0,0312).

Заключение

Таким образом, осельтамивир является эффективным и достаточно безопасным препаратом, вмешивающимся в репродукцию α- и Betainfluenzavirus, который может быть использован в качестве постэкспозиционной профилактики и лечения гриппа А, В и D, в т.ч. у детей.

Список литературы

1. Кардаш О.Ф. Осельтамивир: применение при гриппе. Рецепт. 2020;23(1):116–20.

2. Методические рекомендации «Грипп и другие ОРВИ в период продолжающейся пандемии COVID-19: профилактика и лечение» (утв. Федеральным медико-биологическим агентством 10 ноября 2022 г.)

3. Касымова Е.Б., Башкина О.А., Галимзянов Х.М.и др. Оптимизация фармакотерапии у детей с острой Эпштейна–Барр вирусной инфекцией. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2014;77(1):26–9.

4. Li G., Yue T., Zhang P., et al. Drug Discovery of Nucleos(t)ide Antiviral Agents: Dedicated to Prof. Dr. Erik De Clercq on Occasion of His 80th Birthday. Molecul. 2021;26(4):923. Doi: 10.3390/molecules26040923.

5. Stiver G. The treatment of influenza with antiviral drugs. CMAJ. 2003;168(1):49–56.

6. Петров В.И., Белан Э.Б. Противовирусные средства. М., 2012. 224 с.

7. Collins P.J., Haire L.F., Lin Y.P., et al. Crystal structures of oseltamivir-resistant influenza virus neuraminidase mutants. Nature. 2008;453(7199):1258–61. Doi: 10.1038/nature06956.

8. Hanpaibool C., Leelawiwat M., Takahashi K., Rungrotmongkol T. Source of oseltamivir resistance due to single E119D and double E119D/H274Y mutations in pdm09H1N1 influenza neuraminidase. J Comput Aided Mol Des. 2020;34(1):27–37. Doi: 10.1007/s10822-019-00251-7.

9. Macesic N., Laplante J.M., Aaron J.G., et al. Baloxavir treatment of oseltamivir-resistant influenza A/H1pdm09 in two immunocompromised patients. Transpl Infect Dis. 2021;23(3):e13542. Doi: 10.1111/tid.13542.

10. McKimm-Breschkin J., Trivedi T., Hampson A., et al. Neuraminidase sequence analysis and susceptibilities of influenza virus clinical isolates to zanamivir and oseltamivir. Antimicrob Agents Chemother. 2003;47(7):2264–72. Doi: 10.1128/AAC.47.7.2264-2272.2003.

11. Kiso M., Mitamura K., Sakai-Tagawa Y., et al. Resistant influenza A viruses in children treated with oseltamivir: descriptive study. Lancet. 2004;364(9436):759–65. Doi: 10.1016/S0140-6736(04)16934-1.

12. Tappenden P., Jackson R., Cooper K., et al. Amantadine, oseltamivir and zanamivir for the prophylaxis of influenza (including a review of existing guidance no. 67): a systematic review and economic evaluation. Health Technol Assess. 2009;13(11):iii, ix–xii, 1–246. Doi: 10.3310/hta13110.

13. Глебова Т.И., Кливлеева Н.Г., Лукманова Г.В. и др. Чувствительность к противовирусным препаратам штаммов вируса гриппа, выделенных в различных регионах Казахстана в 2018–2019 гг. Инфекция и иммунитет. 2021;11(6):1159–66.

14. Осельтамивир. Официальная инструкция, зарегистрированная Минздравом РФ.

15. Whitley R.J., Hayden F.G., Reisinger K.S., et al. Oral oseltamivir treatment of influenza in children. Pediatr Infect Dis J. 2001 Feb;20(2):127-33. doi: 10.1097/00006454-200102000-00002. Erratum in: Pediatr Infect Dis J. 2001;20(4):421.

16. Jefferson T., Jones M., Doshi P., et al. Oseltamivir for influenza in adults and children: systematic review of clinical study reports and summary of regulatory comments. BMJ. 2014;348:g2545. Doi: 10.1136/bmj.g2545.

17. Lee J.J., Smith M., Bankhead C., et al. Oseltamivir and influenza-related complications in children: a retrospective cohort in primary care. Eur Respir J. 2020;56(5):1902246. Doi: 10.1183/13993003.02246-2019.

18. Malosh R.E., Martin E.T., Heikkinen T., et al. Efficacy and Safety of Oseltamivir in Children: Systematic Review and Individual Patient Data Meta-analysis of Randomized Controlled Trials. Clin Infect Dis. 2018;66(10):1492–500. Doi: 10.1093/cid/cix1040.

19. Qin J., Lin J., Zhang X., et al. Evaluation of the Clinical Effectiveness of Oseltamivir for Influenza Treatment in Children. Front Pharmacol. 2022;13:849545. Doi: 10.3389/fphar.2022.849545.

20. Mitamura K., Sugaya N., Nirasawa M., et al.

21. Mattila J.M., Vuorinen T., Waris M., et al. Oseltamivir treatment of influenza A and B infections in infants. Influenza Other Respir Virus. 2021;15(5):618–24. Doi: 10.1111/irv.12862.

Об авторах / Для корреспонденции

Автор для связи: Элеонора Борисовна Белан, д.м.н., профессор, зав. кафедрой иммунологии и аллергологии, Волгоградский государственный медицинский университет, Волгоград, Россия; belan.eleonora@yandex.ru; ORCID: https://orcid.org/0000-0003-2674-4289 

Также по теме

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.