Вирус папилломы человека (ВПЧ) – мелкий вирус, относится к роду А семейства Papovaviridea, сохраняется при температуре 50°С в течение 30 минут, устойчив к эфирам и спиртам. Геном вируса представлен в виде двусприральной кольцевидно закрученной ДНК.
ВПЧ известен с давних времен. Так, о половом пути передачи вируса впервые заговорили в 1954 г. T.J. Barrett и соавт. при наблюдении за женщинами, проживавшими в Америке. В 2008 г. немецкому ученому Harald zur Hausen была присуждена Нобелевская премия за изучение роли ВПЧ в генезе рака шейки матки (РШМ) [1]. В настоящее время изучение проблемы папилломавирусной инфекции не теряет своей актуальности в связи с широкой распространенностью, высокой контагиозностью и онкогенностью вируса, неоднозначностью рекомендаций по терапии патологии шейки матки в комбинации с ВПЧ [2].
Распространенность ВПЧ у женщин, согласно мировым исследованиям, составляет 1,4–25,6%. Чаще инфицирование происходит в первые 1–3 года от начала половой жизни, в последующие 1–1,5 года у 70–80% может произойти спонтанная элиминация. В противном случае вирус остается в организме, способствуя в последующем развитию фоновых и предраковых заболеваний шейки матки, однако РШМ развивается только у 1% инфицированных. Согласно статистическим данным, за последние годы отмечается рост заболеваемости РШМ, который в 17% случаев приводит к летальному исходу [3].
Существует более 100 различных типов ВПЧ. В биоптатах, полученных от больных РШМ в 99% случаев выявляется тот или иной тип вируса, при этом наиболее часто выявляют 16-й и 18-й типы. Помимо РШМ вирусы, обладающие высокоонкогенными свойствами, могут приводить к развитию злокачественных новообразований вульвы, влагалища и анальной зоны [3, 4]. Остается спорным вопрос о возможной передаче вируса при орогенитальных сексуальных контактах. Тем не менее частота выявления ВПЧ при онкопатологии полости рта, глотки и гортани составляет примерно 20% [3, 5].
На сегодняшний день ВПЧ-инфекция является одной из наиболее распространенных и важных, передаваемых половым путем (ИППП).
В связи с преимущественным половым путем передачи вируса пик заражения приходится на период наибольшей сексуальной активности (18–25 лет). Частота дисплазий шейки матки возрастает после 30 лет, наибольшая частота встречаемости приходится на 45 лет [1]. Согласно литературным источникам, в настоящее время средний возраст больных карциномой in situ составляет 29 лет, в то время как 15,2% инвазивного рака диагностируется в возрасте 20–34 года. В последние годы в России наблюдается рост онкологической патологии. В структуре злокачественных заболеваний РШМ занимает второе место после рака молочной железы, третье – в структуре смертности [4].
Факторами риска инфицирования ВПЧ служат молодой возраст, раннее начало половой жизни, частая смена половых партнеров, пренебрежение барьерной контрацепцией, наличие воспалительных заболеваний нижних отделов гениталий (вульвовагиниты, цервициты), бактериальный вагиноз, иммунодефицитные состояния [1–3, 6]. При имеющемся инфицировании ВПЧ сопутствующими факторами для развития цервикальной неоплазии помимо перечисленных являются биологическая незрелость эпителия шейки матки (молодой возраст), короткий период от менархе до коитархе, курение, сексуальная распущенность, сопутствующие ИППП (гонорея, трихомониаз, сифилис, хламидийная инфекция, инфицирование вирусом простого герпеса), вагинальный дисбиоз, беременность, нарушения местного иммунитета [1–4, 6].
С учетом перечисленных факторов риска особую обеспокоенность врачей всего мира вызывает репродуктивное здоровье детей и подростков на фоне снижения численности данной возрастной группы. Раннее начало половой жизни и как следствие – высокая частота инфицирования различными ИППП, в т.ч. ВПЧ; низкий процент пользователей современными эффективными средствами контрацепции; промискуитет; растущая частота курения – далеко не весь перечень особенностей поведения современных подростков. В настоящее время средний возраст начала половой жизни – 17 лет (15–21 год). Инфицирование ВПЧ в возрастной группе 13–21 года составляет 38,2%. В Москве в 2011 г. 27,5% девочек-подростков в возрасте 14–17 лет вели активную сексуальную жизнь. Среди них инфицированность высоко- онкогенными типами ВПЧ составила 17,2% [4].
Следует также отметить особенности строения шейки матки у девочек-подростков – преобладание циллиндрического и метапластического эпителия, большая площадь незрелого эпителия, что создает благоприятные условия для активности ВПЧ [4]. Наиболее уязвимым для ВПЧ местом является скопление незрелых делящихся клеток – стык многослойного плоского и циллиндрического эпителия (зона трансформации). Инвазия вируса происходит через микроповреждения тканей и возникает инфицирование незрелых делящиеся клеток эпителия. На начальных стадиях вирусные частицы не внедряются в геном клетки-хозяина. Впоследствии вирусный геном интегрируется в клетку и воспроизводится только вместе с ней, а активность генов, кодирующих онкогены ВПЧ, нарушает процессы созревания и дифференцировки эпителиоцитов. Эти процессы лежат в основе дисплазии [1].
Согласно литературным данным, у 50% инфицированных наблюдается асимптомное течение заболевания. Резервуаром вируса в организме человека могут служить уретра, бартолиниевы железы, семенная жидкость, предстательная железа. Среди проявлений наиболее частыми служат остроконечные кондиломы и аногенитальные бородавки (23,5% на 10 тыс. населения России, по данным на 1999 г., 36% – среди женщин европейских стран до 25 лет) [1]. Также могут встречаться различные фиброэпителиальные образования на поверхности кожи и слизистых оболочек (на тонкой ножке и широком основании) в виде одиночных узелков либо множественных выростов (по типу «цветной капусты»). Остроконечные кондиломы чаще располагаются в области малых половых губ, влагалища, шейки матки, ануса. В отсутствие видимых глазом проявлений в ходе дополнительного обследования (кольпоскопии, гисто- или цитологическом исследовании) обнаруживаются плоские кондиломы, различные поражения многослойного плоского и метапластического эпителия, цервикальная интраэпителиальная неоплазия (CIN I – Cervical Intraepithelial Neoplasia I, CIN II, CIN III) [1, 6].
Особенностью ВПЧ-инфекции является наличие признаков сопутствующего вагинита и/или цервицита (82–83%). Нарушения микробиоценоза влагалиша и цервикального канала являются кофактором канцерогенеза. Например, анаэробные микроорганизмы в процессе своей жизнедеятельности выделяют нитрозамины, которые повреждают влагалищный эпителий. Факторы агрессии выделяют и грибы рода Candida. Кроме того, нарушения микрофлоры влагалища приводят к изменениям локального иммунитета, снижению выработки иммуноглобулинов А (S-IgA), что также способствует персистенции ВПЧ, увеличению площади атипичного со сниженной концентрацией гликогена эпителия шейки. При хроническом цервикальном воспалении происходит миграция натуральных киллеров и фагоцитов, которые высвобождают медиаторы воспаления, ассоциированные с CIN и РШМ, а также происходит повышенная продукция антимикробных оксидантов, которые могут вызывать окислительные повреждения ДНК хозяина (Г.Н. Минкина, И.Б. Манухин, 2001).
Классификация ВПЧ-инфекции по клиническим проявлениям [1, 6]:
1. Клинические формы (видимые невооруженным глазом):
- экзофитные кондиломы (остроконечные кондиломы, вульгарные бородавки);
- симптоматические CIN на ранних стадиях — койлоцитоз, дискератоз в отсутствие дисплазии (плоские кондиломы).
2. Субклинические формы (невидимые невооруженным глазом и бессимптомные, выявляемые только при кольпоскопии и/или цитологическом или гистологическом исследовании):
- плоские бородавки (структура с множеством койлоцитов);
- малые формы (поражения многослойного плоского и метапластического эпителия с единичными койлоцитами).
3. Латентные формы (отсутствие морфологических или гистологических изменений при обнаружении ДНК ВПЧ) – наблюдатся у 50% инфицированных.
4. Цервикальная интраэпителиальная неоплазия:
- CIN I – слабовыраженная дисплазия;
- CIN II – выраженная дисплазия;
- CIN III – тяжелая дисплазия или carcinoma in situ.
Современные принципы ведения пациентов с клиническими проявлениями, связанными с ВПЧ, представлены в различных международных руководствах, таких как рекомендации CDC (Centers for Disease Control and Prevention, 2015), Всемирной организации здравоохранения. Основное лечение направлено на деструкцию папилломатозных очагов различными методами: подофиллотоксин крем или раствор, хирургическое удаление, лазерокоагуляция, радиоволновая хирургия, трихлоруксусная кислота, криодеструкция. Среди иммуномодуляторов рекомендуется использование крема имиквимод для местного применения. Аналогичные рекомендации представлены и в российских руководствах [7]. Однако ряд исследователей отмечают низкую эффективность и рецидивы заболевания на фоне деструкции очагов без иммунокорригирующей терапии ввиду отсутствия патогенетического лечения [6, 8].
Одним из немногих иммунотропных препаратов, в инструкции по применению которого указана терапия заболеваний, вызванных ВПЧ, является инозин пранобекс (Изопринозин). Он также входит в Европейскую классификацию методов лечения аногенитальных бородавок [7]. Инозин пранобекс — иммуномодулятор, стимулирующий противовирусную защиту организма. Препарат нормализует дефицит или дисфункцию клеточного иммунитета, индуцируя созревание и дифференцировку Т-лимфоцитов и Т1-хелперов, потенцируя индукцию лимфопролиферативного ответа в митогенных или антиген-активных клетках.
Инозин пранобекс моделирует цитотоксичность Т-лимфоцитов и натуральных киллеров, функцию Т8-супрессоров и Т4-хелперов, а также повышает количество IgG и поверхностных маркеров комплемента. Препарат повышает синтез интерлейкина-1 (ИЛ-1) и ИЛ-2, регулирует экспрессию рецепторов ИЛ-2, существенно увеличивает секрецию эндогенного интерферона γ и уменьшает продукцию ИЛ-4 в организме, а также усиливает действие нейтрофильных гранулоцитов, хемотаксис и фагоцитоз моноцитов и макрофагов [9].
В настоящее время накоплен огромный опыт применения Изопринозина, т.к. он используется с 1970-х гг. и зарегистрирован в большинстве стран Европы.
Цель исследования: оценить эффективность препарата Изопринозин в монотерапии и комбинированном лечении поражений вульвы, влагалища, шейки матки, ассоциированных с папилломавирусной инфекцией.
Материал и методы
Исследование проведено на базе консультативно-диагностической поликлиники клинического многопрофильного медицинского центра ГБОУ ВПО «Пермский государственный медицинский университет им. акад. Е.А. Вагнера» Минздрава РФ.
Демографические показатели основаны на данных официальной статистики отдела переписи населения и демографической статистики РОСТАТа территориального органа Федеральной государственной службы государственной статистики по Пермскому краю (ПЕРМЬСТАТ) за период с 1990 по 2014 г.
Проведено клинико-лабораторное обследование 372 женщин молодого фертильного возраста (19,1±0,23 года, 16–21 год), которое включило изучение анамнеза, клинические методы, бактериоскопическое исследование вагинального отделяемого и содержимого цервикального канала (окраска по Грамму); цитологическое исследование материала с шейки матки; полимеразную цепную реакцию – ПЦР (выявление ВПЧ); расширенную кольпоскопию. Пациентки с положительным тестом на Chlamydia trachomatis, Mycoplasma genitalium, вирус простого герпеса были исключены из дальнейшего исследования.
Поводом для обращения послужило проведение планового периодического осмотра с целью определения физкультурной группы. Студенки вузов Перми – 223 (59,9%) человека и учащиеся сузов – 149 (40,1%) человек.
Результаты и обсуждение
Ретроспективный анализ демографических показателей показал снижение численности населения Перми на 103 850 человек за 17 лет (1990–2007). Начиная с 2010 г. отмечается постепенный прирост населения. Интересные данные получены при рассмотрении структуры женского населения за 1990–2014 гг. Отмечается почти двукратное уменьшение числа детей (0–14 лет) на 48 270 человек и подростков (15–18 лет) на 14 912 человек. Это свидетельствует о неблагоприятной демографической ситуации и истощении репродуктивного потенциала.
В сложившихся условиях крайне важным направлением в работе врачей различных специальностей становятся охрана репродуктивного здоровья, своевременное лечение и профилактика заболеваний репродуктивной сферы. В многочисленных исследованиях последних лет показано, что инфекционно-воспалительные процессы, в частности, во влагалище и шейке матки участвуют в развитии акушерско-гинекологической патологии, определяющей жизнь и здоровье не только матери, но и плода.
Анализ анамнестических данных не выявил каких-либо особенностей менструальной функции. Средний возраст менархе составил 13,1±0,31 года, продолжительность менструации – 5,3±0,11 дня, длительность цикла – 28,6±0,28 дня. Средний возраст начала половой жизни – 17,5±0,19 года. При сравнении данных учащихся сузов и вузов наблюдали различия по возрасту коитархе: учащиеся сузов – 15,4±0,51, студентки вузов – 17,6±0,18 года.
Проведена оценка факторов риска инфицирования ВПЧ. Различные факторы риска выявлены у 336 (90,3%) пациенток, среди них лидирующим было нерегулярное применение барьерной контрацепции – 317 (94,3%); на втором месте зарегистрировали раннее начало половой жизни (до 18 лет) – 134 (39,9%) человека; на третьем – наличие в анамнезе воспалительных и невоспалительных заболеваний нижних отделов гениталий (вульвовагиниты, цервициты) – 82 (24,4%).
При опросе выяснено, что каждая третья девушка имеет жалобы (119, 32% обследуемых). Структура жалоб: 98 (82,4%) – выделения из половых путей; 16 (13,4%) – болезненное, учащенное мочеиспускание; 5 (4,2%) – боли при половом контакте.
Патологические симптомы выявлены у 318 (85,5%) пациенток при гинекологическом осмотре, большая часть их них (199 [62,6%]) не предъявляли жалоб активно. Основными патологическими симптомами были признаки вульвовагинита (патологические бели, гиперемия, отечность слизистой оболочки влагалища и вульвы) – у 290 (91,2%) пациенток, эктопия шейки матки – у 212 (66,7%), остроконечные кондиломы вульвы и/или влагалища – у 204 (64,2%). Сочетание остроконечных кондилом вульвы с кондиломами влагалища отмечено у 60 (29,4%) пациенток, остроконечных кондилом вульвы и/или влагалища с эктопией шейки матки – в 100% случаев. Основную группу среди пациенток с изменениями в гинекологическом статусе составили учащиеся сузов – 181 (56,9%).
Бактериоскопическое исследование отделяемого влагалища показало наличие отклонений качественного и количественного состава микробиоценоза у 340 (91,4%): 138 (40,6%) – признаки неспецифического вульвовагинита, 122 (35,9%) – бактериальный вагиноз, 43 (12,7%) – кандидозный вульвовагинит, 37 (10,9%) – сочетание кандидозного и неспецифического вульвовагинита. Среди 340 пациенток, у которых выявлены изменения при бактериоскопии, две трети пришлось на учащихся сузов – 239 (70,3%).
В ходе оценки результатов ПЦР-диагностики у 279 (75%) пациенток обнаружены различные типы ВПЧ, среди них 163 (58,4%) составили учащиеся сузов. Наиболее часто встречались 16–18-й типы вируса – 173 (62%). Результаты цитологического исследования соскобов с шейки матки показали признаки CIN I – 1 (0,3%); цервицита – 32 (8,6%) случая.
Перед проведением кольпоскопии всем пациенткам с клиническими и лабораторными признаками вагинита и цервицита проведена антибактериальная и антимикотическая терапия по традиционным схемам. Кольпоскопию выполняли только при достижении нормоценоза. В целом расширенная кольпоскопия проведена в 100% случаев. При этом эктопия с нормальной зоной трансформации выявлена у 121 (32,5%), эктопия с множественными открытыми и закрытыми протоками желез – у 109 (29,3%); зона трансформации с атипичным эпителием в виде лейкоплакии – 2 (0,5%); йоднегативные зоны – 32 (8,6%); изолированные участки ацетобелого эпителия – 37 (10%), основная слизистая оболочка – 71 (19,1%).
Среди пациенток с положительным тестом на ВПЧ (279 человек) клинические формы инфекции выявлены у 205 (73,5%), среди них остроконечные кондиломы – у 204 (99,5%); субклинические – у 25 (9%); латентные – у 49 (17,5%). Несмотря на тот факт, что эктопия шейки матки с нормальной зоной трансформации не относится к клиническим проявлениям ВПЧ-инфекции, считали необходимым проведение терапии в данной группе пациенток.
Лечение папилломавирусной инфекции назначено пациенткам с клиническими и субклиническими формами (230 пациенток) и пациенткам с эктопией шейки матки при положительном тесте на ВПЧ (27), в случае латентной формы инфекции рекомендовано наблюдение, которое включало повторное обследование через 6 месяцев.
Для проведения первого этапа лечения выбран Изопринозин по схеме: 1,0 г 3 раза в сутки, курс 21 день. Затем пациенток приглашали для контрольного осмотра, цитологического исследования и кольпоскопии. Остроконечные кондиломы вульвы отмечены у 45 пациенток против 204 до проведения терапии. При этом мы не можем сказать о неэффективности терапии в случае сохранения образований в области вульвы, т.к. у всех пациенток наблюдали уменьшение размеров образований и их количества. На втором этапе лечения проведили обработку кондилом препаратом Солкодерм с последующим продлением применения Изопринозина до 28 дней. Остроконечные кондиломы влагалища не обнаружены ни у одной из пациенток. По результатам кольпоскопии отмечена общая положительная динамика – признаков изолированного ацетобелого эпителия, йоднегативных зон, лейкоплакии не выявлено. Наиболее часто встречающейся кольпоскопической картиной оказалась простая эктопия циллиндрического эпителия. Показаний к проведению деструктивных методов лечения шейки матки не выявлено.
Эффективность терапии оценивалась через 6 месяцев по результатам контрольного ПЦР-исследования и кольпоскопии. При кольпоскопии сохранялись изменения, характерные для эктопии шейки матки без признаков атипичной картины в зоне трансформации, т.е. мы можем говорить о 100%-ной клинической эффективности терапии. Положительные пробы обнаружены у 8 пациенток с изменениями шейки матки. Рецидивов остроконечных кондилом не выявлено. Таким образом, эффективность монотерапии у пациенток с остроконечными кондиломами составила 77,9%, комплексной терапии – 100%. Клиническая эффективность в отношении поражения шейки матки была 100%, лабораторная эффективность – 96,2%.
Побочных эффектов, аллергических реакций на фоне приема препарата Изопринозин не отмечено.
Выводы
В заключение хотелось бы отметить высокую частоту встречаемости папилломавирусной инфекции среди молодых женщин фертильного возраста (75%) и наличие факторов риска папилломавирусной инфекции (90,3%). Важно соблюдение системы профилактических осмотров среди учащихся и студентов. Данные профилактические мероприятия являются единственным способом массовой профилактики злокачественных новообразований женской половой сферы, в т.ч. РШМ. Показана целесообразность внедрения ВПЧ-тестирования как массового скрининга с целью выявления группы высокого риска по онкопатологии шейки матки. Следует отметить высокую частоту встречаемости неспецифических инфекционных заболеваний влагалища и шейки матки (69,9%) и большой процент сочетанных форм инфекционных заболеваний бактериально- и грибково-вирусной природы (91,4%). Полученные сведения подтверждают мнение исследователей о роли бактериальных и грибковых инфекций в реализации вирусной инфекции.
Данные об эффективности терапии папилломавирусной инфекции позволяют рекомендовать Изопринозин как препарат выбора, при этом старт терапии должен начинаться с монотерапии, что позволяет избегать необоснованного применения деструктивных методов.
