Вагинальный микробиом и персистенция ВПЧ: роль бактериального вагиноза в цервикальном канцерогенезе
Вирус папилломы человека (ВПЧ) вызывает одну из наиболее распространенных инфекций, передаваемых половым путем, особенно у женщин репродуктивного возраста. Дисбиотические изменения влагалищной микробиоты характеризуются снижением числа бактерий Lactobacillus с преобладанием в составе оппортунистов в виде повышенной представленности анаэробных бактерий и грибов. Микробные сообщества влияют на такие процессы, как воспаление, уклонение от иммунного реагирования и метаболическое перепрограммирование. Микробиота ВПЧ-положительных женщин характеризуется более высоким разнообразием представителей (в т.ч. за счет Dialister, Prevotella, Fannyhessea vaginae, Gardnerella, Megasphaera, Peptoniphilus, Sneathia, Eggerthella, Aerococcus, Finegoldia, Mobiluncus) и снижением относительной численности Lactobacillus spp., а также повышенным pH вагинальной среды. Анаэробный дисбиоз (бактериальный вагиноз), а также аэробный и смешанный дисбиозы предрасполагают к длительной персистенции ВПЧ-инфекции. Хронический характер воспаления, ассоциированный с действием цитокинов (интерлейкина-6 – ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10, ИЛ-1β и фактора некроза опухоли α) и привлечением иммунных клеток, сопровождается изменением метаболомного профиля микроокружения шейки матки. Это приводит к нарушению локальных иммунокомпетентных барьеров слизистой оболочки и в ряде случаев сопровождается устойчивым поддержанием провоспалительной среды, что способствует созданию условий для персистенции и интеграции вируса в геном – ключевых этапов цервикального канцерогенеза. В данной статье показано, что дисбиоз цервико-вагинального микробиома является кофактором прогностически неблагоприятного течения ВПЧ-инфекции, а также ассоциированной с ней дисплазией шейки матки и последующей малигнизацией. Омиксные технологии, включая метагеномику, метаболомику и протеомику, предлагают комплексные инструменты для изучения связи между цервико-вагинальной микробиотой шейки матки и малигнизацией, поскольку детализируют характеристику микробных сообществ, их функциональные роли, раскрывая метаболические изменения, вызванные микробиотой и задействованные в процессах канцерогенеза. В совокупности это предоставляет маркеры раннего выявления, прогнозирования, а также может быть использовано для профилактических и терапевтических целей. Показана важность этапа своевременной и полноценной коррекции дисбиоза с позиций профилактики рака шейки матки.Юрова М.В., Абакарова П.Р., Межевитинова Е.А., Аксенова А.В.
Ключевые слова
вирус папилломы человека
микробиом
дисбиоз
бактериальный вагиноз
дисплазия
канцерогенез
рак шейки матки
пробиотики
Список литературы
1. Sharifian K., Shoja Z., Jalilvand S. The interplay between human papillomavirus and vaginal microbiota in cervical cancer development. Virol J. 2023;20:73. https://doi.org/10.1186/s12985-023-02037-8
2. Karpinets T.V., Wu X., Solley T., et al. Metagenomes of rectal swabs in larger, advanced stage cervical cancers have enhanced mucus degrading functionalities and distinct taxonomic structure. BMC. Cancer 2022;22:945. https://doi.org/10.1186/s12885-022-09997-0
3. Szymonowicz K.A., Chen J. Biological and clinical aspects of HPV-related cancers. Cancer Biol Med. 2020;17:864–78. https://doi.org/10.20892/j.issn.2095-3941.2020.0370
4. Shulzhenko N., Lyng H., Sanson G.F., Morgun A. Ménage à trois: an evolutionary interplay between human papillomavirus, a tumor, and a woman. Trends Microbiol. 2014;22:345–53. https://doi.org/10.1016/j.tim.2014.02.009
5. Chang L., Qiu L., Lei N., et al. Characterization of fecal microbiota in cervical cancer patients associated with tumor stage and prognosis. Front Cell Infect Microbiol. 2023;13:1145950. https://doi.org/10.3389/fcimb.2023.1145950
6. Leon-Gomez P., Romero V.I. Human papillomavirus, vaginal microbiota and metagenomics: the interplay between development and progression of cervical cancer. Front Microbiol. 202522;15:1515258. https://doi.org/10.3389/fmicb.2024.1515258
7. Ye Y., Jones T., Wang T., et al. Comprehensive overview of genotype distribution and prevalence of human papillomavirus in cervical lesions. Gynecol. Obstetrics Clin. Med. 2024;4:e00. https://doi.org/10.1016/j.gocm.2023.00
8. Mitra A., MacIntyre D.A., Marchesi J., et al. The vaginal microbiota, human papillomavirus infection and cervical intraepithelial neoplasia: What do we know and where are we going next? Microbiome. 2016;4:58. https://doi.org/10.1186/s40168-016-0203-0
9. Chen Y., Qiu X., Wang W., et al. Human papillomavirus infection and cervical intraepithelial neoplasia progression are associated with increased vaginal microbiome diversity in a Chinese cohort. BMC. Infect Dis. 2020;20:629. https://doi.org/10.1186/s12879-020-05324-9
10. Song S.D., Acharya K.D., Zhu J.E., et al. Daily Vaginal Microbiota Fluctuations Associated with Natural Hormonal Cycle, Contraceptives, Diet, and Exercise. Am Soc Microbiol. 2020;5:e00593-20. https://doi.org/10.1128/mSphere.00593-20
11. Weinberg E.D. Iron Availability and Infection. Biochim. Biophys. Acta Gen Subj. 2009;1790:600–5. https://doi.org/10.1016/j.bbagen.2008.07.002
12. Jie Z., Chen C., Hao L., et al. Life History Recorded in the Vagino-Cervical Microbiome Along with Multi-Omes. Genom Proteom Bioinform. 2022;20. https://doi.org/304–321 10.1016/j.gpb.2021.01.005
13. Vyshenska D., Lam K.C., Shulzhenko N., Morgun A. Interplay between viruses and bacterial microbiota in cancer development. Semin Immunol. 2017;32:14–24. https://doi.org/10.1016/j.smim.2017.05.003
14. Schneider K.M., Mohs A., Gui W., et al. Imbalanced gut microbiota fuels hepatocellular carcinoma development by shaping the hepatic inflammatory microenvironment. Nat Commun. 2022;13:3964. https://doi.org/10.1038/s41467-022-31312-5
15. Wang Y., Thakur R., Shen Q., et al. Influences of vaginal microbiota on human papillomavirus infection and host immune regulation: what we have learned? Decod Infect Transmis. 2023;1:100002. https://doi.org/10.1016/j.dcit.2023.07.001
16. Ravel J., Gajer P., Abdo Z., et al. Vaginal microbiome of reproductive-age women. Proc Natl Acad Sci. USA. 2011;108(Suppl. S1):4680–7. https://doi.org/10.1073/pnas.1002611107
17. Gardella B., Pasquali M.F., La Verde M., et al. The Complex Interplay between Vaginal Microbiota, HPV Infection, and Immunological Microenvironment in Cervical Intraepithelial Neoplasia: A Literature Review. Int J Mol Sci. 2022;23(13):7174. https://doi.org/10.3390/ijms23137174
18. Tommasino M. The human papillomavirus family and its role in carcinogenesis. Semin Cancer Biol. 2014;26:13–21. https://doi.org/10.1016/j.semcancer.2013.11.002
19. France M.T., Ma B., Gajer P., et al. VALENCIA: a nearest centroid classification method for vaginal microbial communities based on composition. Microbiome. 2020;8(1):166. https://doi.org/10.1186/s40168-020-00934-6
20. Chen Y., Qiu X., Wang W., et al. Human papillomavirus infection and cervical intraepithelial neoplasia progression are associated with increased vaginal microbiome diversity in a Chinese cohort. BMC. Infect Dis. 2020;20(1):629. https://doi.org/10.1186/s12879-020-05324-9
21. Brotman R.M., Shardell M.D., Gajer P., et al. Interplay Between the Temporal Dynamics of the Vaginal Microbiota and Human Papillomavirus Detection. J Infect Dis. 2014;210:1723–33. https://doi.org/10.1093/infdis/jiu330
22. Оh H.Y., Kim B.S., Seo S.S., et al. The Association of Uterine Cervical Microbiota with an Increased Risk for Cervical Intraepithelial Neoplasia in Korea. Clin Microbiol Infect. 2015;21:674.e1–4.e9. https://doi.org/10.1016/j.cmi.2015.02.026
23. Bradshaw C.S., Morton A.N., Hocking J., et al. High Recurrence Rates of Bacterial Vaginosis over the Course of 12 Months after Oral Metronidazole Therapy and Factors Associated with Recurrence. J Infect Dis. 2006;193:1478–86. https://doi.org/10.1086/503780
24. Menard J.P. Antibacterial treatment of bacterial vaginosis: Current and emerging therapies. Int J Womens Health. 2011;3:295–305. https://doi.org/10.2147/IJWH.S23814.
25. Van Baarlen P., Troost F., Van Der Meer C., et al. Human Mucosal in Vivo Transcriptome Responses to Three Lactobacilli Indicate How Probiotics May Modulate Human Cellular Pathways. Proc Natl Acad Sci. USA. 2011;108:4562–9. https://doi.org/10.1073/pnas.1000079107
26. Sun Y., Xu J., Zhou H., et al. Influence of Lacidophilin Vaginal Capsules plus Rh-IFN- α 2b on Efficacy, Vaginal Microecology, and Safety of Patients with HPV Infection. Evid.-Based Complement. Altern Med. 2022;2022:3632053. https://doi.org/10.1155/2022/3632053
27. Negi D., Singh A., Joshi N., Mishra N. Cisplatin and Probiotic Biomass Loaded Pessaries for the Management of Cervical Cancer. Anticancer Agents Med Chem. 2019;20:589–98. https://doi.org/10.2174/1871520619666191211110640
28. Yanpeng Li, Le Cao, Xiao Han, et al. Altered vaginal eukaryotic virome is associated with different cervical disease status. Virolog Sinica. 2023;38(2):184–97. https://doi.org/10.1016/j.virs.2022.12.004
29. Linn Y.H., Thu K.K., Win N.H.H. Effect of Probiotics for the Prevention of Acute Radiation-Induced Diarrhoea Among Cervical Cancer Patients: A Randomized Double-Blind Placebo-Controlled Study. Probiot Antimicrob Proteins. 2019;11:638–47. https://doi.org/10.1007/s12602-018-9408-9
30. Lev-Sagie A., Goldman-Wohl D., Cohen Y., et al. Vaginal Microbiome Transplantation in Women with Intractable Bacterial Vaginosis. Nat Med. 2019;25:1500–4. https://doi.org/10.1038/s41591-019-0600-6
31. Rodriguez-Arrastia M., Martinez-Ortigosa A., Rueda-Ruzafa L., et al. Probiotic Supplements on Oncology Patients’ Treatment-Related Side Effects: A Systematic Review of Randomized Controlled Trials. Int J Environ Res. Public Health .2021;18:4265. https://doi.org/10.3390/ijerph18084265
32. Plisko O., Zodzika J., Jermakova I., et al. Aerobic Vaginitis – Underestimated Risk Factor for Cervical Intraepithelial Neoplasia. Diagnostics. 2021;11:97. https://doi.org/10.3390/diagnostics11010097
33. Fang B., Li Q., Wan Z., et al. Exploring the association between cervical microbiota and HR-HPV infection based on 16S rRNA gene and Metagenomic sequencing. Front Cell Infect Microbiol. 2022;12:922554. https://doi.org/10.3389/fcimb.2022.922554
34. Luan N.N., Wu Q.J., Gong T.T., et al. Vaginal microbiota and ovarian cancer risk: a systematic review and meta-analysis. J Med Virol. 2020;92:1093–101. https://doi.org/10.1002/jmv.25631
35. Bokulich N.A., Laniewski P., Adamov A., et al. Multi-omics data integration reveals metabolome as the top predictor of the cervicovaginal microenvironment. PLoS Comput Biol. 2022;18:e1009876. https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1009876 36. Ilhan Z.E., Łaniewski P., Thomas N., et al. Deciphering the Complex Interplay between Microbiota, HPV, Inflammation and Cancer through Cervicovaginal Metabolic Profiling. EBioMedicine. 2019;44:675–90. https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2019.04.028
36. Ilhan Z.E., Łaniewski P., Thomas, N., et al. Deciphering the Complex Interplay between Microbiota, HPV, Inflammation and Cancer through Cervicovaginal Metabolic Profiling. EBioMedicine. 2019;44:675–690.
37. Bokulich N.A., Laniewski P., Adamov A., et al. Multi-Omics Data Integration Reveals Metabolome as the Top Predictor of the Cervicovaginal Microenvironment. PLoS Comput Biol. 2022;18:e1009876. https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1009876
Об авторах / Для корреспонденции
М.В. Юрова, к.м.н., врач-акушер-гинеколог, онколог, старший науч. сотр., Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова; ассистент кафедры акушерства, гинекологии, перинатологии и репродуктологии ИПО, Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова (Сеченовский Университет), Москва; m_yurova@oparina4.ru, ORCID: https://orcid.org/0000-0002-0179-7635117997 (автор, ответственный за переписку)П.Р. Абакарова, к.м.н., врач акушер-гинеколог, старший науч. сотр. научно-поликлинического отделения, Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова, Москва, Россия;
p_abakarova@oparina4.ru, ORCID: https://orcid.org/0000-0002-8243-5272
Е.А. Межевитинова, д.м.н., врач акушер-гинеколог, ведущий науч. сотр. научно-поликлинического отделения, Национальный
медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова, Москва, Россия; e_mezhevitinova@oparina4.ru, ORCID: https://orcid.org/0000-0003-2977-9065
А.В. Аксенова, студентка, Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова (Сеченовский Университет), Москва; axenova175@mail.ru, ORCID: https://orcid.org/0009-0003-9962-6854
Также по теме
