Введение
Коклю́ш – острое инфекционное заболевание преимущественно детского возраста, возбудителем которого является грамотрицательная палочка Bordetella pertussis. Он характеризуется циклическим течением и приступообразным спазматическим кашлем [1].
Коклюш особенно тяжело протекает и дает осложнения у детей первых месяцев жизни: с коротким катаральным периодом, более длительным периодом спазматического кашля, репризами и/или приступами апноэ. Основные осложнения: пневмония и/или ателектазы (25%), судороги (3%), энцефалопатия (1%), легочная гипертензия, нередко являющиеся причиной летальных исходов [2]. У этих больных часто наблюдается гиперлейкоцитоз, иногда с цифрами до 75×109/л, с лейкоцитарными тромбами в легочных сосудах и развитием рефрактерной гипоксемии и легочной гипертензии, что иногда вынуждает использовать методы лейкодеплеции [3]. Факторы высокого риска: недоношенность, задержка внутриутробного развития, патология ЦНС, дыхательной и сердечно-сосудистой систем.
В довакцинальную эпоху коклюш занимал 4-е место по смертности детей до 5 лет после кори, скарлатины и дифтерии [4]. В начале XX в. заболеваемость в нашей стране, как и во всем мире, была высокой – от 175 до 415, в предвоенные годы – 230–257, в послевоенные – 297–387 на 100 тыс. населения, сопровождаясь высокой летальностью [5–8]. В середине XX в. в США, Британии, в Канаде заболеваемость коклюшем была в пределах от 100 до 380 на 100 тыс. населения [9].
Массовая вакцинация в нашей стране начала проводиться с 1957–1960-х гг., что позволило снизить заболеваемость в 1960 г. в 1,9, к 1980 г. – почти в 100 раз. Соответственно, снизилось количество тяжелых и осложненных форм коклюша и летальных случаев [10, 11].
Начиная с середины 1990–х гг. во многих странах, несмотря на широкий охват вакцинацией, начался подъем заболеваемости коклюшем. В США заболеваемость с 1980 по 2003 г. выросла в 6 раз. В РФ официальный показатель заболеваемости составил в 2011 г. 29,89; в 2012 г. – 30,85; в 2015 г. – 25,06 на 100 тыс. детей 0–14 лет. И эти цифры, полученные в большинстве регионов малочувствительными микробиологическими методами, судя по данным Санкт-Петербурга, где используют серологические методы и ПЦР, можно считать заниженными в 4–5 раз.
У детей грудного возраста заболеваемость превысила 100 на 100 тыс. [2].
В школьном возрасте у вакцинированных в раннем детстве детей коклюшная инфекция протекает обычно легко, без реприз, она часто не диагностируется, оставаясь источником заражения восприимчивых лиц, в т.ч. детей первых месяцев жизни, еще не выработавших вакцинального иммунитета. А в этом возрасте доля тяжелых форм коклюша превышает 50% [12].
«Возврат» коклюша во всем мире связывают с разными факторами – появлением новых сероваров возбудителя, использованием бесклеточной вакцин (их длительность защиты на 2–3 года короче, чем у цельноклеточных) и, конечно, со снижением охвата населения прививками [2]. Данные опроса населения 67 стран мира показали, что прививкам в России не доверяет 28% населения (больше только во Франции и Боснии-Герцеговине – 36%), но это значительно выше, чем в среднем по 67 опрошенным странам – 12% [13]. Но, хотя роль всех этих факторов неоспорима, рост заболеваемости связан главным образом с изменением эпидемиологии инфекции под влиянием прививок.
В первые десятилетия угасание прививочного иммунитета в 5–8 лет существенно не влияло на восприимчивость населения, большая часть которого имела стойкий постинфекционный иммунитет. Сейчас мы имеем популяцию, большинство из которой не болело коклюшем, так что во всех возрастах, начиная со школьного, достаточно восприимчивых к коклюшу лиц для циркуляции возбудителя. Проводимые в ряде стран 2-я и 3-я ревакцинации (в 5–6 и 11–23 года) снижают заболеваемость подростков, но кардинально ситуацию не меняют [2].
Все это сделало вновь актуальными поиски терапии тяжелых форм коклюша. Ни один из предложенных ранее методов при тщательной проверке не оказался эффективным. Не оправдались и надежды на антибиотики, успех от применения которых оказался скоротечным. Хотя возбудитель коклюша чувствителен к ряду антибиотиков, особенно к макролидам [14], их эффект проявлялся только при применении в катаральном периоде, когда диагноз коклюша сложно поставить.
В спазматическом периоде ни антибиотики, ни противокашлевые средства, ни селективные β-адреноагонисты не влияют на течение болезни, особенно при ее тяжелой форме.
Поскольку синдром коклюша связан с воспалительным процессом в слизистой оболочке бронхов, напрашивается использование противовоспалительных свойств глюкокортикостероидов (ГКС), однако быстрый успех вакцинации снизил интерес к их изучению. Были опубликованы лишь единичные работы по этой теме. Использование гидрокортизона по 30 мг/кг/сут внутримышечно в течение 2 дней с последующим снижением дозы за 7–8 дней у детей до 3 лет привело к сокращению числа приступов кашля с репризами и рвотой до 2–3 против 8 в контрольной группе (в ней, однако, были более тяжелые формы) [15]. Рекомендации по лечению тяжелых форм коклюша системными ГКС вошли в ряд руководств и российские клинические рекомендации [19].
Возможности ингаляционных ГКС (ИГКС) достаточно изучены не были, очевидно, ввиду редкости коклюша. В 1995 г. в Англии было проведено наблюдение за 36 детьми с коклюшем в возрасте от 2 недель до 8 лет, 27 (75%) из которых получали небулайзерную терапию будесонидом в возрастной дозировке. Положительный ответ в виде сокращения приступов кашля (по сравнению с теми, кто не получал ИГКС) в течение 72 часов после начала терапии дали все дети [17, 18].
В Руководстве по педиатрической пульмонологии, как и в последних российских клинических рекомендациях, нет упоминания об этой терапии [16, 19].
В настоящее время, когда коклюшная инфекция снова становится актуальной, мы хотим поделиться опытом применения ИГКС при коклюше.
Цель публикации: в настоящее время, когда коклюшная инфекция снова становится актуальной, мы хотим поделиться опытом применения ИГКС при коклюше и привлечь внимание педиатров к этой безопасной возможности облегчить проявления этой инфекции.
Методы
Изучение влияния ИГКС на течение коклюшной инфекции проводилось в Диагностическом (боксированном) отделении НМИЦЗД; а также в РАО перинатального центра г. Новокузнецка.
Открытое наблюдательное исследование проведено в 2007–2019 гг. и включило 16 больных коклюшем в достаточно тяжелой форме: 5 детей были в возрасте 2–5 месяцев, 3 детей – 6–18 месяцев, 8 детей – 4–15 лет. Не были привиты от коклюша 12 детей, 4 детей (5 и 6 месяцев, 9 и 15 лет) были привиты не полностью.
Диагноз коклюша, помимо типичных клинических данных, подтвержден методом ПЦР и/или серологически: у 5 детей был высокоположительный титр специфических антител класса IgM к B. pertussis, у двоих – положительный титр IgA и у всех – высокоположительный титр антител класса IgG.
Дети поступали в стационар в следующие сроки: 1-я неделя болезни – 1, 2-я – 4, 3я – 3 и 40-я неделя – 8 детей.
Поводом для госпитализации стало наличие частых приступов спазматического кашля, в т.ч. ночного. У всех детей раннего возраста был более выраженный ночной кашель с числом ночных эпизодов от 30, у детей старшего возраста – от 25 раз, сопровождавшийся репризами, нередко рвотой. У двух детей, поступивших в поздние сроки, наряду с приступами спазматического кашля имел место бронообструктивный синдром. Со стороны крови имел место лейкоцитоз (17–28×109/л лимыфоцитозом 57–83% имелся у 4 детей раннего возраста, а также у девочки 9 лет, поступившей на 8-е сутки болезни.
Терапию антибиотиками до госпитализации в стационар получали 13 детей, противокашлевыми препаратами центрального действия – двое; лечение до госпитализации не проводилось троим. Независимо от принимавшихся мер частота спазматического кашля нарастала.
У всех 16 детей для лечения использовалась комбинация будесонида через небулайзер (2 раза в день в дозе от 250 до 500 мкг) и противокашлевого препарата центрального действия бутамирата в возрастной дозировке. Макролиды получали трое детей, не лечившихся антибитиками до поступления в стационар. Двое детей с бронхообструкицей плучали также β-адреноагонист.
Результаты
У детей раннего возраста на фоне применявшейся комбинированной терапии отмечено быстрое – в течение 3 дней – снижение частоты приступов спазматического кашля с 30–35 до 10–15 эпизодов, сокращение в большей степени касалось ночных приступов. У детей школьного возраста приступы сокращались быстрее – с 25 до 7–10-дневных эпизодов. У большинства детей репризы становились легче или прекращались полностью на вторые сутки лечения. Это позволило выписать через 2–3 дня 7 старших детей, через 4–6 – 5 детей раннего возраста; 4 детей провели в клинике 7–10 дней из-за наличия дополнительных проблем.
В ОРИТ Новокузнецка в 2018 г. лечение проходили трое детей в возрасте от 2 до 3 месяцев с тяжелым коклюшем, еще не привитых от инфекции. У всех детей был выявлен источник инфекции, диагноз коклюша был подтвержден серологически, в т.ч. исследованием парных сывороток. Во всех случаях имело место развитие тяжелой пневмонии (несмотря на лечение азитромицином в раннем периоде инфекции).
У двух детей отмечен гиперлейкоцитоз 86 и 146×109/л. Проведены посиндромная терапия, коррекция гомеостаза, инфузии внутривенных иммуноглобулинов, седация барбитуратами. Системные ГКС не использовались, ИГКС получали все дети – длительно и в высоких дозах: в начале 1,5–2 мг (0,5 мг 3–4 раза в день) со снижением до 0,5–1 мг/сут после урежения кашля. Длительность курса лечения будесони-дом составила 32–54 дня. Параллельно вводили бутамират в возрастной дозе.
Оценка эффективности будесонида была клинической – она не вызывала сомнений у лечащих врачей, поскольку во всех случаях спазматический характер кашля заметно снижался заметно уже через 2–3 дня, так что основная тяжесть состояния этих детей обусловливалась пневмонией. Эти дети с факторами риска имели плохой прогноз: без подавления воспалительного процесса будесонидом искусственная вентиляция легких (ИВЛ) и антибиотики могли не обеспечить должного эффекта.
Наблюдение 1
Мальчик Д. 2 месяцев госпитализирован в отделение на 8-е сутки болезни с жалобами на кашель (до 30 приступов, чаще ночных) с постепенным усилением, появлением реприз и рвоты, при низкой субфебрильной температуре. Вакцинация против коклюша начата не была. Симптоматическое лечение без эффекта.
При осмотре состояние тяжелое. Тем-пература – 36,7°С, частота дыхательных движений (ЧДД) – 60–65 в минуту, частота сердечных сокращений – 144 в минуту. Умеренный цианоз носогубного треугольника, слизистый ринит. При аускультации в легких пуэрильное дыхание, хрипы единичные влажные. В общем анализе крови лейкоцитоз – 17,5×109/л, лимфоциты – 57%.
Посев из зева на В. pertussis положительный. Ребенку при приеме вечером был назначены азитромицин, а на следующий день – будесонид в ингаляциях через небулайзер в дозе 250 мкг дважды в сутки в комбинации с бутамиратом по 2,5 мл дважды в сутки. Со следующего дня состояние ребенка быстро улучшалось, за 72 часа лечения число приступов сократилось до 6 за сутки без рвоты, приступы в ночное время прекратились. Ребенок был выписан на домашнее лечение на 7-е сутки.
Наблюдение 2
Девушка Л. 15 лет поступила в отделение поздние сроки – около месяца спазматического кашля – до 40 эпизодов в сутки, иногда с рвотой. Получила всего 1 дозу коклюшной вакцины. Терапия бутамиратом, муколитическими и отхаркивающими препаратами, джозамицином (1 раз в сутки 7 дней с последующей заменой на кларитромицин) эффекта не дала.
При осмотре состояние девочки средней степени тяжести. Голос осиплый, кашель поверхностный, сухой, после глубокого вдоха – приступообразный с репризами и отхождением светлой мокроты в конце приступа. При аускультации легких дыхание проводилось во все отделы равномерно, при форсированном выдохе единичные свистящие хрипы в нижних отделах, ЧДД – 15 в минуту. В общем анализе крови отклонений не отмечено. Диагноз подтвержден положительными титрами антител к B. pertussis классов IgA, IgM и высокоположительным IgG.
На вторые сутки лечения ингаляциями будесонида через небулайзер в дозировке 500 мг дважды в день частота эпизодов кашля снизилась до 15 в день, уменьшилась их длительность и интенсивность, прекратились репризы. На третьи сутки лечения выписана домой на домашнее долечивание.
Наблюдение 3
Девочка К. 3 месяцев поступила на 4-й день болезни в состоянии средней тяжести без температуры с явлениями кашля и одышки. Родилась недоношенной от ВИЧ-положительной матери на сроке 31 неделя, масса тела – 1490, рост – 40 см. В ОРИТ, затем в отделении патологии новорожденных получила 4-недельный курс антиретровирусной терапии, ПЦР HIV ребенка – отрицательная. При поступлении кашель сухой, непродуктивный, в легких сухие свистящие хрипы, ЧДД до 56 в минуту. Был заподозрен бронхиолит, но быстрое, в течение 2 дней, появление кашля с рвотой позволило заподозрить коклюш. Были назначены азитромицин, будесонид 1 мг/сут через небулайзер бутамират. В анализе крови лейкоцитоз – 19,2×109/л, гранулоциты – 28%, лимфоциты – 60% (11,5×109/л).
К 10-му дню болезни лейкоцитоз нарос до 35,2×109/л, затем до 68,6×109/л за счет нейтрофилов (палочкоядерные – 15%, сегментоядерные – 46%). Прокальцитонин возрос до 4,9 нг/мл, температура повысилась до 40°С, на рентгенограмме выявлены двусторонние очаговые тени пневвмонии. С 4-го дня пациентка находилась на ИВЛ, получила массивную антибактериальную терапию резервными препаратами. ИВЛ проводилась 1 месяц с последующей терапией Nasal CPAP. Длительность ингаляций будесонида – 54 дня.
Наблюдение 4
Девочка У. 2,5 месяцев поступила в отделение через неделю от начала заболевания с жалобами на частый приступообразный кашель, одышку, бледность, вялость, Родилась с массой 2780 г., длина тела – 49 см. Отказ матери от профилактических прививок. Состояние при поступлении крайне тяжелое за счет дыхательной недостаточности 3-й ст. с навязчивым, приступообразным кашлем, вздутием грудной клетки и наличием сухих свистящих хрипов при ЧДД 50 в минуту и снижении SaO2 до 85–90%, при температуре 37,0°С. Рентгенологически в легких с обеих сторон множественные очаги пневмонической инфильтрации. Зависимость от кислорода на ИВЛ – 50%. Обращал внимание гиперлейкоцитоз 146,3×109/л по типу лейкемоидной реакции со сдвигом до юных клеток и миелоцитов (лимфоцитов – 53%), которая сохранялась в течение недели. Уже в день госпитализации отмечались высокие уровни биомаркеров: С-реактивный белок – 40 мг/л, прокальцитонин – 0,73 нг/мл. Из промывных вод бронхов выделен золотистый стафилококк в титре 5 млн КОЕ/мл. С момента поступления в стационар проводилось лечение будесонидом (начальная доза – 500 мкг 3–4 раза в день), общая длительность применения – 32 дня. Стартовая терапия цефотаксимом с азитромицином ввиду неэффективности была заменена на меропенем с ванкомицином, затем на линезолид. ИВЛ – 18 дней.
Наблюдение 5
Мальчик Н. 2 месяцев 3 недель поступил в инфекционное отделение с приступообразным кашлем до рвоты, длящимся 2 недели, на фоне низкого субфебрилитета. Методом иммуно-ферментного анализа выявлен положительный титр IgМ к коклюшу. Ребенок не привит.
Через неделю мальчик был выписан домой, получив 5-дневный курс азитромицина 10 мг/кг
Ребенок от 2-й беременности (двое родов путем кесарева сечения). Первый из тройни ЭКО. Недоношенность – 34 недели, масса тела – 2100 г. Отказ матери от вакцинации.
Повторная госпитализация через 14 дней в крайне тяжелом состоянии с усилением приступообразного кашля, частыми эпизодами апное с цианозом, с повышением температуры 38,0°С. Объективно: акроцианоз, вздутие грудной клетки, сухие свистящие хрипы, ЧДД до 68 в минуту, SaO2 до 70%. Рентгенологически в легких с обеих сторон множественные очаги пневмонической инфильтрации. Зависимость от кислорода на ИВЛ максимальная (100%), признаки полиорганной недостаточности.
Гиперлейкоцитоз – 82,8×109/л по типу лейкемоидной реакции с нейтрофильным сдвигом до юных клеток (без гепатоспленомегалии, выраженной анемии и тромбоцитопении). Серологические исследования на группу герпетических вирусов выявила высокоавидные материнские IgG к цитомегаловирусу, вирусу простого герпеса 2-го типа, вирусу краснухи. Было начато лечение меропенемом 100 мг/кг/сут, амикацином 20 мг/кг/сут, будесонидом 500 мг 2 раза в день через небулайзер.
Ребенок экстубирован через 23 дня, но зависимость от кислорода сохранялась в течение последующей недели. Снижение лейкоцитоза к моменту выписки (10,2×109/л). Длительность лечения ингаляциями будесонида 46 дней.
Обсуждение результатов
Наблюдательный характер представленных данных связан с небольшим числом больных и сложностью создания группы сравнения. Достоверность наших выводов подтверждается тем, что у детей с разной тяжестью спазматического кашля улучшение наступало после многодневного сохранения или нарастания тяжести кашля сразу после назначения лечения ИГКС и бутамиратом. У всех детей при этом отмечено четкое положительное влияние терапии на тяжесть кашля со 2-го дня лечения – так, что через 72 часа приступы становились редкими и нетяжелыми, исчезали репризы и рвота. У детей с осложненным коклюшем после назначения ИГКС сохраняющаяся тяжесть состояния обусловлилась наличием пневмонии.
Роль бутамирата оценить сложно, поскольку его назначение нескольким детям до введения ИГКС результата не дало, однако это не позволяет отрицать его роль при применении вместе с ИГКС.
Выраженный положительный эффект проведенной терапии позволил сократить время пребывания пациентов в стационаре до 2–3 дней у старших детей и до 3–5 – у младших. Осложнений от лечения отмечено не было.
Наши наблюдения показывают, что и у детей первых месяцев жизни с очень тяжелыми, осложненными формами коклюша назначение ИГКС с бутамиратом служит мощным про-тивовоспалительным средством, позволяющим быстро справиться с спазматическим кашлем и апноэ.
Мы считаем, что терапию ИГКС с бутамиратом следует проводить с первых дней приступообразного кашля, что позволяет облегчать течение спазматического периода коклюша и сократить его длительность.
Заключение
Представленные наблюдения по применению ИГКС и бутамирата ввиду малочисленности и отсутствия контрольной группы не могут считаться строго доказательными. Тем не менее быстрая положительная реакция больных на это лечение вне зависимости от срок болезни и ее тяжести позволяет рекомендовать его прежде всего для облегчения течения болезни и, конечно, для дальнейшего изучения, вероятнее всего, в многоцентровом исследовании с дизайном, который бы позволил сформировать контрольную группу.
