В обзоре обсуждается роль инсулинорезистентности в развитии уратного нефролитиаза. Представлены биохимические аспекты развития инсулинорезистентности. Отмечены наиболее важные факторы, обусловливающие патофизиологическую связь между уратным нефролитиазом и инсулинорезистентностью.
Метаболический синдром (МС) включает абдоминальное ожирение, снижение чувствительности периферических тканей к инсулину, повышение уровня инсулина в плазме крови, нарушение липидного и пуринового обменов, а также артериальную гипертонию [1, 2]. При этом в основе большинства изменений, составляющих МС, лежит инсулинорезистентность (ИР) [3–7].
ИР – состояние, которое характеризуется потребностью инсулиночувствительных тканей в более высокой концентрации инсулина, чем в норме для реализации его биологических эффектов. Это обусловливает нарастание гиперинсулинемии (ГИ) при ИР [8]. Физиологическая метаболическая эндокринная и неэндокринная ИР может быть обусловлена как генетическими факторами, так и внешними причинами [9].
Феномен ИР изучен недостаточно глубоко. Разнообразие известных этиологических и патогенетических факторов ее развития подтверждает неоднозначность и сложность данного процесса. Порой невозможно достоверно установить, что явилось первопричиной: нозология, вызвавшая ИР или ИР, послужившая триггером к возникновению заболевания.
В то же время сегодня не вызывает сомнений связь ИР и других компонентов МС с уратным нефролитиазом [10–12]. Хотя уратные конкременты составляют лишь 7% от общего числа почечных камней, в различных группах людей этот процент существенно различается [13]. Так, среди пациентов с ожирением мочекислые микролиты составляют 63% от общего числа камнеобразователей [14]. Общая частота метаболического синдрома в РФ у пациентов с подагрой составляет в среднем 57% [15]. T. Akman и соавт. показали, что уратные микролиты встречаются у 21,9% пациентов с метаболическим синдромом и лишь у 4,1% лиц без такового [16]. В ряде исследований установлено, что частота образования уратных камней имеет прямую зависимость от увеличения массы тела или наличия сахарного диабета 2 типа (СД 2 типа) [13, 17, 18].
Долгое время исследователи не могли определить патогенетическую связь между уратным нефролитиазом и компонентами МС, однако в настоящее время такая взаимосвязь определена, и в первую очередь это характерно для ИР, СД 2 типа и абдоминального ожирения. Поиски общего патофизиологического звена в развитии этих состояний позволили выявить чрезмерную ацидификацию мочи, обусловленную нарушением образования и почечного транспорта аммония [19, 20]. Вероятно, основным метаболическим дефектом, обусловливающим нарушение аммониогенеза, является ИР [21]. Важно отметить, что на фоне ИР образование уратных камней далеко не всегда зависит от гиперурикемии. Более того, рядом авторов было показано снижение клиренса мочевой кислоты у пациентов с ИР, что также указывает на главную роль ацидификации мочи [22–25]. Хорошо известно, что инсулиновые рецепторы имеются в различных сегментах почки, включая эпителий почечного канальца [26]. Инсулин, активируя инсулиновые рецепторы в эндотелии канальцев почек, стимулирует Na+/H+ обменник 3-го типа (NHE3), который переносит аммоний в просвет почечного канальца [27, 28]. В условиях ИР в результате сниженной чувствительности инсулиновых рецепторов почечная экскреция аммония уменьшается [20]. Так что ИР, по-видимому, играет значимую роль в аммониогенезе в клетках почечных канальцев [29].
Биохимические аспекты развития инсулинорезистентности
В ходе эволюции, по мнению ряда авторов, одним из механизмов адаптации человека к изменениям внешних условий явилась предрасположенность к ИР. Она способствует поддержанию энергетического баланса и нормального функционирования всех органов и систем [30, 31]. Многие физиологические состояния, такие как пожилой возраст, беременность, ночной сон, гиподинамия, предрасполагают к ИР [32, 33]. Регулярные физические нагрузки в сочетании с рациональной диетой также способствуют повышению чувствительности тканей к инсулину [34].
В развитии ИР важную роль играет наследственность, доказательством чего служит распространенность ИР в изолированных группах людей, где она может превышать 50% [35]. Наследуемая ИР обусловлена мутациями генов ряда важных белков и ферментов: субстрата инсулинового рецептора (IRS), гликогенсинтазы, гормончувствительной липазы, β3-адренорецепторов, фактора некроза опухолей (TNF-α), разобщающего протеина, а также молекулярными дефектами, приводящими к снижению плотности и активности внутриклеточного транспортера глюкозы GLUT-4 в мышечной ткани [33, 36]. ИР может быть обусловлена дефектом инсулиновых рецепторов, синтез которых находится под контролем гена insr [37]. Классическим примером тяжелой наследуемой ИР являются лепречаунизм, синдром Рабсон–Менденхола, ИР типа А [38, 39]. Более чем 25% практически здоровых лиц без ожирения имеют ИР [7].
Установлено, что ожирение, главным образом абдоминальное, служит основным патогенетическим звеном в развитии ИР. В жировой ткани образуются TNF-α, лептин, интерлейкин-6 (IL-6), резистин, висфатин, неэстерифицированные жирные кислоты (НЭЖК), которые в свою очередь изменяют чувствительность тканей к инсулину, снижают экскрецию гормона адипонектина, повышающего чувствительность тканей к инсулину [40–44]. Известно также, что гормоны и биологически активные пептиды, синтезируемые адипоцитами, могут ухудшать передачу инсулинового сигнала и вызывать ИР уже на ранних этапах развития СД [45]. Кроме того, в развитии ИР важную роль играют морфофункциональные особенности сальникового и брыжеечного жира [46]. Абдоминальные жировые клетки имеют высокую плотность кортикостероидных, андрогенных бета-адренорецепторов и относительно низкое количество α-адренорецепторов, а также инсулиновых рецепторов [36]. Это обеспечивает интенсивный липолиз и обильный выход НЭЖК, которые по воротной вене поступают в печень для синтеза триглицеридов и глюконеогенеза. В результате глюконеогенеза уровень глюкозы в крови увеличивается, что приводит к развитию гиперинсулинемии и ИР тканей [47, 48]. Повышенный уровень циркулирующих НЭЖК в плазме обеспечивает прямую стимуляцию β-клеток поджелудочной железы, что также способствует развитию гиперинсулинемии. Кроме того, НЭЖК снижают деградацию инсулина в печени, уменьшают транспорт глюкозы в клетку, ее фосфорилирование и гликолиз, что также может способствовать развитию ИР и определяется термином «липотоксичность» [49, 50]. Считается, что окружность талии, которая косвенно отражает количество висцеральной жировой ткани, может служить маркером ИР и гиперинсулинемии [51, 52].
Главные изменения, приводящие к развитию ИР, развиваются на пострецепторном уровне передачи инсулинового сигнала [9]. Существует мнение, будто у больных с нарушенной толерантностью к глюкозе и начальными проявлениями СД 2 типа ИР рассматривается как феномен «токсического действия глюкозы», который выражается в уменьшении транслокации GLUT-4 – преимущественно в мышечных клетках [53]. По мере нарастания гликемии и выраженности ИР начинает преобладать пострецепторный дефект, который выражается прежде всего в нарушении активности инсулинзависимой гликогенсинтазы и снижении синтеза гликогена [38, 54].
В норме инсулин связывается со специфическими рецепторами на клеточных мембранах большинства тканей. Как известно, инсулиновый рецептор состоит из двух димеров. Каждый димер имеет альфа-субъединицу, полностью расположенную снаружи мембраны, и трансмембранную бета-субъединицу, которая в своем составе имеет тирозинкиназу. Связываясь с альфа-субъединицей, инсулин вызывает активацию тирозинкиназы, которая фосфорилирует субстраты инсулинового рецептора. После присоединения фосфата к тирозиновым остаткам IRS активируют другие киназы, которые продолжают цепь фосфорилирования [55].
Нарушение проведения сигнала от инсулинового рецептора по фосфоинозитол-3-киназному пути с участием митоген-активируемой протеинкиназы (МАР-киназа) приводит к развитию ИР [56]. Выяснено, что МАР-киназный каскад активирует ядерный фактор «каппа-би» (NF-kB) – универсальный фактор транскрипции, посредством которого реализуется токсичность НЭЖК, внутриклеточных CoA-жирных кислот, некоторые эффекты ангиотензина II [57, 58]. Кроме того, NF-kB контролирует экспрессию ряда генов провоспалительных цитокинов, иммунного ответа, апоптоза и клеточного цикла. Поэтому не удивительно, что ИР сопровождается хроническим воспалением, которое регулируют макрофаги, Т-лимфоциты, дендритные клетки (DC), естественные киллеры, В-лимфоциты, нейтрофилы и эозинофилы [59]. Они секретируют цитокины, которые играют важную роль в прогрессировании ИР [60]. Установлено, что уровень TNF-α коррелирует с массой жировой ткани и гиперинсулинемией, что связано с наиболее выраженной его экспрессией в висцеральных адипоцитах [61]. Важный вклад TNF-α в развитие ИР обусловлен его способностью снижать активность тирозинкиназы инсулинового рецептора и уменьшать экспрессию внутриклеточных переносчиков глюкозы GLUT-4 в мышечной и жировой ткани [32]. Кроме того, TNF-α стимулирует секрецию лептина и способен выступать в роли синергиста с другими цитокинами, которые секретируют адипоциты [62].
Ряд авторов придерживаются мнения, согласно которому развитие ИР обусловлено увеличением концентрации внутриклеточного ионизированного кальция (Са2+), изменением структуры цитоскелета и дезорганизацией клеточного метаболизма [49, 63]. Шведские исследователи в своем недавнем исследовании показали роль аполипопротеина CIII (ApoСIII) в развитии ИР и СД 2 типа [64]. Установлено, что уровень ApoСIII в крови увеличивается параллельно росту резистентности тканей к инсулину, а локальное увеличение его уровня в панкреатических островках способствует воспалению и дисфункции бета-клеток [64]. Другие исследователи считают, что при ожирении структурно-функциональное состояние клеточных мембран может нарушаться в результате изменения их фосфолипидного состава [65, 66].
Обсуждается роль в развитии абдоминального ожирения и ИР лептинорезистентности [62]. Установлено, что лептин, уменьшая аппетит путем модуляции синтеза различных пептидов в гипоталамусе, способствует ограничению избыточного накопления жира в организме, что доказывается дозозависимым снижением аппетита при прямом воздействии лептина на головной мозг животных [67, 68]. Существует мнение, будто эффекты лептина могут быть обусловлены увеличением обратного захвата серотонина [69]. Возможно также, что лептин способен инициировать апоптоз адипоцитов [70]. При абдоминальном ожирении ряд авторов отмечают повышенный уровень лептина в крови [67, 71, 72]. Считается, что это обусловлено лептинорезистентностью, вызванной нарушением транспорта лептина через гематоэнцефалический барьер или дефектом чувствительности рецепторов к лептину [67]. Таким образом, лептинорезистентность может способствовать накоплению висцерального жира и как следствие – развитию ИР и МС. Однако некоторые авторы полагают, что гены rs1137100 и rs1137101, ответственные за экспрессию рецепторов лептина, не связаны с патогенезом МС у пожилых людей, но могут быть связаны с гипертонией или дислипидемией [73].
Нельзя, наконец, исключить, что инсулинорезистентность может быть обусловлена повышенной активностью ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) [74]. Обнаружено, что в результате нарушения капиллярного кровотока вследствие нарушения общего периферического сопротивления сосудов возникает затруднение трафика инсулина к рецепторам и ухудшение условий утилизации глюкозы метаболически активными тканями [75].
Патофизиологическая роль инсулинорезистентности
С ИР и рядом других компонентов МС патогенетически связана неалкогольная жировая дистрофия печени [76, 77]. Некоторые авторы полагают, что неалкогольная жировая дистрофия печени является компонентом метаболического синдрома [78]. Морфологически неалкогольная жировая дистрофия печени отмечается у 70,3% больных с ИР, а по некоторым данным, эти цифры достигают 85% [78, 79]. В результате ряда исследований была установлена взаимосвязь между МС, неалкогольным стеатозом печени и инфицированием вирусом гепатита С [80–83]. Это может быть обусловлено способностью вируса гепатита С напрямую вмешиваться в инсулиновый сигнальный каскад, а также тем, что СП способствует развитию рецепторной резистентности к инсулину [84].
ИР индуцирует нейропатию путем активации полиолового пути, ведущего к накоплению сорбитола. Это в свою очередь потенцирует нарушение соотношения НАД/НАДН и может приводить к прямому нейрональному повреждению и/или снижению кровоснабжения нерва [85]. Активация протеинкиназы C вызывает вазоконстрикцию и уменьшает нейрональный кровоток [85].
Высказано предположение, согласно которому ИР ускоряет процессы старения путем увеличения концентрации индуктора апоптоза – белка р53 [86–88].
При наличии ИР риск сердечно-сосудистых заболеваний значительно увеличивается [89]. Многие исследователи полагают, что ИР играет существенную роль в развитии артериальной гипертензии (АГ). Не исключено, что развитие АГ на фоне длительной ИР обусловлено повышением тонуса симпатической нервной системы (СНС). Возможно, это вызвано увеличенным захватом и метаболизмом глюкозы в инсулиночувствительных клетках вентромедиального гипоталамуса с последующим растормаживанием симпатических центров ствола головного мозга [90, 91].
Установлено, что гиперинсулинемия, которая служит следствием ИР, увеличивает риск развития ишемической болезни сердца [90]. ИР способствует активации свободно-радикального окисления (СРО), что сопровождается усиленной модификацией липопротеинов с образованием окисленных их форм, обладающих высоким атерогенным потенциалом [92, 93]. Активация СРО вызывает повреждение эндотелия сосудов и снижает биодоступность NO [94, 95]. С другой стороны, избыток оксида азота может приводить к образованию пероксинитрита и повреждению эндотелия сосудов и нейронов [96, 97]. ГИ на фоне ИР способствует пролиферации гладкомышечных клеток в стенке артерий [98]. Кроме того, на фоне ИР нарушается процесс фибринолиза вследствие повышения активности ингибитора тканевого активатора плазминогена, что также вносит вклад в атерогенез [99]. Способность инсулина снижать общее периферическое сопротивление сосудов более выражена у здоровых людей, чем у лиц с инсулинорезистентностью [100, 101]. Это связано с тем, что инсулин контролирует синтез кофактора тетрагидробиоптерина (THBPt), который способствует образованию оксида азота (NO) из терминального атома азота гуанидиновой группы аргинина под действием эндотелиальной NO-синтазы [102, 103]. Нейропатия, индуцируемая ИР, также способствует снижению образования NO и развитию эндотелиальной дисфункции [104]. Хорошо известно, что в нормальных условиях в терминальных нервных окончаниях сосудов человека постоянно происходит синтез NO из L-аргинина под воздействием эндотелиальной NO-синтазы [105, 106]. Оксид азота помимо сосудорасширяющего действия способен оказывать антиатерогенное и антиоксидантное действия [107–109]. При ИР NO утрачивает перечисленные свойства вследствие его инактивации свободными радикалами с последующей выработкой вазоконстрикторных простагландинов, молекул адгезии эндотелия и факторов роста тромбоцитов. Кроме того, в условиях ИР описанные изменения возникают за счет электролитных нарушений [7, 110, 111]. Нарушение равновесия между NO и эндотелином-1 (ET-1) с преобладанием эффектов последнего влечет за собой нарушение микроциркуляции в почке, ишемию клеток юкстагломерулярного аппарата и активацию системы ренин-ангиотензин-альдостерон (РААС) [106, 112]. Активация РААС, как было отмечено ранее, усугубляет течение ИР в связи с нарушением транспорта инсулина к рецепторам и ухудшению условий утилизации глюкозы тканями [75].
Активация РААС играет важную роль в прогрессировании функциональных и микроциркуляторных нарушений в почках [113]. ИР и гипергликемия способствуют гликозилированию клеточных белков, что может запускать серию аутоокислительных реакций, которые завершаются образованием и накоплением продуктов гликозилирования в паренхиме почек [114]. Это создает условия для почечного камнеобразования, развития и поддержания воспаления почек, потенцирует нефротоксичность некоторых антибактериальных препаратов [115–118].
В 1997 г. О.Р. Schwille и соавт. обнаружили, что мужчины с идиопатической гиперкальциурией, в отличие от здоровых, имеют гиперинсулинемиию и ИР без гипергликемии [119]. Это исследование навело на мысль, что ИР может играть роль в развитии повышенной экскреции кальция с мочой. В 2007 г. E.М. Worcester и соавт. установили, что у таких пациентов гиперкальциурия обусловлена уменьшением реабсорбции кальция в канальцах почек с сохранением его нормальной фильтрации [120]. Вероятно, ИР обусловливает снижение реабсорбции кальция в почечных канальцах, что также может объяснить гиперкальциурию у больных артериальной гипертонией на фоне МС [120].
Таким образом, из приведенных сведений о многогранном влиянии ИР на организм человека можно выделить ее важную роль в развитии уратного нефролитиаза.
Эта роль может быть обусловлена следующими факторами.
- Молекулярными дефектами, передающимися по наследству, в результате которых возникают морфофункциональные нарушения инсулиновых рецепторов, уменьшение их количества на поверхности клеточной мембраны, снижение количества внутриклеточного транспортера глюкозы GLUT-4, а также мутации важных белков и ферментов, ответственных за внутриклеточную передачу сигнала, индуцируемого инсулином.
- Абдоминальным ожирением, неотъемлемой частью которого является повышенная секреция гормонов и биологически активных пептидов, которые могут ухудшать передачу инсулинового сигнала путем активации NF-kB через MAP-киназный каскад. Неотъемлемым компонентом висцерального ожирения является повышенное образование НЭЖК в результате морфофункциональных особенностей сальникового и брыжеечного жира, которые предрасполагают к его интенсивному липолизу. НЭЖК опосредованно через NF-kB способны изменять чувствительность тканей к инсулину. Среди веществ, синтезируемых абдоминальными адипоцитами, следует отметить TNF-α, который снижает активность тирозинкиназы инсулинового рецептора и уменьшает количество переносчика GLUT-4.
- Невосприимчивостью тканей к лептину, что способствует накоплению висцерального жира.
- Микроциркуляторными нарушениями в почках, обусловленными повышенной активностью РААС и нарушением образования NO в результате снижения синтеза THBPt, обусловливающих затруднение транспорта инсулина к рецепторам и ухудшение утилизации глюкозы метаболически активными тканями.
- Активация СРО, влекущая за собой повреждение эндотелия сосудов, модификацию липопротеинов и снижение биодоступности NO.
Кроме того, в развитие ИР и, следовательно, уратного нефролитиаза важный вклад вносят увеличение концентрации внутриклеточного ионизированного кальция, повышение активности ApoCIII в крови, нарушение фосфолипидного состава клеточных мембран.
Все описанные факторы обусловливают снижение образования аммония и его экскреции в просвет канальцев почек в связи с тем, что активность NHE3, которая регулируется инсулином посредством инсулиновых рецепторов, в условиях ИР снижается. Это в свою очередь приводит к ацидификации мочи и повышенному отложению кристаллов мочевой кислоты.
1. Бокарев И.Н. Метаболический синдром Клиническая медицина. 2014;92(8):71–76.
2. Маколкин В.И., Напалков Д.А. Метаболический синдром: современные представления. М.: Миклош, 2012. 110 c.
3. Лубяко Е.А. Метаболический синдром: современный взгляд. Вестник угроведения. 2014;1(16):154–158.
4. Метаболический синдром. Под ред. Г.Е. Ройтберга. М., 2007. 224 с.
5. Шостак Н.А., Аничков Д.А. К вопросу о диагностике и критериях метаболического синдрома. РМЖ. 2002;27:1255–1257.
6. Шостак Н.А., Аничков Д.А. Метаболический синдром: критерии диагностики и возможности антигипертензивной терапии. РМЖ. 2002;27:1258–1261.
7. Reaven G.M. Role of insulin resistance in human disease. Diabetes. 1988;37:1595–1607.
8. Куршакова Л.Н., Шабанова Г.Ж., Шарифуллина Э.Р., Лысенко Р.Г. Инсулинорезистентность и нарушения углеводного обмена при метаболическом синдроме у мужчин. Казанский медицинский журнал. 2009;90(2):92–95.
9. Дедов И.И., Шестакова М.В. Сахарный диабет. М., 2003. 455 с.
10. Rendina D., Mossetti G., De Filippo G., Benvenuto D., Vivona C.L., Imbroinise A., Zampa G., Ricchio S., Strazzullo P. Association between metabolic syndrome and nephrolithiasis in an inpatient population in southern Italy: role of gender, hypertension and abdominal obesity. Nephrol. Dial. Transplant. 2009;24(3):900–906. Doi: 10.1093/ndt/gfn548.
11. Scales C.D., Curtis L.H., Norris R.D., Springhart W.P., Sur R.L., Schulman K.A., Preminger G.M. Changing Gender Prevalence of Stone Disease. J. Urol. 2007;177(3):979–982.
12. West B., Luke A., Durazo-Arvizu R.A., Cao G., Shoham D., Kramer H. Metabolic Syndrome and Self-Reported History of Kidney Stones: The National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III) 1988–1994. Am. J. Kidney Dis. 2008;51(5):741–747. Doi: 10.1053/j.ajkd.2007.12.030.
13. Daudon M., Traxer O., Conort P., Lacour B., Jungers P. Type 2 diabetes increases the risk for uric acid stones. J. Am. Soc. Nephrol. 2006;17(7):2026–2033.
14. Ekeruo W.O., Tan Y.H., Young M.D., Dahm P., Maloney M.E., Mathias B.J., Albala D.M., Preminger G.M. Metabolic risk factors and the impact of medical therapy on the management of nephrolithiasis in obese patients. J. Urol. 2004;172:159–163.
15. Барскова В.Г., Елисеев М.С., Денисов И.С., Елисеева М.Е., Беликов О.А., Фадиенко Г.Р., Жарская Ф.С., Полковникова О.П., Калягин А.Н., Склянова М.В., Швецова Е.А., Князева Л.А., Марусенко И.М., Мясоедова С.Е., Кожевникова Е.А., Петрова М.Н., Раскина Т.А., Королева М.В., Тыренко В.В., Ал-Нувайрах А.А., Ханов А.Г. Частота метаболического синдрома и сопутствующих заболеваний у больных подагрой. Данные многоцентрового исследования. Научно-практическая ревматология. 2012;50(6):15–18.
16. Akman T., Binbay M.. Erbin A., Tepeler A., Sari E., Kucuktopcu O., Ozgor F., Muslumanoglu A. The impact of metabolic syndrome on long-term outcomes of percutaneous nephrolithotomy (PCNL). BJU Int. 2012;110:E1079-E1083. Doi: 10.1111/j.1464-410X.2012.11548.x.
17. Liebman S.E., Taylor J.G., Bushinsky D.A. Uric acid nephrolithiasis. Curr. Rheumatol. Rep. 2007;9(3):251–257.
18. Taylor E.N., Stampfer M.J., Curhan G.C. Diabetes mellitus and the risk of nephrolithiasis. Kidney Int. 2005;68:1230–1235.
19. Bobulescu I.A., Maalouf N.M., Capolongo G., Adams-Huet B., Rosenthal T.R., Moe O.W., Sakhaee K. Renal ammonium excretion after an acute acid load: blunted response in uric acid stone formers but not in patients with type 2 diabetes. Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2013;305(10):1498–1503. Doi: 10.1152/ajprenal.00374.2013.
20. Sakhaee K., Maalouf N.M. Metabolic syndrome and uric acid nephrolithiasis. Semin. Nephrol. 2008;28(2):174–180. doi: 10.1016/j.semnephrol.2008.01.010.
21. Зверев Я.Ф., Брюханов В.М. Современный взгляд на механизмы развития уратного нефролитиаза. Клин. нефролог. 2015;5–6:39–47.
22. Cappuccio F.P., Strazzullo P., Farinaro E., Trevisan M. Uric acid metabolism and tubular sodium handling. Results from a population-based study. JAMA. 1993;270:354–359.
23. Facchini F., Chen Y.D., Hollenbeck C.B., Reaven G.M. Relationship between resistance to insulin-mediated glucose uptake, urinary uric acid clearance, and plasma uric acid concentration. JAMA. 1991;266:3008–3011.
24. Li H., Klett D.E., Littleton R., Sammon J.D. Role of insulin resistance in uric acid nephrolithiasis. World J. Nephrol. 2014;3(4):237–242. doi: 10.5527/wjn.v3.i4.237.
25. Pak C.Y., Sakhaee K., Peterson R.D., Poindexter J.R., Frawley W.H. Biochemical profile of idiopathic uric acid nephrolithiasis. Kidney Int. 2001;60:757–761.
26. Meezan E., Freychet P. Specific insulin receptors in rat renal glomeruli. Ren. Physiol. 1980;3:72–78.
27. Fuster D.G., Bobulescu I.A., Zhang J., Wade J., Moe O.W. Characterization of the regulation of renal Na+/H+ exchanger NHE3 by insulin. Am. J. Physiol. 2007;292:F577–F585.
28. Klisic J., Hu M.C., Nief V., Reyes L., Fuster D., Moe O.W., Ambühl P.M. Insulin activated Na(+)/H(+) exchanger 3: biphasic response and glucocorticoid dependence. Am. J. Physiol. 2002;283:F532–F539.
29. Krivosikova Z., Spustova V., Dzurik R. Participation of P-dependent and P-independent glutaminases in rat kidney ammoniagenesis and their modulation by metabolic acidosis, hippurate and insulin. Physiol. Res. 1998;47:177–183.
30. Jensen M.D. Diet effects on fatty acid metabolism in lean and obese humans. Review. Am. J. of clinical nutrition. 1998;67:531S–534S.
31. Zimmet P., Serjeantson S., King H., Kirk R. The genetics of diabetes mellitus. Austr. N. Z. J. Med. 1986;3:419–424.
32. Балаболкин М.И., Дедов И.И. Генетические аспекты сахарного диабета. Сахарный диабет. 2000;1:18–20.
33. Клебанова Е.М. Инсулинорезистентность: ее роль в патогенезе СД 2 типа и возможности коррекции. Лечащий врач. 2005;5:16–20.
34. Bogardus C., Ravussin E., Robbins D.C., Wolfe R.R., Horton E.S., Sims E.A. Effect of physical training and diet therapy on carbohydrate metabolism in patients with glucose intolerance and NIDD mellitus. Diabetes. 1984;33:311–315.
35. Cassell P.G., Jackson A.E., North B.V., Evans J.C., Syndercombe-Court D., Phillips C., Ramachandran A., Snehalatha C., Gelding S.V., Vijayaravaghan S., Curtis D., Hitman G.A. Haplotype combinations of calpain 10 gene polymorphisms associate with increased risk of impaired glucose tolerance and type 2 diabetes in South Indians. Diabetes. 2002;51:1622–1628.
36. Бутрова С.А. Метаболический синдром: патогенез, клиника, диагностика, подходы к лечению. РМЖ. 2001;9(2):56–60.
37. Шилов А., Осия А., Еремина И., Черепанова Е. Инсулинорезистентность, нарушения толерантности к глюкозе и их коррекция у пациентов с метаболическим синдромом. Врач. 2011;2:16–20.
38. Майоров А.Ю. Инсулинорезистентность в патогенезе сахарного диабета 2 типа. Сахарный диабет. 2011;1:35.
39. Kahn S.E. The relative contributions of insulin resistance and beta-cell dysfunction to the patophysiology of Type 2 diabetes. Diabetologia. 2005;48:3–19.
40. Аметов А.С., Демидова Т.Ю., Целиковская А.Л. Ожирение и сердечно-сосудистые заболевания. Тер. архив. 2001;73(8):66–69.
41. Дедов И.И., Балаболкин М.И. Инсулиновая резистентность в патогенезе сахарного диабета типа 2 и медикаментозная возможность ее преодоления. Врач. 2006;11:8–13.
42. Black P.H. The inflammatory consequences of psychologic stress: relationship to insulin resistance, obesity, atherosclerosis and diabetes mellitus, type II. Med. Hypotheses. 2006;67(4):879–891.
43. Fasshauer M., Paschke R. Regulation of adipocytokines and insulin resistance. Diabetologia. 2003;46:1594–1603.
44. Hansen S.H. The role of taurine in diabetes and the development of diabetic complication. Diab. Metab. Res. Rev. 2001;17:330–345.
45. Jazet I.M., Pijl H., Meinders A.E. Adipose tissue as an endocrine organ: impact on insulin resistance. Neth. J. Med. 2003;61(6):194–212.
46. Лупанов В.П. Ожирение как фактор риска сердечно-сосудистых катастроф. РМЖ. 2003;11(6):19.
47. Митченко В.И. Эволюция метаболического синдрома. Здоровье Украины. 2006;22(1):3.
48. Reaven G.M. Insulin resistance, compensatory hyperinsulinemia and coronary heart disease. Diabetologia. 1994;37:948–952.
49. Потемкин В.В., Троицкая С.Ю., Томилова Е.Н., Микаелян Н.П. Патофизиологические механизмы инсулинорезистентности при ожирении. РМЖ. 2006;2:20–23.
50. McGarry J.D., Dobbins R.L. Fatty acids, lipotoxicity and insulin resistance. Diabetologia. 1999;42:128–138.
51. Чазова И.Е. Национальные рекомендации по диагностике и лечению метаболического синдрома. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2007;6(6):Прил. 2.
52. Matthews D.R., Hosker J.P., Rudenski A.S., Naylor B.A., Treacher D.F., Turner R.C. Homeostasis model assessment: insulin resistance and b-cell function from fasting plasma glucose and insulin concentration. Diabetologia. 1985;28:412–419.
53. Yki-Järvinen H. Glucose toxicity. Endocr. Rev. 1992;11:415–431.
54. Cohen P., Frame S. The renaissance of GSK3. Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 2001;2:769–776.
55. Катцунг Б.Г. Базисная и клиническая фармакология. В 2 т. М., 2008.
56. De Fronzo R.A. From the triumvirate to the ominous octet: a new paradigm for the treatment of type 2 diabetes mellitus. Diabetes. 2009;58:773–795. Doi: 10.2337/db09-9028.
57. Лавренко А.В., Куценко Н.Л., Куценко Л.А., Мамонтова Т.В., Кайдашев И.П. Влияние метформина на продукцию провоспалительных цитокинов и инсулинорезистентность (nf-kb-сигнальный путь). Проблемы эндокринологии. 2012;58(2):25–28.
58. De Fronzo R.A. Insulin resistase, lipotoxicity, type 2 diabetes and atherosclerosis: the missing links. The Claude Bernard Lecture 2009. Diabetologia. 2010;53:1270–1287. Doi: 10.1007/s00125-010-1684-1.
59. McArdle M.A., Finucane O.M., Connaughton R.M., McMorrow A.M., Roche H.M. Mechanisms of obesity-induced inflammation and insulin resistance: insights into the emerging role of nutritional strategies. Front. Endocrinol. (Lausanne). 2013;4:52. Doi: 10.3389/fendo.2013.00052.
60. Nandipati K.C., Subramanian S., Agrawal D.K. Protein kinases: mechanisms and downstream targets in inflammation-mediated obesity and insulin resistance. Mol. Cell. Biochem. 2017;426(1–2):27–45. Doi: 10.1007/s11010-016-2878-8.
61. Pittas A.G., Joseph N.A. Adipocytokines and insulin resis tance. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2004;89:447–452.
62. Квиткова Л.В., Еленская Т.С., Благовещенская О.П. Инсулинорезистентность и факторы, ее определяющие. Сибирский медицинский журнал. 2008;80(5):12–16.
63. Hagstrum E., Hellman P., Lundgren E., Lind L., Arnlöv J. Serum calcium is independently associated with insulin sensitivity measured with euglycaemic-hyperinsulinaemic clamp in community-based cohort. Diabetologia. 2007;50(2):317–324.
64. Juntti-Berggren L., Berggren P.O. Apolipoprotein CIII is a new player in diabetes. Curr. Opin. Lipidol. 2017;28(1):27–31. doi: 10.1097/MOL.0000000000000372.
65. Дороднева Е.Ф., Пугачева Т.А., Медведева И.В. Метаболический синдром. Тер. архив. 2002;10:7–12.
66. Климов А.Н., Никульчева Н.Г. Обмен липидов и липопротеидов и его нарушения. СПб., 1999. 504 с.
67. Considine R.V., Sinha M.K., Heiman M.L., Kriauciunas A., Stephens T.W., Nyce M.R., Ohannesian J.P., Marco C.C., McKee L.J., Bauer T.L., et al. Serum immunoreactive leptin concentrations in normal weight and obese humans. Engl. J. Med. 1996;334:292–295.
68. Ronnemaa T., Karonen S.L., Rissanen A., Koskenvuo M., Koivisto V.A. Relation between plasma leptin levels and measures of body fat in identical twins discordant for obesity. Ann. Intern. Med. 1997;126(1):26–31.
69. Бубнова М.Г. Ожирение: причины и механизмы нарас тания массы тела, подходы к коррекции. Consilium medicum. 2005;7(5):409–415.
70. Ocuno A., Tametoto H., Tobe K., Ueki K., Mori Y., Iwamoto K., Umesono K., Akanuma Y., Fujiwara T., Horikoshi H., Yazaki Y., Kadowaki T. Troglitazone increases the number of small adipocytes without the change of white adipose tissue mass in obese Zucker rats. J. Clin. Invest. 1998;101:1354–1361.
71. Montague C.T., Prins J.B., Sanders L., Digby J.E., O’Rahilly S. Depot and sex specific differences in human leptin mRNA expression: implications for the control of regional fat distribution. Diabetes. 1997;46:342–347.
72. Mykkanen L., Zaccaro D.J., Hales C.N., Festa A., Haffner S.M. The relation of proinsulin and insulin to insulin sensitivity and acute insulin response in subjects with newly diagnosed type II diabetes: the Insulin Resistance Atherosclerosis Study. Diabetologia. 1999;42:1060–1066.
73. Wu J., Zhuo Q., Chen X., Tian Y., Piao J., Yang X. Association of leptin receptor gene polymorphism with metabolic syndrome in older Han adults from major cities in China. Wei Sheng Yan Jiu. 2016;45(3):376.
74. Диденко В.А., Симонов Д.В. Связь концентрации инсулина в крови с состоянием ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и клинической картины гипертонической болезни. Тер. архив. 1999;1:26–31.
75. Нагорнев В.А., Денисенко А.Д. Сахарный диабет и атеросклероз. Мед. акад. журнал. 2008;8(1):159–167.
76. Буеверов, А.О., Богомолов П.О. Многофакторный генез жировой болезни печени. Гепатологич. форум. 2006;4:6–12.
77. Shet S.G., Gordon F.D., Chopra S. Nonalcoholic Steatohepatitis. Ann. Intern. Med. 1997:137–145.
78. Звенигородская Л.А., Дроздов В.Н., Егорова Е.Г. Неалкогольная жировая болезнь печени и инсулинорезистентность: клинико-биохимические и морфологические параллели. Эксп. и клин. гастроэнтерол. 2008;3:25–30.
79. Соломенцева Т.А. Неалкогольный стеатогепатит: механизмы развития, диагностика. Лечение. Сучасна гастроентерологія. 2004;6(20):25–29.
80. Dreux M., Cosset F.L. HCV and lipoproteins: Is oxLDL an Achilles’ heel of the Trojan horse? Hepatology. 2006;43(5):903–905.
81. Farrell G.C., Larter C.Z. Nonalcoholic fatty liver disease: from steatosis to cirrhosis. Hepatology. 2006;43(S1):S99–S112.
82. Giannattasio A., Spagnuolo M.I., Sepe A., Valerio G., Vecchione R., Vegnente A., Iorio R. Is HCV infection associated with liver steatosis also in children? J. hepatol. 2006;45(3):350–354.
83. Zein N.N., Poterucha J.J. Steatosis in Hepatitis C: The Missing Link to Metabolic Abnormalities? Am. J Gastroenterol. 2006;101(11):2616–2618.
84. Poynard T., Ratziu V., Benhamou Y., Opolon P., Cacoub P., Bedossa P. Natural history of HCV infection. Baillieres Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. 2000;14(2):211–228.
85. Veves A., King G.L. Can VEGF reverse diabetic neuropathy in human subjects? J. Clin. Invest. 2001;107(10):1215–1218.
86. Чернышева Е.Н., Панова Т.Н. Индуктор апоптоза – белок р53 и инсулинорезистентность при метаболическом синдроме. Кубанский научный медицинский вестник. 2012;2:186–190.
87. Facchini F.S., Hua N.M., Reaven G.M., Stoohs R.A. Hyperinsulinemia the missing link among oxidative stress and age – related diseases? Free radical biol. med. 2000;29:1302–1306.
88. Ferbeyre G., Lowe S.W. The price of tumor suppression? Nature. 2002;415:26–27.
89. Fontbonne A. Insulinresistance syndrome and cardiovascular complications of noninsulindependent diabetes mellitus. Diabetes & Metabolism. 1996;22(5):305–313.
90. Зимин Ю.В. Происхождение, диагностическая концепция и клиническое значение синдрома инсулинорезистентности или метаболического синдрома. Кардиология. 1998;6:71–81.
91. Pan W.H., Cedres L.B., Liu K., Dyer A., Schoenberger J.A., Shekelle R.B., Stamler R., Smith D., Collette P., Stamler J. Relationship of clinical diabetes and asymptomatic hyperglycemia to risk of coronary heart disease mortality in men and women. Am. J. Epidemiol. 1986;123:504–516.
92. Васильева Л.В., Донцов А.В. Оксидативный стресс, инсулинорезистентность и уровень лептина у больных ИБС с метаболическим синдромом. Вестник новых медицинских технологий. 2010;17(2):78–80.
93. Stratton I.M., Adler A.I., Neil H.A., Matthews D.R., Manley S.E., Cull C.A., Hadden D., Turner R.C., Holman R.R. Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study. BMJ. 2000;321(7258):405–412.
94. Cameron N.E., Cotter M.A. Metabolic and vascular factors in the pathogenesis of diabetic neuropathy. Diabetes. 1997;46(2):S31–S37.
95. Low P.A., Nickander K.K., Tritschler H.J. The roles of oxidative stress and antioxidant treatment in experimental diabetic neuropathy. Diabetes. 1997;46(2):S38–S42.
96. Hoeldtke R.D., Bryner K.D., McNeill D.R., Hobbs G.R., Riggs J.E., Warehime S.S., Christie I., Ganser G., Van Dyke K. Nitrosative stress, uric acid, and peripheral nerve function in early type 1 diabetes. Diabetes. 2002;51(9):2817–2825.
97. Vinik A.I., Erbas T., Park T.S., Stansberry K.B., Scanelli J.A., Pittenger G.L. Dermal neurovascular dysfunction in type 2 diabetes. Diabetes Care. 2001;24(8):1468–1475.
98. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Фадеев В.Ф. Эндокринология. М., 2007. 432 с.
99. Берстнева С.В., Урясьев О.М., Дубинина И.И. Нарушение системы фибринолиза у больных сахарным диабетом в сочетании с гипотиреозом. Земский врач. 2015;1(25):49–53.
100. Baron A.D., Brechtel G. Insulin differentially regulates systemic and skeletal muscle vascular resistance. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metabol. 1993;265:E61–E67.
101. Katakam E.D., Ujhelyi M.R., Hoenig M.E., Miller A.W. Endothelial dysfunction precedes hypertension in diet-induced insulin resistance. Am. J. Physiol. 1998;275(3):R788–R792.
102. Cook S.A., Scherrer U. Insulin resistance, a new target for nitric oxide-delivery drugs. Fundam. Clin. Pharmacol. 2002;16:441–453.
103. Ishii M. Stimulation of tetrahydrobiopterin synthesis induced by insulin: possible involvement of phosphatidylinositol 3-kinase. Int. J. Biochem. Cell. Biol. 2001;33:65–73.
104. Тюзиков И.А. Инсулинорезистентность как системный фактор патогенеза заболеваний почек. Сахарный диабет. 2014;1:47–56.
105. Baron A.D. Insulin resistance and vascular function. J. Diabetes Complications. 2002;16(1):92–102.
106. Yassin A.A., Saad F., Gooren L.J. Metabolic syndrome, testosterone deficiency and erectile dysfunction never come alone. Andrologia. 2008;40(4):259–264. Doi: 10.1111/j.1439-0272.2008.00851.x.
107. Петрищев Н.Н., Власов Т.Д. Дисфункция эндотелия. Причины, механизмы, фармакологическая коррекция. СПб., 2003.
108. Покровский В.И., Виноградов Н.А. Оксид азота, его физиологические и патофизиологические свойства. Тер. арх. 2005;1:82–87.
109. Ferdinandy P., Schulz R. Nitric oxide, superoxide and peroxinitrite in myocardial ischemia-reperfusion injury and preconditioning. Br. J. Pharmacol. 2003;138:532–543.
110. Яковлев В.М., Ягода А.В. Метаболический синдром и сосудистый эндотелий. Ставрополь, 2008. 208 с.
111. Harrison D.G. Endothelial function and oxidant stress. Clin. Cardial. 1997;20:11–17.
112. Krentz A.J. Insulin resistance: a clinical handbook. UK, 2002. 190 с.
113. Garrido A.M., Griendling K.K. NADPH oxidases and angiotensin II receptor signaling. Mol. Cell. Endocrinol. 2009;302(2):148–158. Doi: 10.1016/j.mce.2008.11.003.
114. Mansouri E., Panahi M., Ghaffari M.A., Ghorbani A. Effects of grape seed proanthocyanidin extract on oxidative stress induced by diabetes in rat kidney. Iran. Biomed. J. 2011;15(3):100–106.
115. Калинченко С.Ю., Тюзиков И.А. Метаболический синдром и уролитиаз (литературный обзор). Медицинский алфавит. Больница. 2011;3(6):33–40.
116. Тюзиков И.А., Иванов А.П. Новые патогенетические механизмы заболеваний единственной почки (пилотное исследование). Фундаментальные исследования. 2011;11(2):366–368.
117. Тюзиков И.А. Роль профилактических осмотров в выявлении инфекции мочеполовой системы у мужчин с сахарным диабетом. Сборник материалов V Межрегиональной научно-практической конференции «Инфекции мочевых путей у взрослых и детей». Ярославль, 2010. С. 43–44.
118. Maniu А., Perde-Schrepler М., Cosgarea М. Protective effect of LN-acetylcysteine against gentamycin ototoxicity in the organ cultures of the rat cochlea. Rom. J. Morphol. Embryol. 2011;52(1):159–164.
119. Schwille P.O., Schmiedl A., Herrmann U., Wipplinger J. Postprandial hyperinsulinaemia, insulin resistance and inappropriately high phosphaturia are features of younger males with idiopathic calcium urolithiasis: Attenuation by ascorbic acid supplementation of a test meal. Urol. Res. 1997;25(1):49–58.
120. Worcester E.M., Gillen D.L., Evan A.P., Parks J.H., Wright K., Trumbore L., Nakagawa Y., Coe F.L. Evidence that postprandial reduction of renal calcium reabsorption mediates hypercalciuria of patients with calcium nephrolithiasis. Am. J. Physiol. Renal. Physiol. 2007;292(1):F66–F75.
Перфильев В.Ю. – преподаватель кафедры фармакологии ФГБОУ ВО АГМУ МЗ РФ, Барнаул.
Зверев Я.Ф. – д.м.н., профессор кафедры фармакологии ФГБОУ ВО АГМУ МЗ РФ, Барнаул
Жариков А.Ю. – д.б.н., профессор кафедры фармакологии ФГБОУ ВО АГМУ МЗ РФ, Барнаул.
