Лимфома Ходжкина (ЛХ) является одним из наиболее курабельных (излечимых) злокачественных процессов. Применение современной химиолучевой терапии позволяет индуцировать полную ремиссию (ПР) у подавляющего большинства пациентов ЛХ, излечивая от 80 до 95 % таких пациентов, при этом 5-летняя выживаемость в развитых странах мира превышает 80–90 %. Тем не менее от 5 до 30 % из них имеют первично-рефрактерное течение или рецидивируют после изначально полученной ПР в течение 3 лет после завершения лечения. При локализованных стадиях ЛХ рецидивы наблюдаются в 10–15 % случаев, при распространенных стадиях – в 25–30 % [6, 7, 11]. Высокодозная химиотерапия с трансплантацией стволовых клеток костного мозга первичных пациентов ЛХ с неблагоприятным прогнозом не решила проблемы возникновения рецидивов. Несмотря на достигнутые успехи терапии первичной ЛХ, остаются нерешенными вопросы, касающиеся поздних необратимых осложнений, особенно для пациентов с благоприятным и промежуточным прогнозом. В настоящее время терапия ЛХ направлена на достижение минимальной поздней токсичности, прежде всего снижение риска возникновения индуцированных опухолей, сердечно-легочных осложнений, и высокой частоты полного излечения от заболевания.
Полихимиотерапия (ПХТ) по схеме МОРР (мустарген + винкристин + прокарбазин + преднизолон), выработанная в 1970 г. V.T. De Vita, была популярной в лечении ЛХ более чем 30 лет [12]. Однако поздние токсические осложнения, такие как вторичные опухоли, бесплодие, привели к замене режима МОРР на другие [31].
На V Международном симпозиуме по ЛХ в 2001 г. ПХТ по схеме ABVD (адриамицин, блеомицин, винбластин, дакарбазин) была признана приоритетной для первичных пациентов ЛХ. Режим ABVD, предложенный G. Bonadonna в 1975 г., в настоящее время остается «золотым» стандартом в лечении пациентов с первичной ЛХ и отличается оптимальным соотношением эффективности и токсичности от других режимов химиотерапии. Однако 14-летняя общая выживаемость (ОВ) пациентов с распространенными стадиями ЛХ, леченных программой ABVD, составляет только 59 %, что подтверждает необходимость применения более интенсивных режимов лечения. Для улучшения его результатов были предложены различные программы ПХТ: Stanford V, EVA, СOPP-EBV-CAD, VEBEP, ChlVPP/ABVVP, но не было показано преимуществ ни одной из программ по сравнению с режимом ABVD [8, 21, 22, 24, 25, 30].
В 1990 г. немецкой группой по изучению ЛХ (GHSG) была разработана схема, в которой с укороченными интервалами вводились повышенные дозы циклофосфамида, доксорубицина, этопозида, прокарбазина, блеомицина, винкристина и преднизолона (BEACOPP-базовый). Поэтапное повышение доз этих цитостатиков позволило установить дозы для эскалированного цикла BEACOPP, применение которого способствовало снижению частоты возникновения первично-рефрактерных форм до 2–5 % с исходными I–II и 5–10 % – с исходными III–IV стадиями ЛХ.
Лечение по схемам BEACOPP-эскалированный оказалось более эффективным для пациентов с распространенными стадиями ЛХ высокого риска рецидивирования (IPS – международный прогностический индекс 4–7). В группе пациентов с распространенными стадиями ЛХ при сравнении режимов химиотерапии по схемам ABVD и BEACOPP-эскалированный 5-летняя ОВ составила 83 и 92 %, выживаемость, свободная от неудач лечения (ВСНЛ), – 68 и 88 % соответственно. Преимущество схемы BEACOPP-эскалированный перед COPP/ABVD было выявлено как по 10-летней ВСНЛ (22 %) и ОВ (11 %); р = 0,0001, так и по общему числу умерших пациентов – 2,6 и 9,6 % соответственно [13]. Однако эскалация доз цитостатиков сопровождается увеличением токсичности в отдаленном периоде наблюдения [13, 18]. В настоящее время продолжаются различные исследования, направленные на снижение токсичности режима BEACOPP-эскалированный при распространенных стадиях ЛХ.
Общепризнанными схемами лечения первичной ЛХ в настоящее время считаются ABVD, BEACOPP. Химиотерапевтический режим BEACOPP-эскалированный наиболее эффективен в качестве терапии первой линии ЛХ, особенно в группе пациентов с высоким риском рецидивирования, хотя достоверно не изучены отдаленные (20-летние) результаты лечения и осложнения, в т. ч. частота возникновения вторичных нелимфобластных лейкозов, этого режима. В Европе и России широко применяется базовый вариант программы BEACOPP. По данным зарубежных авторов, частота ПР, 5-, 10-летняя безрецидивная выживаемость (БРВ) и ОВ при применении первичными пациентами ЛХ ПХТ по схеме MOPP в первой линии составляют 67–90 %, 65–69, 69 и 66–72, 72 % [7, 29], ABVD – 71–82 %, 61–63, 85 и 73–8%, 87 % [14, 28], BEACOPP-базовый – 88 %, 76, 70 и 88, 80 % соответственно [13, 15].
Пульмональная токсичность, связанная с проведением комбинированного лечения первичной ЛХ, наблюдается у 37 % больных. Наибольшее повреждение легочной ткани из цитостатиков терапии первой линии ЛХ вызывает блеомицин, частота пульмонитов составляет 18 %. Проводятся исследования целесообразности использования блеомицина при лечении первичных больных ЛХ. По предварительным данным GHSG (German Hodgkin Lymphoma Study Group), исключение блеомицина из программы ABVD не ухудшает результатов лечения больных ранними стадиями ЛХ и с благоприятным прогнозом. В связи с этим перспективно изучение эффективности, непосредственной и отдаленной токсичности модифицированных программ первой линии по схемам AVD и EA(50)COPP-14, GEA(50)COPP у больных первичной ЛХ в зависимости от стадии заболевания и групп риска.
Терапия больных благоприятной прогностической группы (ранние I/II стадии без факторов риска) Стандартная терапия ранних стадий ЛХ с благоприятным прогнозом включает 2–4 цикла ПХТ по схеме ABVD в комбинации с лучевой терапией (ЛТ) в дозе 20–30 Гр на зоны исходного поражения. При минимальных проявлениях болезни может быть достаточно проведения 2 циклов ABVD c последующей ЛТ в суммарной очаговой дозе (СОД) 20 Гр. Использование комбинированного химиолучевого лечения значимо снижает частоту рецидивов. При достижении ПР после 2 циклов ABVD, особенно молодыми пациентами, допустимо проведение суммарно 4–6 циклов ПХТ по схеме ABVD без ЛТ. Для большинства больных ЛХ с благоприятным прогнозом характерны высокие показатели БРВ и ОВ: 10-летняя ОВ составляет 90 %. В данной группе больных активно изучаются возможности снижения частоты поздних осложнений, возможно – за счет уменьшения объема ПХТ, снижения доз и сокращения полей облучения, а также применения риск-адаптированной терапии с учетом результатов позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ). Исключение из режима ABVD блеомицина и дакарбазина (AV) или дакарбазина (ABV) c целью снижения токсичности (исследование HD13) не привело к ожидаемым результатам. Таким образом, дакарбазин является важной составляющей режима ABVD [4].
Терапия больных промежуточной прогностической группы
Для ранних стадий ЛХ с неблагоприятным прогнозом показано проведение 4–6 циклов ABVD в комбинации с ЛТ в СОД 30 Гр на зоны исходного поражения, при этом 5-летняя ОВ составляет 85–90 %. Изучается умеренная интенсификация лечения данной группы больных ЛХ: применение режима BEACOPP-базовый с консолидирующей ЛТ в редуцированных дозах 20 Гр не выявило различий (р = 0,7) в 5-летней ОВ, хотя отмечено значимое улучшение ВСНЛ (р = 0,016). Токсичность, связанная с лечением, чаще отмечалась при проведении режима BEACOPP-базовый. Последний не является стандартом в лечении ЛХ. Сочетание 2 циклов BEACOPP-эскалированный и 2 циклов ABVD c последующей ЛТ в СОД 30 Гр выявило статистически значимое улучшение 5-летней выживаемости до прогрессирования (р < 0,001). Кроме этого проводятся исследования возможностей использования 2–3–4–6 циклов ПХТ как самостоятельного метода при отрицательных результатах ПЭТ после завершения химиотерапевтического этапа лечения при ранних стадиях ЛХ. Для данной категории больных приоритетным остается применение комбинированной химиолучевой терапии.
Терапия больных неблагоприятной прогностической группы (распространенные стадии)
В настоящее время продолжают обсуждаться режимы ПХТ при распространенных стадиях ЛХ (III–IV стадии, а также стадия IIВ с массивным поражением средостения или наличием экстранодального поражения в пределах стадии Е). Больным в возрасте до 60 лет рекомендуется проведение 6–8 циклов ABVD или 6 циклов BEACOPP-эскалированный (блеомицин, этопозид, адриабластин, циклофосфамид, винкристин, прокарбазин, преднизолон) с последующим облучением ПЭТ-позитивных резидуальных очагов размером более 2,5 см в СОД 30–36 Гр. Для больных старше 60 лет терапией выбора считается режим ABVD, т. к. сопровождается наименьшей токсичностью. В Германии проведение 6–8 циклов химиотерапии по схеме BEACOPP-эскалированный является стандартом лечения больных распространенными стадиями ЛХ моложе 60 лет независимо от прогностических факторов. ЛТ проводится в СОД 30–36 Гр на остаточные (резидуальные) лимфоузлы и/или исходно большие опухолевые массы (более 5 см).
Общая пятилетняя выживаемость пациентов неблагоприятной прогностической группы достигает 80–85 %.
D. Hasenclever и V. Diehl [23] выделили 7 неблагоприятных факторов прогноза (возраст ≥ 45 лет, мужской пол, IV стадия заболевания, уровень сывороточного альбумина < 40 г/л, гемоглобина < 105 г/л, количество лейкоцитов ≥ 15 × 109/л, лимфоцитов < 0,6 × 109/л или < 8 %) для пациентов с распространенными стадиями ЛХ, каждый из которых снижает показатели выживаемости на 7–8 % ежегодно. Международный прогностический индекс (IPS), складывающийся из неблагоприятных факторов прогноза, помогает определить тактику ведения и прогноз пациентов с III–IV стадиями ЛХ. При распространенных стадиях ЛХ с IPS 0–1 риск возникновения рефрактерных форм или рецидивов ЛХ составляет 20 и более 50 % для пациентов с IPS ≥ 4. Поэтому в отношении пациентов с IPS ≥ 4 могут быть оправданны более интенсивные программы ПХТ в первой линии – BEACOPP-эскалированный по сравнению с ABVD. В версии 2.2013 NCCN режим BEACOPP-эскалированный рекомендуется как альтернативный для терапии распространенных стадий ЛХ независимо от IPS. Программа BEACOPP-эскалированный значительно превосходит BEACOPP-базовый по показателям 10-летней ВСНЛ и ОВ (82 %, 70 и 86, 80 %, р < 0,0001 и р = 0,0053 соответственно) [15].
Исследования GHSG, Israel, подтверждают необходимость ранней интенсификации как наиболее эффективной для больных с распространенными стадиями ЛХ, особенно в группе высокого риска рецидивирования, отмечено улучшение выживаемости до прогрессирования на 26 % по сравнению с проведением поздней интенсификации. Для снижения токсичности режима BEACOPP-эскалированный изучаются различные варианты деэскалации: уменьшение циклов эскалированного BEACOPP и применение программы BEACOPP-14. Протокол HD12 не выявил статистических различий в результатах лечения при сравнении 8 циклов BEACOPP-эскалированный и сочетания 4 циклов BEACOPP-эскалированного. а также 4 циклов BEACOPP-базового.
В исследовании S. Viviani и соавт. (2011) при сравнении режимов BEACOPP (4 цикла BEACOPP-эскалированный и 4 цикла BEACOPP-базовый) и ABVD (6–8 циклов) токсичность III–IV степеней отмечается значительно чаще при использовании режима BEACOPP: 81 против 43 % для гематологической токсичности (р < 0,001), 19 против 7 % для негематологической токсичности (р = 0,001). Летальность, связанная с химиотерапевтическим лечением, при применении режима ABVD зарегистрирована в 1 % случаев (n = 1), BEACOPP – в 3 % (n = 5). В отдаленном периоде наблюдения при использовании режима ABVD у 1 (0,6 %) пациента выявлен острый лейкоз, режима BEACOPP – у 2 (1,2 %). Вторые солидные опухоли индуцированы ПХТ по схеме ABVD у 3 (1,8 %) пациентов, по схеме BEACOPP – у 1 (0,6 %) [32]. Кроме того, по данным двух итальянских рандомизированных исследований (GISL HD2000 и GSM-HD), преимуществ режима BEACOPP-эскалированный по сравнению с ABVD по показателям ОВ (92 против 84 % и 89 против 86 %, р < 0,05) не выявлено [17, 20]. Исследование HD15 cравнения эффективности и безопасности 8 циклов BEACOPP-эскалированный, 6 циклов BEACOPP-эскалированный и 8 циклов BEACOPP-14 выявило преимущество 6 циклов BEACOPP-эскалированный с ЛТ, проведенной только при ПЭТ-позитивной остаточной опухоли размером более 2,5 см, после завершения ПХТ 5-летняя ВСНЛ и ОВ составляют 84,4 %, 89,3, 85,4 и 91,9, 95,3, 94,5 %, р = 0,019. Шесть циклов программы BEACOPP-эскалированный также ассоциируются с более низкой летальностью, связанной с проводимым лечением (7,5 %, 4,6 и 5,2 %) и меньшей частотой возникновения вторых опухолей (4,7 %, 2,4 и 3,1 %) [16]. По данным разных исследователей, консолидирующая ЛТ может не проводиться при ПЭТ-негативной частичной ремиссии (ЧР) после завершения ПХТ.
В исследовании Israel H2 больным с распространенными стадиями ЛХ с IPS ≥ 3 при адекватном ПЭТ-ответе после проведения 2 циклов BEACOPP-эскалированный лечение продолжается менее токсичным режимом по схеме ABVD; по предварительным результатам, 5-летняя ОВ составила 91 %, бессобытийная выживаемость – 78 %, важно отметить, что при данном режиме не отмечено вторичных лейкозов.
Режим ABVD остается наиболее оптимальным для терапии первой линии ЛХ по соотношению эффективности и токсичности. Режим BEACOPP-эскалированный улучшает показатели ОВ, контроль опухоли, снижает частоту раннего рецидивирования по сравнению с другими режимами ПХТ.
В настоящее время проводятся клинические исследования по изучению возможностей использования ПЭТ для определения необходимости проведения консолидирующей ЛТ после эффективных 6–8 циклов стандартной ПХТ. Кроме того, данные ПЭТ после 2 курсов химиотерапии позволяют корректировать дальнейшую терапию в соответствии с определением прогноза.
Эффективность проведенного лечения определяется непосредственными и отдаленными результатами. Непосредственный лечебный ответ химиотерапии оценивается в соответствии с критериями World Health Organization (WHO), принятыми в 1979 г. [26], рекомендациями International Working Group (IWG) для неходжкинских лимфом, опубликованными в 1999 г. [9], и пересмотренными в 2007 г. критериями ответа злокачественных лимфом [10]. Непосредственным адекватным результатом проведенной терапии при ЛХ считается ПР и недоказанная/неподтвержденная ПР длительностью не менее 4 месяцев после окончания всей программы лечения. Применение ПЭТ до начала лечения и после его окончания исключает недоказанную/неподтвержденную ПР (CRu) из критериев оценки результатов проводимой терапии. ПЭТ имеет важное значение для подтверждения ПР, особенно при наличии резидуальных (остаточных) опухолевых масс при ЛХ. При отрицательных результатах ПЭТ резидуальные очаги допустимы любых размеров. После лечебной программы при ЧР может выявляться минимум один ПЭТ-положительный очаг из ранее вовлеченных очагов. Чувствительность ПЭТ составляет 84 %, а специфичность – 90 % [5]. ЧР или стабилизация относится к неудачам лечения ЛХ. Критерии непосредственной оценки результатов лечения ЛХ несколько различаются в ведущих онкологических центрах [1, 27], несмотря на рекомендованные IWG стандартизированные критерии ответа злокачественных лимфом [9, 10]. В 2009 г. в Довиле предложены новые критерии, сравнивающие накопление радиофармпрепарата в зонах поражения, средостении и печени, для оценки промежуточного ПЭТ-ответа на лечение и после его завершения [2]. В NCCN эти критерии представлены только в версиях 2013 г. и еще не применяются в отечественных центрах.
В настоящее время предпринимаются различные попытки усовершенствования тактики ведения пациентов с ЛХ. Положительный результат ПЭТ после 2 курсов химиотерапии первой линии является предиктором неудачи и необходимости коррекции последующей терапии [19]. Перспективные направления терапии ЛХ связаны с проведением риск-адаптированной терапии в соответствии с IPS, применением ПЭТ как фактора прогноза эффективности лечения и возможности адаптации последующей терапии, ранней интенсификацией лечения в группах пациентов ЛХ с высоким риском рецидивирования, индивидуализацией выбора программ терапии с учетом молекулярно-генетических особенностей заболевания, сочетанием комбинированной химиолучевой терапии с антителами (ритуксимаб, анти-CD30, анти-СD25) или таргетной терапией (бевацизумаб, леналидомид, эверолимус и др.). Применение ритуксимаба в комбинации с ABVD улучшило БРВ у пациентов с ЛХ с положительными результатами ПЭТ после 2–3 циклов ПХТ по схеме ABVD. Двухлетняя БРВ составила 0 % для пациентов с положительными результатами ПЭТ после 2 циклов ABVD. Пятилетняя БРВ – 93 % в группе пациентов с отрицательными результатами ПЭТ после 2–3 циклов R-ABVD и 75 % с положительными результатами; р = 0,05 [33]. В настоящее время Brentuximab Vedotin активно изучается в комбинации с ABVD в терапии первой линии ЛХ. Немецкая группа по изучению ЛХ (GHSG) проводит оценку роли леналидомида в комбинации со стандартной ПХТ в терапии первой линии ЛХ. Эффективные режимы химиотерапии «спасения» с низкой токсичностью, возможно, могут использоваться в первой линии терапии ЛХ, особенно при необходимости снижения кардиопульмональной токсичности и в случаях проведения ЛТ при массивном поражении медиастинальных лимфатических узлов [3]. Однако преимущества экспериментальных подходов к терапии первичной ЛХ должны быть подтверждены большими рандомизированными исследованиями. Необходимо дальнейшее изучение новых мишеней опухолевых клеток и их сигнальных путей. Современная терапия ЛХ должна быть направлена на излечение в первой линии с максимальной эффективностью и минимальной токсичностью.
