Иммунотерапия классической лимфомы Ходжкина

DOI

https://dx.doi.org/10.18565/pharmateca.2019.7.64-72

Л.В. Филатова (1, 2)
1) Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова, Санкт-Петербург, Россия; 2) Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова, Санкт-Петербург, Россия

Высокодозная химиотерапия с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ВДХТ c аутоТГСК) служит современным стандартом лечения первично рефрактерных форм и первых рецидивов лимфомы Ходжкина (ЛХ). ВДХТ с аутоТГСК эффективна для 50–60% пациентов при первом позднем химиочувствительном рецидиве ЛХ. Современные методы терапии лечения ЛХ с высокой эффективностью и низкой токсичностью особенно актуальны для пациентов с ЛХ, которые не являются кандидатами для ВДХТ с аутоТГСК, а также при возникновении рецидивов ЛХ после ВДХТ с аутоТГСК. Аллогенные трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (аллоТГСК) могут проводиться при рецидивах ЛХ после ВДХТ c аутоТГСК с сохраненной химиочувствительностью, предпочтительно для молодых пациентов в рамках проспективных клинических исследований. Брентуксимаб ведотин зарегистрирован для лечения пациентов с классической ЛХ после неудачи (прогрессирование или ранний рецидив) ВДХТ с аутоТГСК или пациентов – не кандидатов для ВДХТ с аутоТГСК, при неудаче двух и более линий химиотерапии (ХТ), для консолидации после ВДХТ с аутоТГСК у пациентов с ЛХ с высоким риском возникновения рецидива или прогрессирования, в терапии первой линии при распространенных стадиях ЛХ, наиболее предпочтительно для молодых пациентов, пациентов с высоким риском возникновения рецидива. Высокая активность отмечена у ингибиторов контрольных точек PD-1/PD-L1, активирующих противоопухолевый иммунитет (ниволумаб, пембролизумаб), у пациентов с рецидивами ЛХ. Терапевтическая эффективность ингибиторов контрольных точек PD-1/PD-L1 не зависит от ответа на предшествовавшие режимы терапии (первичная рефрактерность или рефрактерность к брентуксимабу ведотину). Перспективные направления терапии ЛХ связаны с дальнейшим изучением новых мишеней опухолевых клеток и их сигнальных путей.

Для цитирования: Филатова Л.В. Иммунотерапия классической лимфомы Ходжкина. Фарматека. 2019;26(7):64–72. DOI: https://dx.doi.org/10.18565/pharmateca.2019.7.64-72

лимфома Ходжкина

вторая линия терапии («спасения»)

высокодозная химиотерапия с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток

аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток

брентуксимаб ведотин

ниволумаб

пембролизумаб

Введение

Лимфома Ходжкина (ЛХ) – высококурабельное заболевание. Применение современной терапии высокоэффективно, позволяет индуцировать полную ремиссию (ПР), излечивая до 80–95% пациентов с первичной ЛХ, при этом 5-летняя общая выживаемость (ОВ) превышает 80–90%. Тем не менее у 20–30% пациентов с ЛХ возникают рецидивы или первично рефрактерное течение заболевания. Высокодозная химиотерапия с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ВДХТ с аутоТГСК) считается стандартом лечения первично рефрактерных форм и первых рецидивов ЛХ [1–3]. ВДХТ (ВЕАМ) с аутоТГСК – современный стандар терапии при рецидивах и рефрактерных формах ЛХ. ВДХТ с аутоТГСК эффективны для 50–60% пациентов при первом позднем химиочувствительном рецидиве ЛХ [4–6] и для 40–45% пациентов с первично рефрактерным течением ЛХ [7–9]. При прогрессировании или раннем рецидиве ЛХ после ВДХТ с аутоТГСК прогноз становится крайне неблагоприятным. Большинство рецидивов регистрируется в течение первого года после ВДХТ с аутоТГСК. Медиана выживаемости при рецидиве ЛХ после ВДХТ с аутоТГСК составляет 1,3 года, 10-летняя ОВ – около 10% [10].

Роль аллоТГСК для пациентов ЛХ продолжает обсуждаться. Все еще не определено место проведения аллоТГСК в алгоритме терапии рецидивов ЛХ, несмотря на реакцию «трансплантат против лимфомы».

АллоТГСК с режимами кондиционирования со сниженной интенсивностью – мини-трансплантация (RIC – Reduced Intensity Conditioning) – RIC аллоТГСК снизила летальность, связанную с лечением, и продемонстрировала клинически значимую реакцию «трансплантат против лимфомы». Четырехлетняя ОВ и выживаемость без прогрессирования (ВБП) составили 65 и 43% [11]. RIC аллоТГСК могут проводиться при рецидивах ЛХ после ВДХТ с аутоТГСК с сохраненной химиочувствительностью предпочтительно в группе молодых пациентов в рамках проспективных клинических исследований [12]. Ретроспективные исследования показали преимущества в ОВ и ВБП после аллоТГСК для пациентов с возникшими рецидивами после ВДХТ с аутоТГСК (р<0,001) [13, 14].

Брентуксимаб ведотин в лечении рецидивов и рефрактерных форм ЛХ

Наибольшая активность среди изучаемых моноклональных антител к СD30 выявлена у конъюгированного антитела с цитотоксином монометила уристатином Е (ММАЕ; синтетический ингибитор тубулина) – брентуксимаба ведотина.

По результатам исследований I–II фаз общий ответ (ОО) получен от 47–75% пациентов c рефрактерным течением или рецидивом ЛХ, ПР достигнуты в 34% случаев [15–17]. Пятилетняя ОВ составила 41%.

У пациентов с ПР 5-летняя ОВ составила 64%, ВБП – 52% [18, 19].

В августе 2011 г. брентуксимаб ведотин был зарегистрирован FDA (Food and Drug Administration) для лечения пациентов с классической ЛХ после неудачи (прогрессирование или ранний рецидив) ВДХТ с аутоТГСК или пациентов – не кандидатов для ВДХТ при неудаче двух и более линий полихимиотерапии (ПХТ). В Европе по тем же показаниям брентуксимаб ведотин зарегистрирован в октябре 2012 г., в России – в феврале 2016 г.

Высокая эффективность (ОО – 60%, ПР – 30%) брентуксимаба ведотина для пациентов с рецидивами ЛХ (n=102) после ВДХТ с аутоТГСК, с одной стороны, и непродолжительная ВБП при частичной ремиссии (ЧР) или стабилизации ЛХ (5,8 и 6,9 месяца), с другой, позволяют рассматривать раннюю консолидирующую аллоТГСК как один из наиболее оптимальных подходов к терапии данной группы пациентов [19]. Решение о проведении аллоТКМ для лечения пациентов с рецидивом после ВДХТ с аутоТКМ в тщательно отобранной группе пациентов должно быть индивидуальным с учетом возраста, сопутствующих заболеваний, типа донора, химиочувствительности и риска развития реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ), а также мнения самого пациента. Также целесообразность проведения аллоТГСК коррелирует с соотношением риска самой трансплантации и прогнозируемых результатов.

Аналогичные результаты терапии брентуксимабом ведотином отмечены у пациентов с рецидивами ЛХ после аллоТГСК: частота ОО составила 60,5%, ПР – 44,8%. У 24% пациентов полученный эффект терапии брентуксимабом ведотином был консолидирован ВДХТ с аутоТГСК или аллоТГСК [20].

Брентуксимаб ведотин в поддерживающей терапии после ВДХТ с аутоТГСК

Применение брентуксимаба ведотина с целью консолидации в течение года рекомендуется после ВДХТ с аутоТГСК пациентам с первично-рефрактерным течением или ранним рецидивом ЛХ для улучшения ВБП. У пациентов высокого риска, включая первично резистентное течение ЛХ, первый ранний рецидив, экстранодальное поражение, получавших брентуксимаб ведотин как консолидирующую терапию после ВДХТ с аутоТГСК, в исследовании AETHERA (III фаза) 2-летняя ВБП составила 65%, в группе контроля (плацебо) – только 45% (р=0,0013). Медиана ВБП в основной группе (брентуксимаб ведотин) составила 42,9 месяца, в группе контроля (плацебо) – 24,1 [21]. В августе 2015 г. FDA одобрило применение брентуксимаба ведотина пациентами с высоким риском возникновения рецидива или прогрессирования ЛХ для консолидации после ВДХТ с аутоТГСК.

Брентуксимаб ведотин в терапии второй линии («спасения»)

Чаще всего брентуксимаб ведотин применяется в терапии спасения или после ВДХТ с аутоТГСК. Эффективность и переносимость брентуксимаба ведотина при рецидивах и рефрактерных формах ЛХ после ВДХТ с аутоТГСК послужили основанием для изучения брентуксимаба ведотина в терапии второй линии («спасения») перед применением ВДХТ с аутоТГСК.

При применении ПЭТ (позитронно-эмиссионная томография)-адаптированной терапии спасения брентуксимабом ведотином в монорежиме (2 курса) или последовательного режима брентуксимабом ведотином (2 курса) – ICE (2 курса) при ПЭТ-негативном статусе после проведения 2 курсов брентуксимаба ведотина 3-летняя ОВ и бессобытийная выживаемость (БСВ) составили 95 и 82% [22].

Эскалация дозы брентуксимаба ведотина до 2,4 мг/кг не увеличила частоты ПР у пациентов с ЧР и стабилизацией ЛХ после применения 2 курсов брентуксимаба ведотина в стандартной дозе (1,8 мг/кг) [23].

При проведении монорежима брентуксимаба ведотина в терапии второй линии («спасения») перед применением ВДХТ с аутоТГСК частота ОО составила >70%, тем не менее частота ПР<40%. При комбинированном режиме терапии спасения брентуксимабом ведотином и ниволумабом частота ОО повысилась до 82%, частота ПР – до 61%. При проведении данного режима отмечена высокая частота инфузионных реакций (44%), при этом менее 10% пациентов требовалось назначения системных стероидов для коррекции иммуноопосредованных побочных эффектов [24].

Комбинации брентуксимаба ведотина с режимами ICE (предварительные результаты), ESHAP, бендамустином значительно повысили эффективность терапии спасения: частота ОО составила 94%, 96, 93%, ПР – 88–69%, 70, 74%. При применении брентуксимаба ведотина с режимами ESHAP, бендамустином 1-летняя ВБП после ВДХТ с аутоТГСК составила 87, 80% [25–27].

Предварительные результаты I фазы исследования комбинации брентуксимаба ведотина (эскалированная доза) с режимом DHAP на 12 пациентах с рецидивами и рефрактерными формами ЛХ продемонстрировали высокую частоту ПР (100%) с медианой продолжительности ответа 15,4 месяца [28].

Брентуксимаб ведотин в первой линии терапии распространенных стадий ЛХ

В исследовании I фазы у пациентов (n=51) с IIAХ–IIB–IV стадиями частота ПР при проведении режима BV(А)-ABVD составила 95%, при BV-ABVD (без блеомицина) – 96%. При этом при проведении режима BV(А)-ABVD отмечена неприемлемо высокая частота пульмональных осложнений (44%), поэтому не рекомендуют комбинировать брентуксимаб ведотин с блеомицином [29]. Пятилетняя выживаемость, свободная от неудач лечения (ВСНЛ), составила 92%, ОВ – 100% [30].

Предварительные результаты подтверждают высокую эффективность брентуксимаба ведотина в комбинации с AVD. В исследовании ECHELON-1 брентуксимаб ведотин в терапии первой линии (BV(А)-AVD) улучшает показатели 2-летней ВБП по сравнению с режимом ABVD (82,1 против 77,2%). При режиме BV(А)-AVD чаще отмечены клинически значимые нейтропении, требующие профилактического назначения колониестимулирующих факторов, по сравнению с режимом ABVD. Пульмональная токсичность 3–4-й степеней чаще регистрировалась при режиме ABVD: 3 против 1%. Применение режима BV(А)-AVD наиболее предпочтительно для молодых пациентов при наличии >1 экстранодальной локализации, при IV стадии [31].

В марте 2018 г. FDA одобрило применение брентуксимаба ведотина в комбинации с AVD в первой линии терапии распространенных стадий ЛХ.

При назначении режима BV(А)-AVD в первой линии терапии распространенных стадий ЛХ необходимо учитывать баланс между некоторым преимуществом в показателях ВБП и увеличением токсичности данного режима.

Отмечена высокая частота ПР (94 и 88%) при проведении режимов BV-ECAPP (брентуксимаб ведотин, этопозид, доксорубицин, циклофосфан, винкристин, прокарбазин, преднизолон) и BV-ECADD (брентуксимаб ведотин, этопозид, доксорубицин, циклофосфан, винкристин, дакарбазин, дексаметазон), при режиме BV-ECADD реже регистрировалась токсичность 3–4-й степеней по сравнению с режимом BV-ECAPP (II–III фазы) [32].

Брентуксимаб ведотин в первой линии терапии ранних стадий ЛХ

Стандартная терапия ранних стадий ЛХ с благоприятным и неблагоприятным прогнозом включает проведение 2–4 курсов ABVD в комбинации с лучевой терапией (ЛТ) или проведение 6 курсов ABVD без ЛТ в зависимости от стадии, прогноза.

У пациентов данной группы активно изучаются возможности снижения частоты поздних осложнений за счет уменьшения интенсивности ПХТ, снижения доз и сокращения объемов облучения, а также применения риск-адаптированной терапии с учетом результатов ПЭТ/КТ.

В многоцентровом исследовании II фазы пациентам с I–II стадиями ЛХ после 2 введений брентуксимаба ведотина проводилось 4–6 курсов BV(А)-AVD в зависимости от ПЭТ/КТ-статуса ЛХ после 2 введений брентуксимаба ведотина. После 2 введений брентуксимаба ведотина частота ПР составила 53%, после последующих 2 курсов BV(А)-AVD частота ПР увеличилась до 97%. При медиане наблюдения 14 месяцев показатели ВБП составили 90%, ОВ – 97%. В 38% случаев пациентам потребовалось снижение дозы брентуксимаба ведотина в связи с появлением периферической нейропатии [33].

Консолидирующая терапия брентуксимабом ведотином (6 курсов) после 2–6 курсов ABVD увеличивала ПЭТ/КТ(-) статус ЛХ (1–2 Довиль) с 72,5% после 2 курсов ABVD – до 95%. Двухлетняя ВБП составила 92%, ОВ – 97%, ВБП у 37 пациентов с ПЭТ/КТ(-) статусом ЛХ после консолидации брентуксимабом ведотином – 100% [34].

При проведении 4 курсов BV(А)-AVD с последующей ЛТ на зоны исходного поражения в СОД 20–30 Гр у пациентов с ранними стадиями ЛХ с неблагоприятным прогнозом 1-летняя ВБП составила 90–93% [35, 36].

У пациентов с ранними стадиями IA–IIB ЛХ без массивного (bulky) поражения лимфатических узлов частота ПР составила 91%, с массивным (bulky) поражением средостения или Е-стадией – 82%.

Брентуксимаб ведотин в первой линии терапии пожилых, ослабленных пациентов, пациентов с коморбидностью

У пациентов старше 60 лет при проведении стандартных режимов ПХТ (ABVD, Stanford V) отмечены более низкие показатели ВСНЛ и ОВ [37]. При применении монорежима брентуксимаба ведотина в отношении пациентов ЛХ старше 60 лет частота ОО составила 92%, ПР – 73%, медиана продолжительности ответа – 9,1 месяца, медиана ВБП – 10,5 месяца. Периферическая сенсорная невропатия отмечена у 78% пациентов, невропатия 3-й ст. – у 30% пациентов [38].

В исследовании BREVITY эффективность и переносимость 4–16 введений (в среднем 4 введения) брентуксимаба ведотина в дозе 1,8 мг/кг изучались на пациентах старше 60 лет (средний возраст – 76 лет) с II–IV, Х стадиями ЛХ, с сердечно-легочными заболеваниями, ECOG≥3, которые не являлись кандидатами для проведения стандартной ХТ. Частота ОО составила 84%, ПР – 26%, медиана ВБП – 7,4 месяца. Снижения дозы брентуксимаба ведотина потребовалось 50% пациентов из-за инфекционных осложнений, миелосупрессии, нейротоксичности; прекращение терапии потребовалось 30% пациентов из-за токсичности [39].

Комбинированный режим брентуксимаба ведатина с дакарбазином (DTIC) 375 мг/м2 позволяет увеличивать частоту ОО до 100%, ПР – до 62% у пожилых пациентов. Несмотря на высокую частоту ОО и ПР (100 и 88%), комбинированный режим брентуксимаба ведотина 1,8 мг/кг с бендамустином 90–70 мг/м2 (BV-B) признан неприемлемым для пожилых пациентов из-за высокой токсичности. Серьезные побочные эффекты отмечены у 65% пациентов, чаще всего – периферическая невропатия, инфекции мочевыводящих путей, гипотония [40].

Снижение дозы брентуксимаба ведотина до 1,2 мг/кг в комбинированном режиме BV-B (исследование HALO) позволило значительно снизить частоту серьезных побочных эффектов у пожилых пациентов [41, 42].

В настоящее время применение брентуксимаба ведотина активно изучается на пожилых пациентах с ЛХ в комбинации с ниволумабом [ClinicalTrials.gov identifier: NCT02758717].

При последовательном применении 2 введений брентуксимаба ведотина (1,8 мг/кг) и 6 курсов AVD пациентами старше 60 лет с III–IV стадиями ЛХ частота ОО составила 88%, ПР – 81%, 2-летняя ВБП – 85%, ОВ – 94%. Серьезные побочные эффекты зарегистрированы у 42% пациентов, чаще всего – нейтропении, инфекции [43].

Брентуксимаб ведотин при повторном применении

Благодаря CD-30 направленному механизму действия брентуксимаб ведотин способен преодолевать химиотерапевтическую резистентность. Кроме того, брентуксимаб ведотин активно изучается при повторном применении, если у пациентов отмечался продолжительный терапевтический ответ (ПР или ЧР с медианой продолжительности в среднем 11,4 месяца) на предыдущее лечение брентуксимабом ведотином. При повторной терапии брентуксимабом ведотином частота ОО составила 60%, ПР – 30% с медианой продолжительности ответа около 6 месяцев [44].

Для повышения преодоления множественной лекарственной устойчивости опухолевых клеток (MDR1) исследуется (I фаза) комбинация брентуксимаба ведотина с циклоспорином, верапамилом [ClinicalTrials.gov identifier: NCT03013933, 45].

В проспективном исследовании (II фаза) при применении брентуксимаба ведотина в комбинации с ибрутинибом для усиления терапевтического эффекта (синергический эффект) брентуксимаба ведотина при повторном применении пациентами с рецидивами и рефрактерными формами ЛХ частота ОО составила 69%, ПР – 46%, контроль болезни – 100% [46].

В исследованиях I–II фаз изучается эффективность и безопасность при повторном применении эскалированных режимов брентуксимаба ведотина в комбинации с бендамустином [47], ипилимумабом [48], ниволумабом [49].

Ниволумаб

Высокая активность отмечена у ингибиторов контрольных точек PD-1/PD-L1, активирующих противоопухолевый иммунитет (ниволумаб, пембролизумаб), у пациентов с рецидивами ЛХ.

Результаты проведенных исследований определили, что у пациентов с высокой экспрессией PD-L1 опухолевыми клетками отмечается лучший ответ на иммунотерапию [50]. Пока еще отсутствуют стандартизированные методы оценки уровня экспрессии PD-L1, позволяющие определять эффективность и продолжительность терапии ингибиторами контрольных точек PD-1/PD-L1.

Проведенные клинические исследования показали, что уровень экспрессии PD-L1 опухолевыми клетками и клетками микроокружения служит прогностическим фактором течения злокачественных новообразований и предиктором ответа на анти-PD-1-/PD-L- иммунотерапию.

Клетки Рид-Штернберга используют сигнальный путь программируемой клеточной гибели 1 (PD-1) как способ уклонения от иммунного обнаружения. При классической ЛХ генетические повреждения хромосомы 9p24.1 проводят к повышенной экспрессии лигандов PD-L1 и PD-L2 (более 95%) и их индукции через сигнальные пути JAK и STAT. Вирус Эпштейна–Барр (ВЭБ), часто ассоциированный с классической ЛХ (до 10–40% в зависимости от гистологического варианта), предположительно также повышает экспрессию PD-L1 [51–53].

Анти-PD-1-препараты предотвращают связывание рецептора PD-1 со своими лигантами (PD-L1/PD-L2) и активируют опухолеспецифические цитостатические Т-лимфоциты микроокружения опухоли, восстанавливая естественный противоопухолевый иммунный ответ [54].

Ниволумаб – полностью человеческое моноклональное антитело IgG4, ингибитор контрольных иммунных точек, воздействующих на PD-1. При применении ниволумаба (I фаза, Checkmate 039) пациентами (n=23) с рецидивами и рефрактерным течением ЛХ (78% пациентов после ВДХТ с аутоТГСК и терапии брентуксимабом ведотином, 87% пациентов после проведения 3 и более линий системной терапии) частота ОО составила 87% (n=20), ПР – 17% (n=4), ВБП в течение 24 недель – 86% при медиане наблюдения 40 недель. Препарат вводили в дозе 1 и 3 мг/кг каждые 2 недели в течение 2 лет или до прогрессирования ЛХ. Побочные эффекты 3-й степени зарегистрированы у 22% пациентов (лимфопения, панкреатит, повышение уровня липазы, стоматит, миедиспластический синдром), побочные эффекты 4–5-й степеней не отмечены [55].

При применении ниволумаба (II фаза, исследование Checkmate 205) пациентами (n=243) с рецидивами и рефрактерным течением ЛХ после ВДХТ с аутоТГСК, ранее не получавшими брентуксимаб ведотин (группа А, n=63), с терапией брентуксимабом ведотином после ВДХТ с аутоТГСК (группа В, n=80), после ВДХТ с аутоТГСК с терапией брентуксимабом ведотином до и/или после ВДХТ с аутоТГСК, т.е. на разных этапах (группа С, n=100) частота ОО была одинаковой во всех группа и составила 65–73%, ОО – 72% у пациентов, ранее получавших терапию брентуксимабом ведотином, ПР – 22,4%. Частота ПР была самой низкой у пациентов после проведения ВДХТ с аутоТГСК и терапии брентуксимабом ведотином (12%) и самой высокой – у пациентов, которым не проводилась терапия брентуксимабом ведотином (29%). Медиана ВБП составила 15 месяцев. Побочные эффекты 3–4-й степеней отмечены у 25% пациентов (утомляемость, диарея, инфузионные реакции, сыпь, аутоиммунный гепатит) [56].

Позднее в исследование была включена группа пациентов с первичной ЛХ (III–IV, IIB-стадии, экстранодальные поражения, массивные – bulky-поражения), которым проводилась терапия ниволумабом в комбинации с режимом AVD [57].

В мае 2016 г. FDA одобрило применение ниволумаба для лечения рецидивов или прогрессирования классической ЛХ после ВДХТ с аутоТГСК и применения брентуксимаба ведотина после ВДХТ с аутоТГСК, в декабре 2017 г. ниволумаб зарегистрирован в России.

Пембролизумаб

Пембролизумаб – гуманизированное моноклональное антитело IgG4, селективно блокирующее взаимодействие между рецептором PD-1 на Т-лимфоцитах иммунной системы и лигандами PD-L1 и PD-L2 на опухолевой клетке. Пембролизумаб имеет более высокое сродство с рецептором PD-1 по сравнению с ниволумабом [58], однако влияет ли это различие на эффективность пембролизумаба, пока не определено.

Исследование (KEYNOTE-013) Ib-фазы безопасности и противоопухолевой эффективности пембролизумаба для пациентов (n=31) с рецидивами или рефрактерной ЛХ, возникшими на фоне или после терапии брентуксимабом ведотином, продемонстрировало высокую частоту ОО – 65%, ПР – 16% с продолжительностью ответа на терапию более 24 недель у 70% пациентов при медиане наблюдения 17 месяцев, ВБП – 69%. Следует отметить благоприятный профиль токсичности пембролизумаба. Побочные эффекты 3-й степени наблюдались у 16% пациентов, побочные эффекты 4-й степени, летальность, связанная с лечением, не зарегистрированы, несмотря на то что 55% пациентов ранее было проведено более 4 линий терапии и у 71% пациентов рецидивы отмечены после ВДХТ с аутоТГСК. Частота ответов на терапию пембролизумабом была ниже у пациентов с худшим прогнозом (30%), с неудачами терапии спасения по сравнению с пациентами, у которых рецидивы ЛХ возникли после ВДХТ с аутоТГСК (44 против 73%) [59].

Возможно, преимуществом терапии ингибиторов контрольных точек PD-1/PD-L1 можно считать не частоту достижения ПР, а высокую частоту ОО и значимую продолжительность ЧР.

При применении пембролизумаба (II фаза, исследование KEYNOTE-087) пациентами (n=210, из них 35% с первичной рефрактерностью и 39% с вторичной рефрактерностью) с рецидивами и рефрактерным течением ЛХ после ВДХТ с аутоТГСК с брентуксимабом ведотином в поддерживающей терапии после ВДХТ с аутоТГСК (группа 1, n=69), после терапии спасения и брентуксимаба ведотина, которые не являются кандидатами для ВДХТ с аутоТГСК из-за химиорезистентности (группа 2, n=81), после ВДХТ с аутоТГСК без терапии брентуксимабом ведотином после ВДХТ с аутоТГСК (группа 3, n=60) частота ОО составила 69%, ОО – 71,4% у пациентов, ранее не получавших брентуксимаб ведотин, ОО – 73,9% (группа 1), ОО – 64,2% (группа 2), ОО – 70% (группа 3), ПР – 22,4%. Медиана длительности ответа на лечение составила 11,1 месяца. Высокая частота ОО у пациентов с неблагоприятным прогнозом и первичной рефрактерностью ЛХ с приемлемым профилем токсичности пембролизумаба открывает новые альтернативные возможности терапии ЛХ. Отличительной особенностью пембролизумаба от ниволумаба является более удобный режим введения (каждые 3 недели против 2 недель).

В клиническом исследовании эффективности и безопасности применения ниволумаба отдельно не анализировались данные пациентов с неудачами терапии спасения и брентуксимаба ведотина, которые не являются кандидатами для ВДХТ с аутоТГСК (группа 2), и не сообщалось о пациентах с рецидивами и прогрессированием ЛХ после ВДХТ с аутоТГСК без терапии брентуксимабом ведотином после ВДХТ с аутоТГСК (группа 3). Терапевтический ответ регистрировался раньше по времени при терапии пембролизумабом. Кроме того, в исследовании KEYNOTE-087 10 пациентам была проведена аллоТГСК и 4 пациентам – аутоТГСК. Также пембролизумаб по сравнению с ниволумабом ассоциируется с более низкой частотой инфузионных реакций [60, 61].

В результате проведенных исследований инициировано рандомизированное исследование (III фаза) сравнения эффективности и безопасности пембролизумаба и брентукссимаба ведотина для пациентов с рецидивами и рефрактерными формами ЛХ [ClinicalTrials.gov identifier, NCT02684292].

Высокая терапевтическая эффективность пембролизумаба для значительно предлеченных пациентов с рецидивами и рефрактерным течением ЛХ подтверждает отсутствие перекрестной резистентности у пембролизумаба с цитостатическими препаратами.

В марте 2017 г. FDA одобрило применение пембролизумаба для лечения пациентов с рецидивами или рефрактерным течением ЛХ после трех и более линий терапии, в апреле 2019 г. пембролизумаб зарегистрирован в России для лечения классической ЛХ.

Интересны для клинической практики, несмотря на единичные клинические случаи, сообщения об эффективности применения более низких доз пембролизумаба (100–200 мг каждые 3 недели, средняя доза – 100 мг) 5 пациентами, значительно предлеченными, в т.ч. брентуксимабом ведотином, с рецидивами и рефрактерным течением ЛХ. ПР были достигнуты четырьмя пациентами после накопления средней кумулятивной дозы 495 мг (300–800 мг), из них у троих медиана продолжительности ПР составила 18 месяцев (9–18 месяцев), у 1 пациента продолжительность ПР составила 9 месяцев после проведения ВДХТ с аутоТГСК. Побочные эффекты 2–5-й степеней не отмечены [62, 63]. Возможность эффективного применения пембролизумаба в более низких дозах требует дальнейшего клинического изучения.

Анти-PD-1-препараты в комбинации с другими препаратами

Эффективность и безопасность ниволумаба активно изучаются (I–II фазы) в комбинации с брентуксимабом ведотином [ClinicalTrials.gov identifier: NCT02758717, ClinicalTrials.gov identifier: NCT02572167, ClinicalTrials.gov identifier: NCT01896999], химиотерапией (AVD) [ClinicalTrials.gov identifier: NCT02181738], ипилимумабом (антителом человека, связывающим антиген CTLA-4) [ClinicalTrials.gov identifier: NCT01822509, ClinicalTrials.gov identifier: NCT02304458, ClinicalTrials.gov identifier: NCT01896999] для пациентов с рецидивами и рефрактерными формами ЛХ, пациентов в первой линии терапии старше 60 лет или для тех, кто не является кандидатом для проведения стандартной терапии.

В настоящее время проводятся клинические исследования (I–II фазы) безопасности и эффективности пембролизумаба для пациентов с рецидивами и рефрактерными формами ЛХ, в т.ч. после ВДХТ с аутоТГСК, предыдущей терапии брентуксимабом ведотином, в комбинации с AFM13 – биспецифическим антителом анти-CD30–анти-CD16A [ClinicalTrials.gov identifier: NCT02665650], с ACP-196 (Acalabrutinib) – ингибитором тирозинкиназы Брутона (ТКБ) [ClinicalTrials.gov identifier: NCT02362035].

Представляет клинический интерес изучение эффективности и переносимости ингибиторов контрольных точек PD-1/PD-L1 в комбинации со стандартной ХТ. На сегодняшний день отсутствуют клинические рекомендации о рациональном применении пембролизумаба и стандартной терапии: перед проведением стандартной терапии, параллельном применении или последовательном применении после стандартной терапии.

Другим интересным направлением проводимых клинических исследований служит изучение одновременного или последовательного применения различных ингибиторов иммунной системы.

Анти-PD-1-препараты в терапии КЛХ до и после аллоТГСК

Применение ингибиторов контрольных точек PD-1/PD-L1 при рецидивах ЛХ в качестве bridge-терапии перед аллоТГСК и терапии спасения после аллоТГСК активно изучается и обсуждается в настоящее время.

Влияние ингибиторов контрольных точек PD-1/PD-L1 на частоту возникновения и тяжесть течения РТПХ и реакции «трансплантат против лимфомы» имеет большое практическое значение, но недостаточно изучено.

В относительно небольшом ретроспективном исследовании (n=39) при проведении аллоТГСК после ингибиторов контрольных точек PD-1/PD-L1 частота развития острой РТПХ 3–4-й степеней составила 23%, веноокклюзионной болезни печени – 8%, несколько выше, чем ожидалось [64].

При применении ингибиторов контрольных точек PD-1/PD-L1 при рецидивах ЛХ после аллоТГСК (n=20) кроме высокой частоты ОО (95%) у 30% (n=6) отмечено развитие острой РТПХ, у 10% – летальность (2 случая смерти на 30 пациентов), связанная с развитием острой РТПХ [65].

В многоцентровом ретроспективном исследовании применения ингибиторов контрольных точек PD-1/PD-L1 при рецидивах ЛХ (n=31) после аллоТГСК отмечена высокая летальность (26%, 8 случаев смерти в группе из 31 пациента), связанная с развитием острой РТПХ тяжелой степени, рефрактерной к проводимой терапии [66].

Результаты представленных исследований обосновывают необходимость взвешенного принятия решения с учетом оценки соотношения пользы и риска о проведении аллоТГСК пациентам ЛХ после терапии ингибиторами контрольных точек PD-1/PD-L1.

С учетом результатов представленных клинических исследований назначение ингибиторов контрольных точек PD-1/PD-L1 после аллоТГСК должно выполняться с чрезвычайной осторожностью и предпочтительно в рамках клинических исследований.

Изучается иммуномодулирующий подход к применению ипилимумаба и ингибиторов контрольных точек PD-1/PD-L1 в более низких дозах после аллоТГСК (I/Ib фазы) для усиления реакции «трансплантат против лимфомы» и достижения высокой частоты ОО без увеличения частоты развития РТПХ [67, 68].

Заключение

Современные методы терапии спасения ЛХ с высокой эффективностью и низкой токсичностью особенно актуальны для пациентов с ЛХ, которые не являются кандидатами для ВДХТ с аутоТГСК, а также при возникновении рецидивов ЛХ после ВДХТ с аутоТГСК.

Первоначально брентуксимаб ведотин был зарегистрирован FDA для лечения пациентов с ЛХ после неудачи (прогрессирование или ранний рецидив) ВДХТ с аутоТГСК или пациентов, не являющихся кандидатами для ВДХТ, при неудаче двух и более линий ПХТ. Позднее брентуксимаб ведотин был зарегистрирован для проведения консолидирующей терапии после ВДХТ с аутоТГСК пациентам с высоким риском возникновения рецидива.

В последнее время на основании проведенных клинических исследований расширяются возможности применения брентуксимаба ведотина в терапии ЛХ. Терапия брентуксимабом ведотином значительно улучшает прогноз пациентов с рефрактерным течением ЛХ.

Изучается эффективность применения брентуксимаба ведотина в качестве bridge-терапии перед ВДХТ с аутоТГСК пациентами с рецидивами и рефрактерным течением ЛХ.

На основании результатов клинического исследования ECHELON-1, показавших улучшение ВБП по сравнению со стандартным режимом ABVD, получено одобрение FDA на применение режима BV(А)-AVD в терапии первой линии при распространенных стадиях ЛХ. Применение данного режима наиболее предпочтительно для молодых пациентов, для пациентов с высоким риском возникновения рецидива.

Продолжаются исследования по изучению эффективности и безопасности применения брентуксимаба ведотина в терапии первой линии при ранних стадиях ЛХ, а также у пожилых пациентов с коморбидностью.

В настоящее время актуальны дальнейшие исследования комбинированных режимов брентуксимаба ведотина с другими препаратами, обладающими синергическим эффектом взаимодействия, для преодоления резистентности к брентуксимабу ведотину у пациентов с рецидивами и рефрактерными формами ЛХ.

Активное применение анти-PD-1-антител (ниволумаба и пембролизумаба) в последние годы также позволяет обсуждать новые стратегии в терапии ЛХ.

Ниволумаб и пембролизумаб высокоэффективны для пациентов с рецидивами и рефрактерным течением ЛХ после лечения брентуксимабом ведотином: ОО – 66–71%, ПР – 9–22% [59, 69, 70].

Терапевтическая эффективность ингибиторов контрольных точек PD-1/PD-L1 не зависит от ответа на предшествовавшие режимы терапии (первичная рефрактерность или рефрактерность к брентуксимабу ведотину). Отмечается высокая ВБП у всех пациентов с ОО независимо от выраженности ОО (ПР, ЧР). Продолжительность ответа также не коррелирует с выраженностью ОО. У ингибиторов контрольных точек PD-1/PD-L1 выявлен приемлемый профиль безопасность.

Ниволумаб и пембролизумаб могут эффективно применяться пациентами, не достигшими ПР, или при рецидивах ЛХ после терапии брентуксимабом ведотином.

RIC аллоТГСК могут проводиться при рецидивах ЛХ после ВДХТ с аутоТГСК с сохраненной химиочувствительностью, предпочтительно в группе молодых пациентов. Безусловно предлеченность (число линий предшествующей терапии) повышает летальность, связанную с лечением, после аллоТГСК. Трехлетняя ОВ после аллоТГСК спасения составляет 45–66% [13].

Медиана продолжительности ответа на ингибиторы контрольных точек PD-1/PD-L1 (ниволумаб, пембролизумаб) в среднем составляет от 12 до 15 месяцев, хотя у части пациентов отмечаются более продолжительные эффекты с высоким качеством жизни [59, 70].

Все вышесказанное подчеркивает не только возможность рассмотрения аллоТГСК как терапии выбора при ЛХ, но и важность определения этапа проведения аллоТГСК в эру применения брентуксимаба ведотина, ингибиторов контрольных точек PD-1/PD-L1 (ниволумаба, пембролизумаба).

Обсуждение вопроса о проведение аллоТГСК возможно при достижении клинически значимого ответа на терапию ингибиторами контрольных точек PD-1/PD-L1. АллоТГСК должна рассматриваться как терапия выбора в алгоритме лечения пациентов с рецидивами ЛХ после ВДХТ с аутоТГСК.

Современные успехи применения таргетных моноклональных антител, в т.ч. поставляющих конъюгированные противоопухолевые соединения непосредственно в опухолевую клетку (брентуксимаб ведотин), и ингибиторов контрольных точек PD-1/PD-L1, усиливающих противоопухолевый иммунитет (ниволумаб, пембролизумаб), позволяют рассматривать новые подходы к лечению рецидивов ЛХ после ВДХТ с аутоТГСК.

Дальнейшее изучение механизмов регуляции противоопухолевого иммунитета раскроет новые возможности иммунотерапии ЛХ.

1. Diehl V., Franklin J., Pfreundschuh M., Lathan B.,et al. Standard and increased–dose BEACOPP chemotherapy compared with COPP–ABVD for advanced Hodgkin’s disease. N Engl J Med. 2003;348:2386–95. Doi: 10.1056/NEJMoa022473.

2. Engert A., Diehl V., Franklin J., et al. Escalated-dose BEACOPP in the treatment of patients with advanced-stage Hodgkin’s lymphoma: 10 years of follow-up of the GHSG HD9 study. J Clin Oncol 2009;27:4548–54. Doi: 10.1200/JCO.2008.19.8820.

3. Armitage J.O. Early-stage Hodgkin’s lymphoma. N Engl J Med. 2010;363:653–62. Doi: 10.1056/NEJMra1003733

4. Schmitz N., Pfistner B., Sextro M., et al. Aggressive conventional chemotherapy compared with high-dose chemotherapy with autologous haemopoietic stem-cell transplantation for relapsed chemosensitive Hodgkin’s disease: a randomized trial. Lancet. 2002;359:2065–71. Doi: 10.1016/S0140-6736(02)08938-9.

5. Majhail N.S., Weisdorf D.J., Defor T.E., et al. Long-term results of autologous stem cell transplantation for primary refractory or relapsed Hodgkin’s lymphoma. Biol Blood Marrow Transplant. 2006;12:1065–72. Doi: 10.1016/j.bbmt.2006.06.006.

6. Sureda A., Constans M., Iriondo A., et al. Prognostic factors affecting long-term outcome after stem cell transplantation in Hodgkin’s lymphoma autografted after a first relapse. Ann Oncol. 2005;16:625–33. Doi: 10.1093/annonc/mdi119

7. Horning S.J., Chao N.J., Negrin R.S., et al. High-dose therapy and autologous hematopoietic progenitor cell transplantation for recurrent or refractory Hodgkin’s disease: analysis of the Stanford University results and prognostic indices. Blood. 1997;89:801–13.

8. Lavoie J.C., Connors J.M., Phillips G.L., et al. High-dose therapy and autologous stem cell transplantation for primary refractory or relapsed Hodgkin lymphoma: long-term outcome in the first 100 patients treated in Vancouver. Blood. 2005;106:1473–78. Doi: 10.1182/blood-2004-12-4689.

9. Gerrie A.S., Power M.M., Shepherd J.D., et al. Chemoresistance can be overcome with high-dose chemotherapy and autologous stem-cell transplantation for relapsed and refractory Hodgkin lymphoma. Ann Oncol. 2014;25:2218–23. Doi: 10.1093/annonc/mdu387.

10. Arai S., Fanale M., DeVos S., et al. Defining a Hodgkin lymphoma population for novel therapeutics after relapse from autologous hematopoietic cell transplant. Leuk Lymphoma. 2013;54(11):2531–33. Doi: 10.3109/10428194.2013.798868.

11. Reyal Y., Kayani I., Bloor A.J., et al. Impact of pretransplantation (18)F-fluorodeoxyglucose-positron emission tomography on survival outcomes after T cell-depleted allogeneic transplantation for Hodgkin lymphoma. Biol Blood Marrow Transplant. 2016;22(7):1234–41. Doi: 10.1016/j.bbmt.2016.03.034

12. Farina L., Castagna L., Farina L., et al. Allogeneic transplantation improves the overall and progression–free survival of Hodgkin lymphoma patients relapsing after autologous transplantation: a retrospective study based on the time of HLA typing and donor availability. Blood. 2010;115:3671–77. Doi: 10.1182/blood-2009-12-253856.

13. Thomson K.J., Peggs K.S., Smith P., et al. Superiority of reduced-intensity allogeneic transplantation over conventional treatment for relapse of Hodgkin’s lymphoma following autologous stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant. 2008;41(9):765–70. Doi: 10.1038/sj.bmt.1705977.

14. Sarina B., Castagna L., Farina L., et al; Gruppo Italiano Trapianto di Midollo Osseo. Allogeneic transplantation improves the overall and progression-free survival of Hodgkin lymphoma patients relapsing after autologous transplantation: a retrospective study based on the time of HLA typing and donor availability. Blood. 2010;115(18): 3671–77. Doi: 10.1182/blood-2009-12-253856.

15. Younes A., Bartlett N.L., Leonard J.P., et al. Brentuximab vedotin (SGN-35) for relapsed CD30-positive lymphomas. N Engl J Med. 2010;363:1112–21. Doi: 10.1056/NEJMoa1002965.

16. Fanale M.A., Forero-Torres A., Rosenblatt J.D., et al. A phase I weekly dosing study of brentuximab vedotin in patients with relapsed/refractory CD30-positive Hematologic Malignancies. Clin Cancer Res. 2012;18:248–55. Doi: 10.1158/1078-0432.CCR-11-1425.

17. Younes A., Gopal A.K., Smith S.E., et al. Results of a pivotal phase II study of brentuximab vedotin for patients with relapsed or refractory Hodgkin’s lymphoma. J Clin Oncol. 2012;30:2183–89. Doi: 10.1200/JCO.2011.38.0410.

18. Gopal A.K., Chen R., Smith S.E., et al. Durable remissions in a pivotal phase 2 study of brentuximab vedotin in relapsed or refractory Hodgkin lymphoma. Blood. 2015;125:1236–43. Doi: 10.1182/blood-2014-08-595801.

19. Chen R., Gopal A.K., Smith S.E., et al. Five-year survival and durability results of brentuximab vedotin in patients with relapsed or refractory Hodgkin lymphoma. Blood. 2016; 128(12):1562–66. Doi: 10.1182/blood-2016-02-699850.

20. Perrot A., Monjanel H., Bouabdallah R., et al. Lymphoma Study Association (LYSA). Impact of post-brentuximab vedotin consolidation on relapsed/refractory CD30+ Hodgkin lymphomas: a large retrospective study on 240 patients enrolled in the French Named-Patient Program. Haematologica. 2016;101:466–73. Doi: 10.3324/haematol.2015.134213.

21. Moskowitz C.H., Nadamanee A., Masszi T., et al. Brentuximab vedotin as consolidation therapy after autologous stem-cell transplantation in patients with Hodgkin’s lymphoma at risk of relapse or progression (AETHERA): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2015;385:1853–62. Doi: 10.1016/S0140-6736(15)60165-9.

22. Moskowitz A.J., Schöder H., Gavane S., et al. Baseline metabolic tumor volume is an independent prognostic factor for relapsed and refractory Hodgkin lymphoma patients receiving PET-adapted salvage therapy with brentuximab vedotin and augmented ICE

23. Herrera A., Palmer J.M., Martin P., et al. Autologous stem-cell transplantation after second-line brentuximab vedotin in relapsed or refractory Hodgkin lymphoma. Ann Oncol. 2017;29: 724–30. Doi: 10.1093/annonc/mdx791.

24. Herrera A.F., Moskowitz A.J., Bartlett N.L., et al. Interim results of brentuximab vedotin in combination with nivolumab in patients with relapsed or refractory Hodgkin lymphoma. Blood. 2018;131:1183–94. Doi: https://doi.org/10.1182/blood-2017-10-811224.

25. LaCasce A.S., Bociek G., Sawas A., et al. Brentuximab Vedotin Plus Bendamustine: A Highly Active Salvage Treatment Regimen for Patients with Relapsed or Refractory Hodgkin Lymphoma. Blood. 2015;126(23):3982.

26. Garcia-Sanz R., Sureda A., Gonzalez A.P., et al. Brentuximab vedotin plus ESHAP (BRESHAP) is a highly effective combination for inducing remission in refractory and relapsed Hodgkin lymphoma patients prior to autologous stem cell transplant: a trial of the Spanish Group of Lymphoma and Bone Marrow Transplantation (GELTAMO). Blood. 2016;128:1109.

27. Cassaday R.D., Fromm J., Cowan A.J., et al. Safety and activity of brentuximab vedotin (BV) plus ifosfamide, carboplatin, and etoposide (ICE) for rel/ref (rel/ref) classical Hodgkin lymphoma (cHL): initial results of a phase I/II trial. Blood. 2016;128:1834.

28. Hagenbeek A., Zijlstra J., Lugtenburg P., et al. Transplant brave: combining brentuximab vedotin with DHAP as salvage treatment in rel/ref Hodgkin lymphoma. A phase 1 dose-escalation study. Haematologica. 2016;101:44.

29. Younes A., Сonnors J.M., Park S.I., et al. Brentuximab vedotin combined with ABVD or AVD for patients with newly diagnosed Hodgkin’s lymphoma: a phase 1, open-label, dose-escalation study. Lancet. Oncology. 2013;14:1348–56. Doi: 10.1016/S1470-2045(13)70501-1.

30. Connors J.M., Ansell S.M., Fanale M., et al. Five- year follow-up of brentuximab vedotin combined with ABVD or AVD for advanced-stage classical Hodgkin lymphoma. Blood. 2017;130:1375–77. Doi: 10.1182/blood-2017-05-784678.

31. Connors J.M., Jurczak W., Staus D.J., et al. Brentuximab vedotin with chemotherapy for stage III or IV Hodgkin’s lymphoma. N Engl J Med. 2018;378:331–44. Doi: 10.1056/NEJMoa1708984.

32. Eichenauer D.A., Plutxchow A., Kreissl S., et al. Incorporation of brentuximab vedotin into first-line treatment of advanced classical Hodgkin’s lymphoma: final analysis of a phase 2 randomised trial by the German Hodgkin Study Group. Lancet. Oncol. 2017;18:1680–87. Doi: 10.1016/S1470-2045(17)30696-4.

33. Abramson J.S., Arnason J.E., LaCasce A.S., et al. Brentuximab vedotin plus AVD for non-bulky limited stage Hodgkin lymphoma: a phase II trial. J Clin Oncol. 2015;33(Suppl. 15):850–55.

34. Park S.I., Olajide O., Reddy N.M., et al. Brentuximab vedotin consolidation to reduce radiation use in patients with limited stage non-bulky Hodgkin lymphoma: an update from a phase 2 clinical trial

35. Kumar A., Casulo C., Yahalom J., et al. Brentuximab vedotin and AVD followed by involved-site radiotherapy in early stage, unfavorable risk Hodgkin lymphoma. Blood. 2016;128: 1458–64. Doi: 10.1182/blood-2016-03-703470.

36. Kumar A., Casulo C., Ranjana H., et al. A pilot study of brentuximab vedotin and AVD chemotherapy followed by 20 Gy involved-site radiotherapy in early stage, unfavorable risk Hodgkin lymphoma. Blood. 2017;130(Suppl. 1):734.

37. Evens A.M., Hong F., Gordon L.I., et al. The efficacy and tolerability of ABVD and Stanford V in older Hodgkin lymphoma patients: a comprehensive analysis from the North American intergroup trial E2496. Br J Haematol. 2013;161:76–86. Doi: 10.1111/bjh.12222.

38. Forero-Torres A., Holkova B., Goldschmidt J., et al. Phase 2 study of frontline brentuximab vedotin monotherapy in Hodgkin lymphoma patients aged 60 years and older. Blood. 2015;126:2798–804. Doi: 10.1182/blood-2015-06-644336.

39. Gibb A., Pirrie S., Linton K., et al. Results of a phase II study of brentuximab vedotin in the first line treatment of Hodgkin lymphoma patients considered unsuitable for standard chemotherapy (BREVITY). Hemmatol Oncol. 2017;35(Suppl. 2):80–1.

40. Friedberg J.W., Forero-Torres A., Bordoni R.E., et al. Frontline brentuximab vedotin in combination with dacarbazine or bendamustine in patients aged ⩾60 years with HL. Blood. 2017;130(26):2829–37. Doi: 10.1182/blood-2017-06-787200.

41. Gallamini A., Rambaldi A., Bijou F., et al. A Phase 1/2 clinical trial of brentuximab-vedotin and bendamustine in elderly patients with previously untreated advanced Hodgkin lymphoma (HALO STUDY. NCT identifier, 02467946): preliminary report. Blood. 2016;128:4154.

42. Gallamini A., Bijou F., Viotti J., et al. Brentuximab-vedotin and bendamustine is a feasible and effective drug combination as front-line treatment of Hodgkin lymphoma in the elderly (HALO TRIAL). Hematol Oncol. 2017;35(Suppl. 2):170.

43. Evens A.M., Advani R.H., Fanale M.A., et al. Sequential brentuximab vedotin (Bv) before and after Adriamycin, Vinblastine, and Dacarbazine (Bv-AVD) for older patients with untreated Classical Hodgkin Lymphoma (cHL): final results from a multicenter phase II study. Blood. 2017:130;733.

44. Bartlett N.L., Chen R., Fanale M., et al. Retreatment with brentuximab vedotin in patients with CD30-positive hematologic malignancies. J Hematol Oncol. 2014;7:24. Doi: 10.1186/1756-8722-7-24.

45. Chen R., Hou J., Newman E., et al. CD30 Downregulation, MMAE Resistance, and MDR1 upregulation are all associated with resistance to brentuximab vedotin. Mol Cancer Ther. 2015;14:1376–84. Doi: 10.1158/1535-7163.MCT-15-0036.

46. Chen R.W., Palmer J.M., Herrera A.F., et al. Phase II study of brentuximab vedotin plus ibrutinib for patients with relapsed/refractory Hodgkin Lymphoma. Blood. 2017;130(Suppl. 1):738.

47. O’Connor O.A., Lue J.K., Sawas A., et al. Brentuximab vedotin plus bendamustine in relapsed or refractory Hodgkin’s lymphoma: an international, multicentre, single-arm, phase 1–2 trial. Lancet. Oncol. 2018;19:257–66.

48. Diefenbach C.S., Hong F., Cohen J.B., et al. Preliminary safety and efficacy of the combination of brentuximab vedotin and ipilimumab in relapsed/refractory Hodgkin Llymphoma: a trial of the ECOG-ACRIN Cancer Research Group (E4412). Blood. 2015;126:585.

49. Diefenbach C.S. Safety and efficacy of combination of brentuximab vedotin and nivolumab in rel/ref Hodgkin lymphoma: a trial of the ECOG-ACRIN cancer research group (E4412). Hematol Oncol. 2017;35(S2):84–5.

50. Swaika A., Yammond W.A., Joseph R.W. Current state of anti-PD-L1 and anti-PD-1 agents in cancer therapy. Mol Immunol. 2015;67(2 Pt. А):4–17. Doi: 10.1016/j.molimm.2015.02.009.

51. Green M.R., Monti S., Rodig S.J., et al. Integrative analysis reveals selective 9p24.1 amplification, increased PD-1 ligand expression, and further induction via JAK2 in nodular sclerosing Hodgkin lymphoma and primary mediastinal large B-cell lymphoma. Blood. 2010;116:3268–77. Doi: 10.1182/blood-2010-05-282780.

52. Green M.R., Rodig S., Juszczynski P., et al. Constitutive AP-1 activity and EBV infection induce PD-L1 in Hodgkin lymphomas and posttransplant lymphoproliferative disorders: Implications for targeted therapy. Clin Cancer. Res. 2012;18:1611–18. Doi: 10.1182/blood-2010-05-282780.

53. Paydas S., Bagir E., Seydaoglu, G., et al. Programmed death-1 (PD-1), programmed death-ligand 1 (PD-L1), and EBVencoded RNA (EBER) expression in Hodgkin lymphoma. Ann Hematol. 2015;94:1545–52. Doi: 10.1007/s00277-015-2403-2.

54. Chu F., Neelapu S.S. Anti-PD-1 antibodies for the treatment of B-cell lymphoma: Importance of PD-1+ T-cell subsets. Oncoimmunology. 2014;3(1):е28101. Doi: 10.4161/onci.28101.

55. Ansell S.M., Lesokhin A.M., Borrello I., et al. PD-1 blockade with nivolumab in relapsed or refractory Hodgkin’s lymphoma. N Engl J Med. 2015;372:311–19. Doi: 10.1056/NEJMoa1411087.

56. Armand F., Engert A., Younes A., et al. Nivolumab for Relapsed/Refractory Classic Hodgkin Lymphoma After Failure of Autologous Hematopoietic Cell Transplantation: Extended Follow-Up of the Multicohort Single-Arm Phase II CheckMate 205 Trial. J Clin Oncol. 2018;36(14):1428–39.

57. Ramchandren R., Fanale M.A., Rueda A., et al. Nivolumab for Newly Diagnosed Advanced-Stage Classical Hodgkin lymphoma (cHL): Results from the Phase 2 Checkmate 205 Study. Blood. 2017;130(Suppl. 1):651.

58. Mahoney K.M., Freeman G.J., McDermott D.F. The next immune-checkpoint inhibitors: PD-1/PD-L1 blockade in melanoma. Clin Ther. 2015;37:764–82. Doi: 10.1016/j.clinthera.2015.02.018.

59. Armand P., Shipp M.A., Ribrag V., et al. Programmed death-1 blockade with pembrolizumab in patients with classical Hodgkin lymphoma after brentuximab vedotin failure. J Clin Oncol. 2016;34(31):3733–39. Doi: 10.1200/JCO.2016.67.3467.

60. Chen R.W., Zinzani P.L., Fanale M.A., et al. Phase II Study of the Efficacy and Safety of Pembrolizumab for Relapsed/Refractory Classic Hodgkin Lymphoma. J Clin Oncol. 2017;35(19):2125–32.

61. Moskowitz C.H., Zinzani P., Fanale M., et al. Pembrolizumab in Relapsed/Refractory Classical Hodgkin Lymphoma: Primary End Point Analysis of the Phase 2 Keynote-087 Study. Blood. 2016;128:1107.

62. Kwong Y.L., Lopes D., Khong P.L. Low-dose pembrolizumab induced remission in patients with refractory classical Hodgkin lymphoma. Br J Haematol. 2017;176:131–43. Doi: 10.1111/bjh.13920.

63. Chan T.S.Y., Luk T.H., Lau J.S.M., et al. Low-dose pembrolizumab for relapsed/refractory Hodgkin lymphoma: high efficacy with minimal toxicity. Ann Hematol. 2017;96:647–51. Doi: 10.1007/s00277-017-2931-z.

64. Merryman R.W., Kim H.T., Zinzani P.L., et al. Safety and efficacy of allogeneic hematopoietic stem cell transplant after PD-1 blockade in relapsed/refractory lymphoma. Blood. 2017;129(10):1380–88. Doi: 10.1182/blood-2016-09-738385.

65. Herbaux C., Gauthier J., Brice P., et al. Efficacy and tolerability of nivolumab after allogeneic transplantation for relapsed Hodgkin lymphoma. Blood. 2017;129(18):2471–78. Doi: 10.1182/blood-2016-11-749556.

66. Haverkos B.M., Abbott D., Hamadani M., et al. PD-1 blockade for relapsed lymphoma post–allogeneic hematopoietic cell transplant: high response rate but frequent GVHD. Blood. 2017;130:221–28. Doi: 10.1182/blood-2017-01-761346.

67. Bashey A., Medina B., Corringham S., et al. CTLA4 blockade with ipilimumab to treat relapse of malignancy after allogeneic hematopoietic cell ransplantation. Blood. 2009;113(7):1581–88. Doi: 10.1182/blood-2008-07-168468.

68. Davids M.S., Kim H.T., Bachireddy P., et al. Leukemia and Lymphoma Society Blood Cancer Research Partnership. Ipilimumab for patients with relapse after allogeneic transplantation. N Engl J Med. 2016;375(2):143–53. Doi: 10.1056/NEJMoa1601202.

69. Younes A., Santoro A., Shipp M., et al. Nivolumab for classical Hodgkin’s lymphoma after failure of both autologous stem-cell transplantation and brentuximab vedotin: a multicentre, multicohort, single-arm phase 2 trial. Lancet. Oncol. 2016;17(9):1283–94. Doi: 10.1016/S1470-2045(16)30167-X.

70. Chen R., Zinzani P.L., Fanale M.A., et al. KEYNOTE-087. Phase II study of the efficacy and safety of pembrolizumab for relapsed/refractory classic Hodgkin lymphoma. J Clin Oncol. 2017;35(19):2125–32.

Автор для связи: Л.В. Филатова, д.м.н., ведущий науч. сотр. научного отдела инновационных методов терапевтической онкологии и реабилитации, НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова; доцент кафедры онкологии, СЗГМУ им. И.И. Мечникова, Санкт-Петербург, Россия; e-mail: Larisa_Filatova@list.ru, ORCID: https://orcid.org/0000-0002-0728-4582; Адрес: 197758, Россия, Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, 68