Течение и исход пневмоний во многом определяются выбором антибактериального средства для исходной терапии. Для того чтобы антибактериальная терапия (АБТ) была эффективной и рациональной идеальным является назначение в качестве препарата первого ряда антибактериального средства, наиболее активного в отношении возбудителя.
Даже в условиях современного клинического стационара лишь у половины больных пневмонией удается достоверно установить этиологию, причем этиологическая диагностика может длиться до 10–14 дней (максимальные сроки выделения гемокультуры или определение антител в парных сыворотках). В связи с этим почти всегда выбор антибиотика первого ряда осуществляется эмпирически. Врач принимает решение, основываясь на клиническом опыте, знании аллергологического анамнеза, эпидемиологической и клинической ситуации, спектра действия антибиотика.
Трудности диагностики и лечения пневмоний во многом обусловлены тем, что на этапе диагностики врач, зная спектр действия антибиотиков, должен принять практически немедленное решение о препарате первого ряда, не располагая при этом доказательными данными об этиологическом агенте. Оптимальный выбор исходной эмпирической терапии возможен при квалифицированном анализе анамнеза, клинических и рентгенологических данных в сопоставлении с эпидемиологической ситуацией.
Объективной реальностью является возрастание эпидемиологической значимости ранее малоизвестных возбудителей пневмонии, таких как легионелла, микоплазма, хламидия, пневмоцисты, различные вирусы и микобактерии. Серьезной проблемой является приобретенная резистентность к антибиотикам многих микроорганизмов. Наконец к реалиям современной жизни следует отнести увеличение численности лиц, страдающих серьезными хроническими заболеваниями: больных новообразованиями, диабетом, заболеваниями почек и печени, получающих кортикостероиды и иммунодепрессанты; алкоголиков и наркоманов.
Принятие решения о выборе антибактериального препарата
Установление диагноза пневмонии является абсолютным показанием для назначения АБТ. При этом необходимо учитывать следующие факторы:
• достоверность диагноза пневмонии (клинические и рентгенологические данные, оценка лейкоцитарной формулы);
• предположительный этиологический агент (особенности клинических, рентгенологических и лабора-
торных данных, анализ эпидемиологической ситуации);
• аллергологический анамнез;
• адекватность выбора антибактериального препарата и режима лечения;
• определение критериев эффективности антибактериальной терапии.
У лиц молодого возраста без вредных привычек пневмонии обычно вызываются микоплазмой, хламидией, пневмококками. У лиц старше 60 лет более частыми этиологическими агентами являются пневмококки и гемофильные палочки, а нередко ассоциации грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. При предшествующем хроническом бронхите возбудителем пневмонии могут быть гемофильные палочки и моракселла. Те же возбудители характерны и при привычке к курению, которая
безусловно приводит к развитию хронического бронхита. Внутриклеточные агенты – легионелла, микоплазма, хламидия – вызывают т. н. атипичные пневмонии, по частоте уступающие только пневмококковой инфекции. Для микоплазменных и хламидийных пневмоний характерно развитие внутрисемейных очагов бронхо-легочной инфекции. Хламидийные пневмонии также могут развиваться при контакте с птицами. Аспирационные пневмонии подчас осложняют такие заболевания, как инсульты, алкоголизм, и обычно вызваны грамотрицательной флорой и/или анаэробами. Во время эпидемий гриппа возрастает частота стафилококковых пневмоний. Пневмонии у лиц с нейтропенией или на фоне различных иммунодефицитов могут вызывать различные грамположительные и грамотрицательные микроорганизмы (в т. ч. и условно-патогенная флора), грибы, пневмоцисты, микобактерии. При алкоголизме велика частота клебсиельных пневмоний.
Внутрибольничные пневмонии чаще вызываются резистентными штаммами стафилококков, грамотрицательными (нередко полирезистентными) палочками, анаэробами.
Клиническая диагностика пневмоний
Обычно начало заболевания острое, реже постепенное, иногда развитию пневмонии предшествует эпизод острой респираторной вирусной инфекции или трахеобронхит. Клиническая диагностика пневмонии обычно [5] основывается на таких признаках, как повышение температуры до фебрильных и субфебрильных цифр, кашель (чаще с отделением мокроты). У части больных отмечаются озноб, боль в груди, одышка. При долевых пневмониях выявляют признаки консолидации легочной ткани – укорочение перкуторного звука, бронхиальное дыхание, усиление голосового дрожания. Характерен феномен крепитации, хотя наиболее часто при аускультации выявляются локальные мелкопузырчатые хрипы.
Пневмонии тяжелого течения характеризуют следующие клинические признаки [3–5]:
• двусторонняя, многодолевая локализация или абсцедирование;
• быстрое прогрессирование процесса (увеличение зоны инфильтрации на 50 % и более за 48 часов наблюдения);
• тяжелая дыхательная недостаточность;
• тяжелая сосудистая недостаточность, требующая применения прессорных аминов;
• лейкопения менее 4 или гиперлейкоцитоз более 20 × 1000/мкл с числом незрелых нейтрофилов
более 10 %;
• олигурия или проявления острой почечной недостаточности.
При тяжелом течении пневмонии нередко диагностируют такие жизненно опасные проявления, как инфекционно-токсический шок, дистресс-синдром, ДВС-синдром, полиорганная недостаточность. Тяжелое течение пневмонии констатируют при наличии 2–3 и более из перечисленных признаков.
У лиц пожилого и старческого возраста может не быть классических проявлений пневмонии, возможны лихорадка, гипотермия, спутанность сознания, одышка (или сочетание этих симптомов).
При осмотре больного следует внимательно фиксировать опасные симптомы: одышку, гипотонию, олигурию, тяжелые брадикардию/тахикардию, спутанность сознания. Из возможных осложнений наиболее часто встречается плеврит, реже – абсцедирование. Однако не следует забывать и о
более редких и тяжелых осложнениях: менингите, абсцессе мозга, артрите, перикардите, эндокардите, перитоните, эмпиеме плевры.
Для пневмоний микоплазменной природы характерны признаки фаринго-ларинго-трахеобронхита в начале заболевания, миалгии, обильная потливость (даже при невысоком субфебрилитете), навязчивый сухой “коклюшеподобный” кашель необычно низкого тембра (проявления трахеобронхиальной дискинезии). Те же особенности (кроме миалгий и обильного потоотделения) часты при хламидийных пневмониях.
Доказательные критерии диагноза
Доказательным является рентгенологическое исследование [5], при котором выявленная патология может быть характерной для тех или иных возбудителей. Инфильтративные изменения могут быть долевыми и многодолевыми, что характерно для бактериальных пневмоний (в т. ч. для пневмококковых, легионеллезных, вызванных анаэробами, грибами) и микобактериозов, включая туберкулез легких. Диффузные двусторонние инфильтрации типичны для таких возбудителей, как вирус гриппа, пневмококк, стафилококк, легионелла. Очаговая и многоочаговая инфильтрация может быть гомогенной (пневмококк, легионелла) или негомогенной (стафилококк, вирусы, микоплазма). Сочетание инфильтративных и интерстициальных изменений типично для пневмоний вирусной, микоплазменной и пневмоцистной природы. Интерстициальные изменения могут быть милиарными (микобактерия туберкулеза, сальмонелла, грибы) или сетчатыми (вирусы, пневмоцисты, микоплазма, хламидия). Сочетание инфильтративных или интерстициальных изменений на фоне лимфоаденопатии достаточно типично для туберкулеза легких и пневмоний, вызванных грибами, микоплазмой, хламидиями, вирусами кори и ветряной оспы. Наконец при пневмониях рентгенологические изменения могут отсутствовать. Это бывает в самом начале болезни, при дегидратации, тяжелой нейтропении, а также при пневмоцистной этиологии заболевания.
Рентгенография легких выявляет такие осложнения, как абсцедирование, экссудативный плеврит.Компьютерная томография легких оправданна лишь при проведении дифференциальной диагностики, если обычная рентгенограмма малоинформативна, а также для более точной оценки возможных осложнений. Компьютерная томография позволяет выявлять ранние инфильтративные и интерстициальные изменения в тех случаях, когда стандартная рентгенография еще не демонстративна. Четко определяются полости, лимфоаденопатии, плевральный выпот и многоочаговые изменения.
При исследовании лейкоцитарной формулы типичны лейкоцитоз более 10 × 1000/мкл, сдвиг лейкоцитарной формулы влево (более 10 % палочкоядерных нейтрофилов), токсическая зернистость нейтрофилов. При т. н. атипичных пневмониях (микоплазменных и хламидийных) лейкоцитарная формула нередко не изменена, обычно наблюдается умеренный лейкоцитоз без нейтрофилеза.
Для установления возбудителя традиционно проводят бактериологическое исследование мокроты. Количественная оценка микрофлоры считается необходимой, т. к. диагностически значимыми являются концентрации более 1 млн микробных тел в 1 мл мокроты. Наиболее убедительны данные посевов мокроты, полученной до начала лечения, пока результаты бактериологического исследования не искажены предшествующей АБТ.
Определение чувствительности микрофлоры, выделенной из мокроты (крови, плевральной жидкости), к антибиотикам может быть хорошим подспорьем клиницисту, особенно в случаях, когда исходная терапия оказалась неэффективной. Для этиологической расшифровки хламидийных, микоплазменных, легионеллезных пневмоний обычно применяют серотипирование. Специфические антитела к этим возбудителям определяют с помощью реакции непрямой иммунофлюоресценции (РНИФ) или более современных методик – теста ELISA (антитела классов IgM и IgG к микоплазме и хламидиям) и определения антигена в моче (легионелла).
Следует отметить, что ныне действующая классификация пневмоний привела врачей к упрощенным диагнозам типа “внебольничная пневмония”, “домашняя пневмония” и т. д. Следует учитывать, что такие диагнозы не соответствуют Международной классификации болезней 10-го пересмотра, по которой ведется статистический учет. Правомочно требование Росздравнадзора о статистической шифровке пневмоний по этиологическому принципу.
Антибактериальная химиотерапия
При установлении диагноза пневмонии практический врач должен сразу же определить программу АБТ, что означает выбор антибиотика первого ряда, его суточной дозы, способа применения и кратности введения препарата. В последующие дни решаются вопросы о целесообразности коррекции АБТ и оптимальных сроках ее применения. Немаловажно, что в нашей стране разрешено медицинское применение многочисленных генериков. Так, например, в США разрешено применение бренда ципрофлоксацина и трех генериков. В Российской Федерации (РФ) кроме бренда разрешено медицинское применение более 60 генериков ципрофлоксацина. Брендом является защищенный патентом препарат, разработанный и произведенный компанией. Бренды проходят тщательную клиническую апробацию, их применение разрешается только после успешного доказательства высокой эффективности и хорошей переносимости препарата. Бренды, естественно, дороже генериков, которые разрешаются к медицинскому применению без проведения клинической апробации. Стоимость генериков значительно ниже, иногда за счет использования более дешевых наполнителей. В некоторых научных исследованиях, сравнивающих бренды и генерики, доказано, что эффективность и переносимость антибиотиков-брендов лучше.
В нашей стране основную часть больных пневмониями госпитализируют. Отечественные формуляры лечения пневмонии во многом соответствуют международным, предусматривающим лечение пневмоний как на дому, так и в условиях стационара. Оптимальное антибактериальное лечение подразумевает правильный выбор антибиотика, его дозировок и продолжительности лечения. Федеральным стандартом терапии пневмоний предусмотрено лечение в течение 7 дней. Это приемлемо для неосложненных пневмоний легкой и средней тяжести течения. Существенно, что терапия должна быть пролонгирована не только при абсцедировании или развитии эмпиемы плевры, но и в зависимости от этиологических агентов. Так, при микоплазменных и хламидийных пневмониях длительность антибактериальной терапии составляет 14 дней, а при легионеллезных – до 21 дня. Во всех формулярах для лечения пневмоний в качестве важного антибактериального средства приводятся т. н. респираторные фторхинолоны: левофлоксацин (Таваник) и моксифлоксацин.
Таваник (бренд левофлоксацина) хорошо подавляет грамположительные микроорганизмы: стрептококки, пневмококки, стафилококки, листерии, коринебактерии и в меньшей степени – энтерококки. Он обладает высокой активностью в отношении большинства грамотрицательных бактерий – гемофильной палочки, моракселлы, ацинетобактера, энтеробактера, цитробактера и несколько меньшей – в отношении синегнойной и кишечной палочек, клебсиеллы. Левофлоксацин высокоактивен в отношении легионеллы, микоплазмы и хламидий, он также подавляет микобактерии туберкулеза и некоторые анаэробы.
Левофлоксацин хорошо всасывается и характеризуется высокой биодоступностью (до 99 %). При этом создаются высокие концентрации препарата в слизистой оболочке бронхов, альвеолярных макрофагах, легочной паренхиме, превышающие таковые в сыворотке крови. Существенно, что особенности фармакокинетики позволяют применять левофлоксацин 1 раз в сутки (что обусловливает хорошую приверженность терапии) в дозе 500 мг. Левофлоксацин обычно хорошо переносится [1–4]. Препарату в меньшей степени, чем другим фторхинолонам, свойственны гепато- и фототоксичность, удлинение QT-интервала на электрокардиограмме. Препарат не следует назначать лицам с аллергией к любым хинолонам, а также детям, беременным и кормящим матерям.
Широкий спектр антибактериальной активности, высокая биодоступность, особенности фармакокинетики и распределения в органах дыхания, хорошая переносимость определяют возможность использования левофлоксацина в качестве препарата первого ряда при лечении внебольничных пневмоний (уровень доказательности А) [6, 7]. Доказана его высокая эффективность при инфекциях респираторного тракта, внебольничных и госпитальных пневмониях, инфекциях мочевыводящих путей. Таваник разрешен к медицинскому применению в РФ в двух лекарственных формах: таблетках по 500 и 250 мг для перорального приема и растворе для внутривенного введения во флаконах по 100 мл, содержащих 500 мг препарата. Перорально Таваник принимают до еды или в интервале между приемами пищи. Внутривенная инфузия препарата должна быть продолжительной (не менее 60 минут). Во время лечения Таваником следует избегать инсоляции и ультрафиолетового облучения. При развитии тендинита левофлоксацин немедленно отменяют. В стационаре для лечения внебольничных пневмоний, особенно тяжелых и при подозрении на возможность инфицирования внутриклеточными агентами, назначают β-лактамные антибиотики в сочетании с макролидами [1–4]. Также вместо комбинации двух антибактериальных средств возможна монотерапия респираторными фторхинолонами (левофлоксацином, моксифлоксацином).
В случае тяжелого течения пневмонии антибиотики необходимо применять внутривенно в возможно более ранние сроки (немедленная АБТ подразумевает первое введение антибиотика в пределах двух часов с момента установления диагноза).
В отделении пульмонологии ФГУ “Центральная клиническая больница с поликлиникой” УД Президента РФ из числа респираторных фторхинолонов широко применяется Таваник, который за последние годы использовался для лечения более 400 больных пневмонией.
Основные критерии для решения о назначении Таваника пациентам с диагностированной внебольничной пневмонией среднетяжелого и тяжелого течения:
• поздняя диагностика пневмонии (на 5–10-й день от начала заболевания) без догоспитальной антибактериальной терапии;
• безуспешное применение β-лактамных антибиотиков (в эффективных дозах) на догоспитальном этапе.
Другими основаниями для назначения Таваника были:
• долевые и многодолевые пневмонии у пациентов с аллергией к β-лактамным антибиотикам;
• пневмонии в эпидемиологических очагах (вспышки респираторных инфекций в семье или в коллективе).
• в отсутствие эффекта от первоначальной АБТ цефалоспоринами 3-го поколения в сочетании с макролидами.
Естественно, в условиях пульмонологического отделения применение Таваника начиналось с внутривенных инфузий по 500 мг один раз в сутки. При долевых и многодолевых пневмониях в первые сутки лечения суточная доза составляла 1000 мг, что позволяло получать отчетливый клинический эффект уже в течение 24 часов. В последующие дни применяли обычные дозировки препарата – 500 мг каждые 24 часа внутривенно. При тяжелом течении или у лиц с резецированным желудком препарат применялся только внутривенно. Средняя продолжительность лечения составляла 10–12 дней. Стремление обеспечить высокую эффективность лечения при уменьшении его стоимости и сокращении числа инъекций оправдало широкое применение в отделении программ ступенчатой (stepdown) терапии, внедренной в практику работы отделения с 1994 г. При использовании этой методики лечение начинается с парентерального применения антибиотика. При достижении клинического эффекта, через 2–3 дня от начала терапии, внутривенное применение препарата заменяется пероральным приемом антибиотика. Средняя продолжительность лечения при ступенчатой терапии составляла 10 дней. Такая терапия легче переносится пациентами и реже сопровождается побочными эффектами.
Анализ показал, что наиболее широко применявшаяся схема ступенчатой монотерапии левофлоксацином по 500 мг внутривенно каждые 24 часа в течение 2–3 суток с последующим переходом на пероральный прием по 500 мг каждые 24 часа оказалась эффективной при лечении внебольничных пневмоний среднетяжелого течения у большинства больных. Исходная суточная дозировка 1000 мг применялась ограниченно – примерно у 10 % наиболее тяжелых больных. Побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта, отмеченные у нескольких обследованных (ранее лечившихся по поводу хронического колита), были кратковременными и регрессировали после применения эубиотиков, спазмолитиков и завершения терапии респираторным фторхинолоном.
В течение последних четырех лет было необычно много больных многодолевыми пневмониями с крайне тяжелым септическим течением, нуждающихся в интенсивной терапии с использованием искусственной вентиляции легких (ИВЛ). Практически во всех подобных клинических ситуациях мы использовали сочетанную АБТ, состоявшую из Таваника 500 мг внутривенно каждые 24 часа и меропенема по 1000 мг внутривенно каждые 8 часов. Эта терапия была достаточно эффективной, о чем свидетельствовало выздоровление пациентов пожилого возраста, находившихся на ИВЛ в течение 52 и 74 суток.
Несколько лет назад было проведено многоцентровое международное исследование, в котором Таваник использовали для лечения внутрибольничных пневмоний в дозировке 750 мг внутривенно один раз в сутки. По результатам этого исследования высокие дозы Таваника эффективны и при лечении внутрибольничных пневмоний.
Заключение
Таким образом, Таваник является препаратом выбора для лечения пневмоний. Препарат проявляет высокую активность в отношении большинства микроорганизмов, вызывающих инфекции нижних отделов дыхательных путей. При пневмониях тяжелого течения Таваник должен применяться внутривенно. С позиций фармакоэкономики оптимальной представляется ступенчатая монотерапия Таваником. Перорально применение Таваника возможно при пневмониях легкой и средней тяжести течения. Высокая эффективность и хорошая переносимость препарата обеспечивают отличные результаты при лечении пневмоний.
