Актуальной проблемой, характерной для амбулаторной практики лечения инфекций дыхательных путей и обусловливающей значительное число случаев неэффективности терапии, является низкая комплаентность пациентов [1, 2]. Под термином «комплаентность» понимают степень приверженности больного назначенному врачом лечению. Напротив, некомплаентность (низкий комплаенс) определяют как любое отклонение больного от врачебных предписаний. По степени выполнения больным врачебных назначений комплаенс классифицируется как высокий (более 80%), средний (20–80%) и низкий (менее 20%) [1, 2].
Несоблюдение рекомендуемого режима лечения характеризуется серьезными клиническими последствиями, в числе которых стоит упомянуть большее число терапевтических неудач, увеличение потребности в дополнительных консультациях специалистов, необходимость модификации лечения, рост экономических затрат и др. Конечно же, проблема комплаентности пациентов наиболее актуальна при ведении больных хроническими заболеваниями внутренних органов. Однако и при инфекциях дыхательных путей значительное число пациентов не выполняют предписанный режим лечения [2–4]. Так, проведенное в России исследование показало, что каждый второй пациент, получающий антибиотики, не соблюдает график приема препаратов, а 3% вовсе не соблюдают рекомендаций врача [4]. Между тем данное обстоятельство чрезвычайно важно, т.к. при антимикробной химиотерапии вероятность эрадикации возбудителя напрямую зависит от адекватной дозы антибиотика. Справедливость этого заключения многократно подтверждалась результатами исследований, продемонстрировавших существенное снижение эффективности антибактериальной терапии (АБТ) респираторных инфекций при несоблюдении пациентами предписанного режима лечения. К тому же низкая комплаентность АБТ сопровождается ростом селекции лекарственноустойчивых возбудителей [5]. В качестве примера, отражающего то внимание, которое уделяется в настоящее время данной проблеме, стоит привести предостережение экспертов Управления по контролю за лекарствами и пищевыми продуктами США (US Food and Drug Administration), которое рекомендовано указывать в инструкции по применению любого антибиотика: «…пропуск приема очередной дозы препарата или преждевременное окончание рекомендованного курса АБТ могут сопровождаться снижением эффективности лечения и повышением вероятности развития лекарственной устойчивости бактерий».
Основные ошибки, связанные с несоблюдением режима АБТ
Длительность АБТ инфекций дыхательных путей составляет, как правило, 7–14 дней. Однако даже столь непродолжительный период лечения нередко характеризуется несоблюдением пациентами врачебных предписаний. К основным проблемам относятся отказ от лечения антибиотиком; отказ от покупки назначенного препарата; задержка с началом стартовой терапии; неумышленный пропуск единичных доз антибиотика; сознательный пропуск единичных доз препарата; регулярные изменения в кратности приема препарата; регулярные изменения временных интервалов между приемом препарата; периодическое увеличение дозы антибиотика; преждевременное прекращение терапии. Стоит заметить, что самыми распространенными ошибками оказываются пропуск единичных доз антибактериальных препаратов, чаще всего неумышленный, и преждевременное прекращение терапии [2]. Ряд пациентов принципиально не покупают антибактериальные препараты, полагая, что они могут быть вредными – «снижают иммунитет», «действуют на печень», «вызывают дисбактериоз» и пр. [6]. Некоторые больные по тем же причинам задерживают начало лечения, надеясь до определенного момента обойтись без антибиотиков. Еще одна распространенная ситуация – пациент не покупает назначенный препарат из-за его высокой стоимости, а делает выбор в пользу лекарственного средства, «подходящего по цене» и рекомендованного работником аптеки. В ряде случаев имеет место сознательный пропуск приема единичных доз антибиотика пациентом, получающим одновременно терапию по поводу какого-либо сопутствующего заболевания и опасающимся неблагоприятных лекарственных взаимодействий [7]. Подобное «объяснение» может высказываться больным и в случае его нежелания в определенный промежуток времени отказаться от употребления алкоголя.
Для немалого числа больных характерно преждевременное прекращение АБТ, объясняемое наметившимся уже с первых дней лечения отчетливым клиническим улучшением [2, 6–7]. В этом плане показательны результаты анализа, свидетельствующие, что большинство пациентов, достигших клинического улучшения уже в первые 3 дня терапии, отказываются от дальнейшего приема лекарственного препарата [8].
В ряду других причин несоблюдения режима лечения фигурируют возникновение нежелательных эффектов в процессе лечения, а также на первый взгляд такие несущественные факторы, как большой размер таблетки, ее неприятный запах или вкус.
Распространенной ошибкой является произвольная модификация пациентом предписанного режима дозирования антибиотика. Так, нередко больные уменьшают частоту приема препарата, например 2 раза вместо 3 раз в день. Определенную роль в изменении временных интервалов между дозами препарата играет образ жизни пациентов, а также то, что некоторые из них, несмотря на болезнь, продолжают работать. В большинстве клинических ситуаций, особенно в случаях лечения отдельными классами антибиотиков1, временной интервал между дозами чрезвычайно важен, поскольку нарушение режима дозирования не только ведет к снижению эффективности лечения, но и обусловливает селекцию лекарственноустойчивых микроорганизмов.
Факторы, влияющие на комплаенс
Одним из ключевых факторов, определяющих комплаентность лекарственной терапии, является кратность приема препарата. Так, согласно данным мета-анализа, включившего более 100 исследований, при однократном приеме лекарственного средства в сутки средняя комплаентность составляет 73%, при двукратном – 70, при трехкратном – 52 и при четырехкратном – 42% [9]. Сходные результаты были продемонстрированы при проведении еще одного масштабного анализа, включившего исследования, в которых для оценки комплаентности использовались соответствующие электронные устройства: при одно-, дву-, трех- и четырехкратном приеме препарата в сутки комплаентность достигала 79%, 69, 65 и 51% соответственно [10].
Подобная закономерность может быть продемонстрирована и на примере АБТ инфекций дыхательных путей – наибольший комплаенс наблюдается при однократном приеме антибиотика [11]. При этом, учитывая относительную непродолжительность лечения большинства острых респираторных инфекций, комплаентность в случаях однократного приема антибиотика в сутки приближается к абсолютной. Напротив, более частый режим дозирования антибиотика приводит к нередким отклонениям от врачебных предписаний. Например, в исследовании, анализирующем 5-дневный прием амоксициллина/клавуланата 2 и 3 раза в сутки, было показано, что комплаентность составила 90 и 87% соответственно [12]. При этом 34% пациентов, принимавших антибиотик 2 раза в день, пропустили в течение данного лечебного периода по крайней мере одну дозу антибиотика, тогда как в группе больных, получавших препарат 3 раза в сутки, аналогичная ошибка наблюдалась уже в 76,5% случаев.
Помимо кратности приема антибиотика комплаентность зависит и от продолжительности лечения. Так, в частности, применение антибиотиков менее 7 суток характеризуется лучшим комплаенсом по сравнению с режимами АБТ, превышающими эти сроки [2, 13].
Помимо кратности и длительности приема лекарственных средств следует учитывать и другие факторы, влияющие на комплаентность. E. Ellerbeck и соавт. показали существующую зависимость между комплаентностью АБТ терапии детей (в возрасте от 2 месяцев до 5 лет), переносящих пневмонию, и формой выпуска антибиотика [14]. На четвертый день лечения 82% пациентов, получавших антибактериальный препарат в виде сиропа, продолжали выполнять назначенную терапию, в то время как приверженность лечению детей, принимавших таблетки или саше (порошок в пакетике), составила 55 и 71% соответственно.
Небезынтересным представляется тот факт, что у пациентов с инфекциями верхних отделов дыхательных путей комплаенс оказывается ниже, чем у больных пневмонией, обострением хронического бронхита, поскольку последние осознают серьезность своего заболевания и более мотивированы на лечение [13]. Низкий комплаенс наблюдается в случаях отсутствия коммуникативной связи «врач–пациент», например, когда общение с врачом ограничивается однократным визитом. В частности, данная проблема весьма актуальна для таких стран, как Япония и Мексика, где среднее время консультации врача составляет менее 10 минут [2, 13].
Несколько неожиданным представляется тот факт, что низкий комплаенс чаще наблюдается при лечении у опытных врачей, что объясняется более частым контролем за процессом лечения со стороны начинающих специалистов. Противоречивые данные говорят о зависимости комплаентности от пола, семейного положения, образования, уровня дохода и социального статуса пациента. Рядом исследований доказано, что на данный момент не существует какой-либо связи между комплаентностью АБТ и половой принадлежностью пациентов, их семейным положением и уровнем образования. Существующая информация о влиянии возраста на комплаентность также весьма противоречива. Так, в частности, было показано, что комплаентность оказывается наибольшей у пациентов молодого и среднего возраста, составляя 76%, 54 и 33 % в возрастных группах <40 40="" 60="">60 лет соответственно. По мнению же P. Kardas и соавт., комплаенс возрастает с каждым прожитым годом на 0,33% [2].
Методы улучшения комплаентности АБТ
К основным методам улучшения комплаенса АБТ относятся уменьшение кратности приема препарата (фармакодинамические параметры антибиотика); короткие курсы АБТ; благоприятный профиль безопасности лекарственного средства; адекватная для пациента стоимость антибиотика; удобная для больного форма выпуска антибиотика; обучение пациента, его четкое информирование; контроль за процессом лечения (повторные визиты, контакты по телефону и пр.).
Значительно улучшить комплаенс АБТ возможно путем применения в клинической практике препаратов, обладающих оптимальными фармакодинамическими характеристиками, т.е. кратность приема которых не превышает 1–2 раз в сутки. Результаты исследований показывают, что при однократном приеме антибактериального препарата комплаентность приближается к 100%. Необходимо отметить, что в настоящее время практически все антибактериальные препараты для лечения инфекций дыхательных путей, представленные на фармацевтическом рынке России, имеют лекарственные формы для одно-двукратного применения.
Другим действенным методом оптимизации комплаентости является использование коротких курсов антибиотиков. В частности, в ряде клинических исследований доказана сопоставимая клиническая эффективность коротких (≤5 дней) курсов АБТ с использованием азитромицина, амоксициллина, левофлоксацина и моксифлоксацина по сравнению с традиционной длительностью лечения внебольничной пневмонии [15, 16].
Еще одним важным подходом к улучшению комплаентности является использование антибиотиков с хорошим профилем безопасности. Удобная форма выпуска антибиотика – еще один фактор, несомненно влияющий на комплаентность. Большой размер таблетки или ее неприятный запах могут сопровождаться отказом больного от рекомендованного режима приема такого препарата. Данное положения особенно актуально для детей – наличие удобного для использования сиропа с приятным запахом и вкусом улучшит выполнение рекомендованного режима терапии.
Упаковка препарата – редко упоминаемый фактор, влияющий на комплаентность. Однако в одном из исследований было показано, что до 10% пожилых пациентов испытывали трудности с открытием некоторых упаковок с лекарственными препаратами. В большей степени это касается упаковок в виде боксов с отвинчивающимися крышками (чаще всего запаянных в полиэтиленовую оболочку). Яркая, цветная, бросающаяся в глаза упаковка, напротив, привлечет внимание пациента и, возможно, побудит его принять лекарство в соответствующий временной промежуток.
Для достижения оптимальной комплаентности врач должен проинформировать пациента о необходимости назначения антибиотика, разъяснить, как, когда и в течение какого времени необходимо принимать препарат, предупредить о возможных нежелательных явлениях терапии. Все указания должны быть простыми, четкими и обязательно сопровождаться письменной версией рекомендаций (по данным ряда исследований, всего через час после посещения врача 60% пациентов не могут «воспроизвести» врачебные рекомендации).
Как уже говорилось выше, самая частая ошибка пациентов – неумышленный пропуск доз препарата. Чтобы свести к минимуму данную ошибку, следует «привязать» прием препарата к одному из привычных действий пациента. В частности, антибиотик можно принимать во время приема пищи, например за завтраком, или после чистки зубов. Даже простые напоминания, напечатанные и расположенные в удобном месте, напоминания на сотовом телефоне или персональном компьютере, таймеры, оповещающие о часе приема лекарственного средства и пр., способны значительно улучшить комплаентность [2, 7, 13].
Все большую популярность в последнее время завоевывают различные таймеры, предупреждающие пациента звуковым сигналом о необходимости приема препарата. К их несомненному удобству необходимо отнести возможность программирования времени приема препаратов в течение всего курса терапии. Для пожилых пациентов, получающих постоянную терапию в течение длительного времени, очень удобны раскладки для лекарственных средств, позволяющие заблаговременно разложить препараты по часам приема. Для работающих пациентов очень удобны боксы с таймером, извещающим о времени приема препарата, или электронные диспенсеры для таблеток, способные посылать сигнал на сотовый телефон.
Немаловажна и экономическая сторона вопроса, ведь чем ниже стоимость, тем выше вероятность приобретения пациентом именно рекомендуемого препарата. Однако при этом следует иметь в виду, что стоимость АБТ зачастую оказывается несопоставимой с последствиями возможной терапевтической неудачи. В связи с этим необходимо назначать лекарственные средства, подкрепленные клиническими исследованиями, доказавшими их высокую эффективность, с хорошим профилем безопасности, что в конечном счете позволяет уменьшать затраты на лечение. Очевидно, что в случае назначения относительно дорогостоящего антибиотика необходимо выяснять возможность его приобретения пациентом. Данный фактор немаловажен в России, где до 40% пациентов заменяют рекомендованный врачом препарат на иное лекарство из-за цены.
В этом отношении можно отметить, что использование генерических2 форм антимикробных препаратов позволяет сократить прямые расходы за счет разницы в стоимости между ними и оригинальными препаратами. Однако такая на первый взгляд понятная альтернатива не учитывает все затраты на лечение. При ближайшем рассмотрении оказывается, что отнюдь не все генерики равноценны в качественном отношении по сравнению с оригинальным лекарственным средством. Различия в биоэквивалентности, фармакодинамических характеристиках в ряде случаев могут приводить к снижению клинической эффективности терапии и как следствие – к значительному увеличению экономических затрат на лечение [17].
Таким образом, принципиально при выборе генерического антибиотика знание о его терапевтической эквивалентности с оригинальным препаратом при лечении больных инфекциями дыхательных путей, в т.ч. по данным отечественных рандомизированных клинических исследований. В качестве примера такого исследования приводим результаты анализа клинической эффективности и переносимости лечения внебольничной пневмонии нетяжелого течения у пациентов с факторами риска терапевтической неудачи генерическим левофлоксацином (Глево, Гленмарк Фармасьютикалз Лтд.) по сравнению с оригинальным левофлоксацином и стандартными режимами фармакотерапии нетяжелой пневмонии («реальная» практика) [18]. В цитируемое исследование были включены взрослые пациенты (≥18 лет) с нетяжелой внебольничной пневмонией с факторами риска терапевтической неудачи (прием за последние 3 месяца антибактериальных препаратов ≥2 дней и/или наличие сопутствующих заболеваний – хроническая обструктивная болезнь легких, сахарный диабет, застойная сердечная недостаточность, хроническая почечная недостаточность, цирроз печени, хронический алкоголизм, наркомания, истощение). Больные были рандомизированы в 3 группы. В первую группу был включен 61 пациент, получавший Глево по 500 мг/сут (средний возраст – 23,3±11,2 года), во второй группе (n=41) проводилось лечение оригинальным левофлоксацином по 500 мг/сут (средний возраст – 26,4±13,4 года), 3-ю группу – «реальная клиническая практика» – составили 45 больных (средний возраст – 23,7±9,9 года. Подавляющее число пациентов получали различную АБТ на предшествующем этапе: в 1-й группе – 88,5% больных, во 2-й – 95,1%, в 3-й – 73,3%.
Клиническая эффективность лечения в 1-й группе (Глево) составила 98,4%, во 2-й – 97,6, в 3-й – 84,4% («реальная» практика АБТ внебольничной пневмонии демонстрирует более низкую эффективность за счет не всегда рационального выбора антибиотика в данной клинической ситуации). Частота нежелательных явлений в 1-й группе составила 21,3%, у больных 2-й и 3-й групп – 14,6 и 35,5% соответственно. Длительность терапии в группе Глево составила 8,2±1,4 дня, во 2-й – 8,0±1,2, в группе стандартной терапии – 7,2±2,1. Сроки рентгенологического разрешения пневмонии по группам были сравнимыми.
У пациентов, принимавших генерический левофлоксацин и получавших стандартную терапию, более часто наблюдалось повышение активности трансаминаз (АСТ, АЛТ), нежели в группе оригинального левофлоксацина. Стоит отметить, что указанные явления были умеренными и транзиторными, ни в одном случае не потребовалось отмены антибиотика и дополнительной фармакотерапии.
Анализ эффективности затрат продемонстрировал более высокую экономическую рентабельность генерической формы левофлоксацина перед оригинальным препаратом и «стандартным» лечением (коэффициенты «затраты–эффективность» составили: в 1-й группе CERGLEVO=326,5; во 2-й CERTAV=942,6; в 3-й группе CERSTAND=526,7). По результатам исследования был сделан вывод, согласно которому применение генерической формы левофлоксацина (Глево) не уступает по своей клинической эффективности оригинальному препарату в терапии нетяжелых форм внебольничной у пациентов с факторами риска и характеризуется наиболее оптимальными фармакоэкономическими показателями.
Таким образом, проблема комплаентности АБТ инфекций дыхательных путей весьма актуальна для амбулаторной практики и использование изложенных в публикации методов, способных эффективно повышать комплаентность лекарственной терапии, является важным аспектом лечения больного.
__________
1) Принято выделять две группы антибиотиков – с концентрационнозависимой антимикробной активностью и времязависимой активностью. Для первой группы препаратов, примером которых являются аминогликозиды или фторхинолоны, степень гибели бактерий коррелирует с концентрацией антибиотика в биологической среде, например в сыворотке крови. Поэтому целью режима дозирования является достижение максимально переносимой концентрации препарата. Для антибиотиков с времязависимым антимикробным действием наиболее важным условием является длительное поддержание концентрации на относительно невысоком уровне (в 3–4 раза выше минимальной подавляющей концентрации – МПК). Причем при повышении концентрации препарата эффективность терапии не возрастает. К антибиотикам с времязависимым типом действия относятся пенициллины, цефалоспорины. Целью режимов их дозирования является поддержание в сыворотке крови и очаге инфекции концентрации препарата, в 4 раза превышающей МПК. При этом необязательно, чтобы уровень концентрации антибиотика был выше МПК в течение всего интервала между дозами. Достаточно, чтобы такая концентрация сохранялась в течение 40–60% этого интервала.
2) Генерик (воспроизведенный лекарственный препарат) – препарат конкретного производителя, существенно схожий с оригинальным продуктом, представленный в той же лекарственной форме и имеющий тот же качественный и количественный состав активных ингредиентов и биоэквивалентность, как и оригинальный продукт.
